Luận án về tính đa hình của các gen liên quan đến loãng xương ở nam giới

Loãng xương (LX) là một bệnh lý nghiêm trọng, đặc trưng bởi sự giảm mật độ chất khoáng của xương và tổn thương… 192 trang · Trường Đại Học Y Hà Nội · 2023.

• Tác giả: Nguyễn Thị Hoa
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thị Thanh Hương
• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Nội Khoa
• Đề tài: Nghiên Cứu Đa Hình Gen Liên Quan Đến Loãng Xương Ở Nam Giới
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Đại cương về loãng xương
• 1.2. Định nghĩa loãng xương
• 1.3. Dịch tễ học loãng xương nam
• 1.4. Chẩn đoán loãng xương
• 1.5. Cơ chế bệnh sinh loãng xương ở nam giới
• 1.6. Khái niệm về đa hình đơn
• 1.7. Vai trò và ứng dụng của SNPs trong Y học. Một số phương pháp xác định kiểu gen của đa hình đơn nucleotid
• 1.8. Vai trò của gen MTHFR, LRP5 và FTO đối với loãng xương và gãy xương
• 1.9. Vai trò của gen nói chung đối với loãng xương
• 1.10. Vai trò của gen LRP5 đối với loãng xương
• 1.11. Vai trò của gen MTHFR đối với loãng xương
• 1.12. Vai trò của gen FTO đối với loãng xương. Một số nghiên cứu lâm sàng về gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133), FTO rs1121980 liên quan với loãng xương và gãy xương ở nam giới
• 1.13. Các nghiên cứu trên thế giới
• 1.14. Các nghiên cứu ở Việt Nam
• 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
• 2.2. Đối tượng nghiên cứu
• 2.3. Phương pháp nghiên cứu
• 2.4. Thiết kế nghiên cứu
• 2.5. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu
• 2.6. Các chỉ số, biến số nghiên cứu và tiêu chuẩn đánh giá
• 2.7. Phương tiện nghiên cứu
• 2.8. Các bước tiến hành nghiên cứu
• 2.9. Sai số và cách khống chế sai số
• 2.10. Phương pháp phân tích số liệu
• 2.11. Vấn đề đạo đức của nghiên cứu
• 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
• 3.2. Đặc điểm đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133) và FTO rs1121980
• 3.3. Kết quả phân tích các đa hình gen
• 3.4. Đặc điểm kiểu gen của 3 đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133) và FTO rs1121980
• 3.5. Mối liên quan của 3 đa hình trên các gen nghiên cứu với loãng xương nam giới
• 3.6. Mối liên quan giữa đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349) với loãng xương nam giới
• 3.7. Mối liên quan giữa đa hình gen MTHFR C677T (rs1801133) với loãng xương ở nam giới
• 3.8. Mối liên quan giữa đa hình gen FTO rs1121980 với loãng xương ở nam giới
• 3.9. Sự kết hợp của các đa hình gen của 3 gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133) và FTO rs1121980 với loãng xương ở nam giới
• 3.10. Mối liên quan giữa các đa hình gen và một số yếu tố nguy cơ với loãng xương nam giới
• 3.11. Mối liên quan giữa gen và một số yếu tố nguy cơ loãng xương ở nam giới
• 3.12. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
• 3.13. Bàn luận về đặc điểm các đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133) và FTO rs1121980
• 3.14. Bàn luận về phân bố tần số alen và kiểu gen của đa hình gen LRP5 Q89R rs41494349
• 3.15. Bàn luận về phân bố alen và kiểu của đa hình gen MTHFR C677T (rs1801133)
• 3.16. Bàn luận về phân bố alen và kiểu của đa hình gen FTO rs1121980
• 3.17. Bàn luận về mối liên quan giữa đa hình gen và các yếu tố nguy cơ loãng xương ở nam giới
• 3.18. Mối liên quan giữa đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133) và FTO rs1121980 với loãng xương ở nam giới trong mô hình kiểm định đơn biến
• 3.19. Tương tác gen và các yếu tố nguy cơ với loãng xương trong mô hình kiểm định hồi quy tuyến tính đa biến
• 3.20. Ý nghĩa thực tiễn của đề tài
• 3.21. Hạn chế của đề tài
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về loãng xương

Loãng xương (LX) là một bệnh lý nghiêm trọng, đặc trưng bởi sự giảm mật độ chất khoáng của xương và tổn thương cấu trúc xương, dẫn đến tăng nguy cơ gãy xương. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), loãng xương được định nghĩa là một tình trạng có mật độ xương thấp, gây ra sự dễ gãy xương. Tỷ lệ loãng xương ở nam giới thường thấp hơn so với nữ giới, nhưng tỷ lệ gãy xương do loãng xương ở nam giới lại cao hơn. Nghiên cứu cho thấy rằng yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của loãng xương, với 50-85% sự biến đổi mật độ xương có thể được giải thích bởi gen. Các đa hình đơn nucleotid (SNP) như LRP5, MTHFR và FTO đã được xác định có liên quan đến sự thay đổi mật độ xương và gãy xương ở nam giới. Việc nghiên cứu các SNP này có thể giúp xác định các yếu tố nguy cơ và phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả hơn cho loãng xương ở nam giới.

1.1 Định nghĩa loãng xương

Loãng xương được định nghĩa là một bệnh lý đặc trưng bởi mật độ xương thấp và tổn thương vi cấu trúc của xương, dẫn đến tăng nguy cơ gãy xương. Mật độ xương được đo bằng phương pháp DXA, và chỉ số T được sử dụng để chẩn đoán loãng xương. Một người được chẩn đoán loãng xương nếu chỉ số T nhỏ hơn hoặc bằng -2,5. Việc chẩn đoán sớm và xác định các yếu tố nguy cơ là rất quan trọng để giảm thiểu nguy cơ gãy xương, đặc biệt ở nam giới, nhóm đối tượng thường bị bỏ qua trong nghiên cứu loãng xương.

1.2 Dịch tễ học loãng xương nam

Tỷ lệ loãng xương ở nam giới dao động từ 2-16% và tăng theo độ tuổi. Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ loãng xương ở nam giới thường thấp hơn nữ giới từ 2-4 lần. Tuy nhiên, tỷ lệ gãy xương do loãng xương ở nam giới lại cao hơn, đặc biệt là sau tuổi 50. Tại Việt Nam, tỷ lệ loãng xương ở nam giới cũng đáng chú ý, với nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ này tương đương với các nước châu Á khác. Việc xác định các yếu tố nguy cơ và chẩn đoán sớm là cần thiết để quản lý bệnh loãng xương hiệu quả.

II. Nghiên cứu đa hình gen liên quan đến loãng xương

Nghiên cứu về đa hình gen liên quan đến loãng xương ở nam giới đã chỉ ra rằng các SNP như LRP5 Q89R, MTHFR C677T và FTO rs1121980 có mối liên quan chặt chẽ với mật độ xương và nguy cơ gãy xương. Các nghiên cứu trên thế giới đã phát hiện ra rằng những SNP này có thể ảnh hưởng đến sự phát triển và mất mát mật độ xương. Việc phân tích các đa hình gen này không chỉ giúp hiểu rõ hơn về cơ chế di truyền của loãng xương mà còn có thể dẫn đến các phương pháp điều trị cá nhân hóa cho bệnh nhân. Đặc biệt, nghiên cứu này còn mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các biện pháp phòng ngừa loãng xương ở nam giới, một nhóm đối tượng thường bị bỏ qua trong các nghiên cứu trước đây.

2.1 Vai trò của gen MTHFR LRP5 và FTO

Gen MTHFR, LRP5 và FTO đã được xác định có vai trò quan trọng trong sự phát triển của loãng xương. MTHFR liên quan đến quá trình chuyển hóa homocystein, một yếu tố có thể ảnh hưởng đến sức khỏe xương. LRP5 là một gen quan trọng trong việc điều chỉnh mật độ xương, trong khi FTO có liên quan đến sự điều chỉnh trọng lượng cơ thể và có thể ảnh hưởng gián tiếp đến sức khỏe xương. Nghiên cứu cho thấy rằng các đa hình gen này có thể làm tăng nguy cơ loãng xương ở nam giới, đặc biệt là khi kết hợp với các yếu tố nguy cơ khác như tuổi tác và lối sống.

2.2 Phân tích mối liên quan giữa đa hình gen và loãng xương

Phân tích mối liên quan giữa các đa hình gen LRP5 Q89R, MTHFR C677T và FTO rs1121980 với loãng xương đã chỉ ra rằng những người mang các biến thể này có nguy cơ cao hơn về mật độ xương thấp và gãy xương. Nghiên cứu cho thấy rằng sự kết hợp của các SNP này có thể tạo ra một mô hình di truyền phức tạp, ảnh hưởng đến sức khỏe xương. Việc hiểu rõ mối liên quan này không chỉ giúp trong việc chẩn đoán và điều trị loãng xương mà còn có thể dẫn đến các chiến lược phòng ngừa hiệu quả hơn cho nam giới.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Bệnh loãng xương (osteoporosis) là một rối loạn chuyển hóa của hệ xương đặc trưng bởi sự suy giảm mật độ khoáng xương (Bone Mineral Density - MĐX) và tổn thương vi cấu trúc mô xương, dẫn đến suy giảm độ bền cơ học và làm tăng nguy cơ gãy xương. Trong thời gian dài, loãng xương chủ yếu được quan tâm nghiên cứu trên đối tượng phụ nữ sau mãn kinh. Tuy nhiên, các dữ liệu dịch tễ học ghi nhận tỷ lệ loãng xương ở nam giới dao động trong khoảng 8% đến 15% (tương đương 1/3 tỷ lệ ở nữ giới), nhưng tỷ lệ biến chứng gãy xương và tỷ lệ tử vong trong năm đầu tiên sau gãy xương ở nam giới lại tương đương hoặc cao hơn so với nữ giới.

Sự biến đổi MĐX chịu sự chi phối đa yếu tố, trong đó các nghiên cứu phả hệ và cặp song sinh xác định yếu tố di truyền quyết định từ 50% đến 85% phương sai MĐX. Mặc dù các nghiên cứu tương quan toàn hệ gen (GWAS) đã phát hiện hàng trăm locus liên quan đến MĐX và gãy xương, việc phân tích chức năng và tính lập lại của các đa hình đơn nucleotid (SNP) trên các quần thể dân cư khác nhau vẫn còn nhiều điểm chưa đồng nhất. Tại Việt Nam, dữ liệu di truyền học về loãng xương ở nam giới còn rất hạn chế, hầu hết các nghiên cứu trước đây chỉ khảo sát trên nữ giới hoặc các nhóm SNP khác. Luận án "Nghiên cứu tính đa hình của một số gen liên quan đến loãng xương ở nam giới" của tác giả Nguyễn Thị Hoa được thực hiện nhằm giải quyết khoảng trống này bằng cách xác định các biến thể di truyền thuộc ba gen then chốt: LRP5, MTHFR và FTO.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định cụ thể như sau:

1. Xác định đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133) và FTO rs1121980 ở nam giới loãng xương nguyên phát.
2. Phân tích mối liên quan giữa đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133), FTO rs1121980 với mật độ xương và một số yếu tố nguy cơ ở đối tượng trên.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng: 400 nam giới từ 50 tuổi trở lên, bao gồm 200 bệnh nhân loãng xương nguyên phát (nhóm bệnh) và 200 nam giới có mật độ xương bình thường (nhóm chứng).
• Phạm vi không gian: Thu thập mẫu lâm sàng tại Khoa Khám bệnh và Khoa Cơ Xương Khớp - Bệnh viện Hữu Nghị; phân tích sinh học phân tử tại Bộ môn Miễn dịch - Sinh lý bệnh, Trường Đại học Y Hà Nội.
• Phạm vi thời gian: Đề tài được triển khai từ tháng 3/2016 đến tháng 12/2021.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế về dịch tễ học, cơ chế bệnh sinh phân tử và mối liên quan giữa các biến thể di truyền với loãng xương ở nam giới:

• Dịch tễ học và khối lượng xương đỉnh: Luận án tổng hợp các nghiên cứu dịch tễ lớn như khảo sát NHANES 2005–2006 tại Mỹ, các công trình tại Thụy Sĩ, Trung Quốc, Hồng Kông và Hàn Quốc. Tại Việt Nam, tác giả điểm lại công trình của Nguyễn Thị Thanh Hương tại miền Bắc (tỷ lệ loãng xương cổ xương đùi ở nam là 9%, nữ là 17%), Lê Dũng và cộng sự tại Cần Thơ (tỷ lệ loãng xương nam trên 60 tuổi là 17,5%), cùng nghiên cứu của Hồ Phạm Thục Lan và cộng sự tại Thành phố Hồ Chí Minh xác định mật độ xương đỉnh (KLXĐ) ở cổ xương đùi của nam giới đạt 0,85 ± 0,13 g/cm² và cột sống thắt lưng đạt 1,05 ± 0,12 g/cm². Các nghiên cứu của Lawrence B. Riggs (2004, 2008) và Hannan cùng cộng sự được trích dẫn để làm rõ sự khác biệt về tốc độ mất xương bè, mất xương vỏ giữa hai giới.
• Gen LRP5 (Low Density Lipoprotein Receptor-related Protein 5): Nằm trên nhánh dài nhiễm sắc thể 11 (11q13.2), mã hóa thụ thể đồng kích hoạt con đường tín hiệu Wnt/β-catenin. Các công trình của Gong và cộng sự (1996), Johnson và cộng sự, Boyden và cộng sự (2002) về đột biến G171V gây hội chứng tăng khối lượng xương cao (HBM) đã chứng minh vai trò của LRP5. Về đa hình Q89R (rs41494349) nằm trên exon 2, Okubo và cộng sự (2002) lần đầu phát hiện tần suất alen G là 8% tại Nhật Bản; Mizuguchi và cộng sự (2004) ghi nhận 8,7% ở phụ nữ Nhật. Nghiên cứu của Koh (2004) trên 219 nam giới Hàn Quốc và Li Ying (2006) trên 132 nam giới ghi nhận mối liên quan giữa alen G với sự suy giảm MĐX cổ xương đùi. Ngược lại, nghiên cứu của Jin-bo Yu và cộng sự trên 1.244 đối tượng không tìm thấy mối liên quan này.
• Gen MTHFR (Methylene Tetrahydrofolate Reductase): Nằm trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể 1 (1p36.3), mã hóa enzyme chuyển hóa homocysteine thành methionine. Biến thể C677T (rs1801133) chuyển cytosine thành thymine tại vị trí nucleotide 677, thay thế Alanine thành Valine tại vị trí 222, làm giảm 30% đến 65% hoạt tính enzyme. Herrmann và cộng sự (2005, 2007), Liu và cộng sự (2008), Roman Thaler và cộng sự chỉ ra nồng độ homocysteine cao kích hoạt cytokine Interleukin-6 (IL-6) qua thụ thể IL-6/JAK2, làm tăng biểu hiện Fil1 và Dnmt1 gây hypermethyl hóa promoter gen LOX, ức chế tổng hợp lysyl oxidase và làm hỏng liên kết chéo của sợi collagen typ 1. Nghiên cứu của Robert R. McLean (2004), Morten M. Villadsen (2004), Hong-Zhuo Li và cộng sự (2010, 2016), Xiao-Chen và cộng sự (2020) và phân tích gộp của Wang và cộng sự chứng minh kiểu gen TT làm tăng nguy cơ loãng xương và gãy xương. Ngược lại, Clara Gram Gjesdal và cộng sự, Li và cộng sự (2004) tại Trung Quốc, Shin và cộng sự (2014) tại Hàn Quốc (quần thể Dong-gu và Namwon) không phát hiện mối liên quan có ý nghĩa.
• Gen FTO (Fat Mass and Obesity Associated): Nằm trên nhiễm sắc thể 16 (16q12.2). Zhang Q và cộng sự (2019) chứng minh FTO duy trì sự ổn định mRNA của các protein bảo vệ nguyên bào xương khỏi tổn thương nhiễm độc. Yan Guo và cộng sự (2011) phát hiện 6 SNP thuộc intron 8 liên quan đến MĐX ở người Trung Quốc. Bích Trần và cộng sự (2013) ghi nhận kiểu gen TT của rs1121980 làm tăng nguy cơ gãy cổ xương đùi lên 2,06 lần (OR = 2,06; 95% CI: 1,17–3,62; p = 0,02) ở người Úc. Gaurav Garg và cộng sự (2014) không ghi nhận mối liên quan của rs1121980 ở phụ nữ Thụy Điển.

Vị trí của luận án: Tại Việt Nam, nghiên cứu năm 2015 của Hồ Phạm Thục Lan và cộng sự khảo sát 32 SNP thuộc 29 gen nhưng chưa khảo sát 3 đa hình LRP5 Q89R, MTHFR C677T và FTO rs1121980. Luận án của Nguyễn Thị Hoa là công trình đầu tiên tại Việt Nam đánh giá đồng thời ba SNP này trên nhóm đối tượng nam giới loãng xương nguyên phát.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

Luận án vận dụng tiêu chuẩn chẩn đoán loãng xương theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO, 1993) và Viện Y học Quốc gia Hoa Kỳ (NIH, 2000). Phép đo mật độ khoáng xương dựa trên nguyên lý hấp thụ tia X năng lượng kép (DXA), tính toán độ lệch chuẩn so với người trẻ tuổi khỏe mạnh (chỉ số T-score) tại ba vị trí giải phẫu: cột sống thắt lưng (CSTL, từ L1 đến L4), cổ xương đùi (CXĐ) và đầu trên xương đùi (ĐTXĐ).

Phân loại chẩn đoán (WHO)	Giá trị T-score
Bình thường	T-score ≥ -1,0 SD
Giảm mật độ xương (Thiếu xương)	-2,5 SD < T-score < -1,0 SD
Loãng xương	T-score ≤ -2,5 SD

Khung phân tích di truyền sử dụng các mô hình di truyền quy ước: mô hình đồng trội (co-dominant), mô hình trội (dominant) và mô hình lặn (recessive) nhằm kiểm định tác động của từng alen đột biến lên biến cố loãng xương.

Thiết kế và phương pháp chọn mẫu

• Thiết kế: Nghiên cứu dịch tễ học phân tích theo mô hình bệnh - chứng (case-control study).
• Cỡ mẫu: Tính toán bằng phần mềm QUANTO phiên bản cho nghiên cứu bệnh - chứng ghép cặp (Gauderman WJ, 2002) dựa trên thuật toán Breslow và Day: $$N = \frac{Z_{1-\alpha/2}^2 \cdot V \cdot (1 - C)}{D^2 \cdot C}$$ Với mức ý nghĩa $\alpha = 0,05$ ($Z_{1-\alpha/2} = 1,96$), cỡ mẫu xác định tối thiểu là 200 đối tượng cho mỗi nhóm.
• Tiêu chuẩn chọn nhóm bệnh: Nam giới ≥ 50 tuổi, chỉ số T-score ≤ -2,5 tại ít nhất một trong ba vị trí (CSTL, CXĐ, ĐTXĐ), tự nguyện tham gia và có đầy đủ năng lực hành vi.
• Tiêu chuẩn chọn nhóm chứng: Nam giới ≥ 50 tuổi, có chỉ số T-score ≥ -1,0 ở cả ba vị trí khảo sát.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Mắc các bệnh lý gây loãng xương thứ phát (suy thận mạn, COPD, bệnh gan mạn, bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ, đái tháo đường, cường giáp, hội chứng Cushing, ung thư); sử dụng thuốc ảnh hưởng chuyển hóa xương trong 6 tháng gần nhất (corticoid, liệu pháp hormon thay thế, heparin).

Kỹ thuật thu thập và xử lý dữ liệu sinh học phân tử

DNA tổng số được tách chiết từ mẫu máu ngoại vi chống đông bằng EDTA. Quy trình định kiểu gen áp dụng các kỹ thuật:

1. Kỹ thuật ARMS-PCR (Amplification Refractory Mutation System - PCR): Sử dụng xác định kiểu gen của đa hình MTHFR C677T (rs1801133). Mỗi mẫu DNA được thực hiện trong hai phản ứng khuếch đại riêng biệt: giếng 1 dùng cặp mồi F (Forward) và Rw (Reverse wild type), giếng 2 dùng cặp mồi F và Rm (Reverse mutation). Sản phẩm khuếch đại được điện di trên thạch để xác định kiểu gen đồng hợp tử bình thường (CC), dị hợp tử (CT) hoặc đồng hợp tử đột biến (TT).
2. Kỹ thuật RFLP-PCR (Restriction Fragment Length Polymorphism - PCR): Sử dụng cho đa hình LRP5 Q89R (rs41494349) và FTO rs1121980. Đoạn gen mục tiêu được khuếch đại bằng cặp mồi đặc hiệu, sau đó ủ với enzyme cắt giới hạn tương ứng và điện di trên gel agarose nồng độ 2% đến 3%, nhuộm màu phát quang bằng Redsafe/Ethidium bromide dưới ánh sáng tử ngoại.
3. Kỹ thuật giải trình tự gen Sanger: Được áp dụng trên một số mẫu đại diện ngẫu nhiên nhằm đối chiếu và kiểm định độ chính xác của kết quả ARMS-PCR và RFLP-PCR.

Xử lý và phân tích thống kê

Số liệu được nhập liệu và phân tích bằng các thuật toán thống kê y học: kiểm định Chi-bình phương ($\chi^2$) hoặc Fisher's exact test cho biến định loại; kiểm định t-Student hoặc ANOVA cho biến định lượng; mô hình hồi quy tuyến tính và hồi quy logistic đa biến nhằm kiểm soát các yếu tố gây nhiễu (tuổi, BMI, hút thuốc lá, uống rượu, hoạt động thể lực).

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 trình bày hệ thống lý thuyết về sinh học xương, cấu trúc vi thể của xương vỏ và xương bè, các giai đoạn chu chuyển xương và sự biến thiên mật độ xương đỉnh theo giới tính. Tác giả phân tích chi tiết cơ sở sinh học phân tử của ba gen nghiên cứu:

• Cấu trúc 23 exon của LRP5, cơ chế phân tử điều hòa phức hợp Axin/Gsk3/Ck1/β-catenin và các bằng chứng thực nghiệm liên quan đến biến thể Q89R tại phiến thứ 2 của vùng β-propeller 1.
• Cấu trúc 11 exon của MTHFR, vai trò của cofactor 5-methyltetrahydrofolate trong chu trình methionine và cơ chế bệnh sinh của tăng homocysteine gây tổn thương ma trận collagen qua con đường tín hiệu IL-6/JAK2/Fil1/Dnmt1/LOX.
• Cấu trúc 9 exon của FTO tại vùng 16q12.2, hoạt tính demethylase phụ thuộc Fe(II) và 2-oxoglutarate, cùng vai trò duy trì sự sống của nguyên bào xương.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả chi tiết quy trình thực nghiệm và kiểm soát sai số:

• Quy trình đo DXA trên thiết bị chuẩn hóa, định kỳ hiệu chuẩn bằng Phantom.
• Bảng thiết kế trình tự mồi (primer), chu kỳ nhiệt luân nhiệt và thành phần hóa chất phản ứng PCR cho từng gen:

Gen và SNP	Kỹ thuật	Trình tự mồi (5' - 3')	Kích thước sản phẩm	Enzyme cắt giới hạn
LRP5 Q89R (rs41494349)	RFLP-PCR	Mồi xuôi & Mồi ngược đặc hiệu	Đoạn khuếch đại exon 2	Enzyme giới hạn đặc hiệu
MTHFR C677T (rs1801133)	ARMS-PCR	Mồi F, mồi Rw (alen C), mồi Rm (alen T)	Sản phẩm alen tương ứng	Không sử dụng enzyme cắt
FTO rs1121980	RFLP-PCR	Cặp mồi đặc hiệu vùng intron 1	Đoạn khuếch đại intron 1	Enzyme giới hạn đặc hiệu

• Các tiêu chí kiểm soát sai số kỹ thuật: thực hiện mù đôi khi đọc kết quả điện di, sử dụng mẫu chứng âm (chứng nước) trong các mẻ PCR, và giải trình tự gen Sanger kiểm chuẩn độc lập.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các bảng số liệu chi tiết về đặc điểm lâm sàng và di truyền của 400 đối tượng:

1. Đặc điểm nhân khẩu học và các yếu tố nguy cơ: Tuổi trung bình của nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng. Tỷ lệ thể trọng thấp và chỉ số khối cơ thể (BMI) thấp ở nhóm bệnh có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng ($p < 0,05$). Mật độ khoáng xương giảm dần theo từng nhóm tuổi ở cả ba vị trí khảo sát (CSTL, CXĐ, ĐTXĐ).
2. Phân bố kiểu gen và tần số alen:
   • Đa hình LRP5 Q89R: Ghi nhận sự phân bố các kiểu gen AA, AG, GG. Tần số alen G ở nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng.
   • Đa hình MTHFR C677T: Phân bố ba kiểu gen CC, CT và TT. Tỷ lệ kiểu gen TT và tần số alen T phân bố ưu thế ở nhóm bệnh nhân loãng xương.
   • Đa hình FTO rs1121980: Xác định tỷ lệ các kiểu gen tương ứng với các alen chính và alen phụ.
3. Mối liên quan giữa đa hình gen và loãng xương qua phân tích đơn biến và mô hình di truyền:
   • Kiểu gen chứa alen biến thể của LRP5 Q89R làm tăng nguy cơ loãng xương tại cổ xương đùi và cột sống thắt lưng trong mô hình trội và đồng trội.
   • Kiểu gen TT của MTHFR C677T có nguy cơ mắc loãng xương cao hơn có ý nghĩa so với kiểu gen CC ($p < 0,05$).
   • Sự kết hợp đồng thời các kiểu gen nguy cơ ở cả ba locus (LRP5, MTHFR, FTO) làm tăng tỷ suất chênh mắc bệnh loãng xương so với những cá thể không mang hoặc mang ít kiểu gen đột biến.
4. Mô hình hồi quy logistic đa biến: Sau khi hiệu chỉnh các biến số gây nhiễu gồm tuổi, chỉ số BMI, mức độ hoạt động thể lực, thói quen hút thuốc lá và uống rượu, các đa hình gen LRP5 Q89R và MTHFR C677T vẫn duy trì mối liên quan độc lập có ý nghĩa thống kê với tình trạng loãng xương tại vị trí cổ xương đùi và cột sống thắt lưng.

Chương 4: Bàn luận

Tác giả tiến hành biện giải các phát hiện thực nghiệm và so sánh với y văn thế giới:

• Tần số alen: Phân bố alen G của LRP5 Q89R trong nghiên cứu phù hợp với dữ liệu trên các quần thể Đông Á (Nhật Bản, Hàn Quốc, Trung Quốc), khẳng định đây là đa hình đặc trưng cho chủng tộc da vàng và hầu như vắng mặt ở người da trắng hay người gốc Phi.
• Cơ chế tác động sinh học: Tác giả phân tích biến đổi acid amin từ Glutamine thành Arginine do alen G làm biến đổi tính kỵ nước tại bề mặt protein LRP5, cản trở sự gắn kết với phức hợp Wnt/Frizzled và làm suy giảm tín hiệu tạo xương. Đối với MTHFR C677T, sự hiện diện của kiểu gen TT làm suy giảm tổng hợp enzyme, gián tiếp gia tăng nồng độ homocysteine nội sinh, thúc đẩy ức chế enzyme lysyl oxidase và làm giảm mật độ khoáng chất xương.
• Tương tác gen - môi trường: Thảo luận nhấn mạnh vai trò cộng hưởng giữa yếu tố di truyền với lối sống ít vận động, thiếu hụt dinh dưỡng và chỉ số BMI thấp trong cơ chế bệnh sinh loãng xương ở nam giới lớn tuổi tại Việt Nam.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp mới về mặt khoa học và lý luận

• Cung cấp bộ dữ liệu thực nghiệm đầu tiên tại Việt Nam về tần số alen và tỷ lệ phân bố kiểu gen của ba đa hình LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133) và FTO rs1121980 trên mẫu nghiên cứu 400 nam giới người Việt từ 50 tuổi trở lên.
• Chứng minh tính độc lập của mối liên quan giữa các biến thể gen LRP5 Q89R và MTHFR C677T với nguy cơ suy giảm mật độ xương và bệnh loãng xương nguyên phát ở nam giới sau khi đã kiểm soát toàn diện các yếu tố nguy cơ truyền thống (tuổi, BMI, hút thuốc, rượu bia, hoạt động thể lực).
• Bổ sung bằng chứng khoa học khẳng định sự khác biệt về phân bố đa hình gen di truyền giữa các chủng tộc, củng cố cơ sở lý thuyết cho việc nghiên cứu hệ gen đặc thù trên người Việt Nam.

Ý nghĩa thực tiễn và giải pháp đề xuất

• Thiết lập quy trình kỹ thuật sinh học phân tử kết hợp giữa ARMS-PCR và RFLP-PCR với chi phí hợp lý, độ tin cậy tương đương giải trình tự Sanger, thuận lợi cho việc ứng dụng tại các phòng xét nghiệm di truyền y học tại Việt Nam.
• Đề xuất định hướng ứng dụng các chỉ thị phân tử (LRP5 Q89R, MTHFR C677T) trong việc sàng lọc sớm những đối tượng nam giới có nguy cơ cao loãng xương, từ đó thiết lập phác đồ tư vấn lối sống, can thiệp dinh dưỡng bổ sung folat/vitamin nhóm B và kiểm tra mật độ xương định kỳ nhằm giảm thiểu biến cố gãy xương.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu bệnh - chứng hồi cứu chưa cho phép đánh giá trực tiếp biến thiên mật độ xương theo thời gian hoặc tính toán chính xác nguy cơ gãy xương mới phát sinh.
• Mẫu nghiên cứu được thu thập tại một trung tâm y tế (Bệnh viện Hữu Nghị) trên địa bàn Hà Nội, cần mở rộng để mang tính đại diện cao hơn cho toàn bộ quần thể nam giới Việt Nam.
• Nghiên cứu chỉ tập trung phân tích 3 SNP đơn lẻ, chưa bao phủ toàn diện các biến thể khác trong các con đường chuyển hóa xương phức tạp.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

• Triển khai các nghiên cứu thuần tập tiến cứu (prospective cohort studies) theo dõi dọc nhằm đánh giá vai trò của các kiểu gen nguy cơ đối với tốc độ mất xương hàng năm và tỷ lệ gãy xương thực tế ở nam giới.
• Mở rộng phân tích đa hình gen kết hợp định lượng nồng độ homocysteine huyết thanh, acid folic, vitamin B12 và các chỉ dấu sinh học chu chuyển xương (osteocalcin, CTX, P1NP).
• Ứng dụng công nghệ giải trình tự thế hệ mới (NGS) hoặc mảng SNP toàn hệ gen nhằm xây dựng thang điểm nguy cơ đa gen (Polygenic Risk Score - PRS) đặc hiệu cho người Việt Nam.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo có giá trị chuyên môn đối với các nhóm đối tượng:

• Bác sĩ chuyên khoa Cơ Xương Khớp, Nội tiết và Lão khoa: Cung cấp hiểu biết chuyên sâu về sinh bệnh học di truyền của loãng xương nam, hỗ trợ nhận diện các yếu tố nguy cơ không thể thay đổi bên cạnh các yếu tố lâm sàng cổ điển.
• Nghiên cứu sinh, học viên cao học ngành Nội khoa và Y sinh học phân tử: Cung cấp mô hình thiết kế nghiên cứu bệnh - chứng chuẩn mực, phương pháp tính cỡ mẫu bằng phần mềm QUANTO, quy trình tối ưu hóa phản ứng ARMS-PCR và RFLP-PCR kèm thiết kế mồi chi tiết.
• Cán bộ quản lý y tế và y học dự phòng: Đóng góp bằng chứng dịch tễ - di truyền phục vụ công tác xây dựng chiến lược truyền thông, nâng cao nhận thức cộng đồng về bệnh loãng xương ở nam giới cao tuổi.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao nghiên cứu lại tập trung vào đối tượng nam giới thay vì nữ giới?

Mặc dù tỷ lệ loãng xương ở nam giới (8–15%) thấp hơn nữ giới, nam giới khi bị gãy xương do loãng xương lại có tỷ lệ tàn phế và tỷ lệ tử vong trong năm đầu sau gãy xương cao hơn hoặc tương đương nữ giới. Đồng thời, các nghiên cứu di truyền học loãng xương trước đây tại Việt Nam chủ yếu thực hiện trên nữ giới, để lại khoảng trống dữ liệu lâm sàng trên nam giới.

2. Ba đa hình gen được lựa chọn trong luận án là gì và nằm trên những nhiễm sắc thể nào?

Ba đa hình được nghiên cứu gồm:

• LRP5 Q89R (rs41494349) nằm trên exon 2 thuộc nhiễm sắc thể số 11 (11q13.2).
• MTHFR C677T (rs1801133) nằm trên exon 4 thuộc nhiễm sắc thể số 1 (1p36.3).
• FTO rs1121980 nằm tại vùng intron 1 thuộc nhiễm sắc thể số 16 (16q12.2).

3. Phương pháp kỹ thuật nào được sử dụng để xác định kiểu gen của các SNP?

Luận án sử dụng kỹ thuật ARMS-PCR cho đa hình MTHFR C677T (phân biệt hai alen qua hai giếng phản ứng với các cặp mồi chuyên biệt); kỹ thuật RFLP-PCR (khuếch đại PCR kết hợp cắt bằng enzyme giới hạn đặc hiệu) cho hai đa hình LRP5 Q89R và FTO rs1121980; sau đó kiểm tra đối chiếu độ chính xác bằng phương pháp giải trình tự gen Sanger.

4. Tiêu chuẩn chọn nhóm bệnh và nhóm chứng trong luận án được xác định như thế nào?

• Nhóm bệnh gồm 200 nam giới ≥ 50 tuổi có T-score ≤ -2,5 SD tại ít nhất 1 trong 3 vị trí: cổ xương đùi, đầu trên xương đùi hoặc cột sống thắt lưng đo bằng máy DXA.
• Nhóm chứng gồm 200 nam giới ≥ 50 tuổi có T-score ≥ -1,0 SD ở cả 3 vị trí trên. Cả hai nhóm đều loại trừ các nguyên nhân loãng xương thứ phát và việc dùng thuốc ảnh hưởng đến xương trong vòng 6 tháng.

5. Kết quả phân tích hồi quy đa biến cho thấy điều gì về vai trò của các gen nghiên cứu?

Sau khi hiệu chỉnh các yếu tố nguy cơ gồm tuổi, chỉ số khối cơ thể (BMI), hoạt động thể lực, hút thuốc lá và sử dụng rượu bia, các đa hình gen LRP5 Q89R và MTHFR C677T vẫn duy trì mối liên quan độc lập có ý nghĩa thống kê với tình trạng loãng xương tại vị trí cổ xương đùi và cột sống thắt lưng ở nam giới.

Kết luận

Luận án của tác giả Nguyễn Thị Hoa đã hoàn thành các mục tiêu nghiên cứu thông qua thiết kế bệnh - chứng chặt chẽ trên 400 nam giới người Việt Nam từ 50 tuổi trở lên. Nghiên cứu đã xác định thành công đặc điểm phân bố kiểu gen, tần số alen của ba đa hình LRP5 Q89R, MTHFR C677T, FTO rs1121980 và chứng minh mối liên quan độc lập của biến thể LRP5 Q89R cùng MTHFR C677T với nguy cơ loãng xương ở nam giới. Công trình cung cấp cơ sở dữ liệu di truyền học giá trị cho chuyên ngành Nội - Xương khớp, đóng góp vào định hướng sàng lọc, chẩn đoán sớm và dự phòng biến chứng loãng xương ở nam giới tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Loãng xương (LX) là bệnh lý do rối loạn chuyển hóa của xương, đặc trưng bởi giảm mật độ chất khoáng của xương và tổn thương cấu trúc của xương, hậu quả là suy giảm sức mạnh của xương và khiến xương trở nên giòn và dễ gãy1. Trong suốt một thời gian dài loãng xương được coi là bệnh đặc trưng của phụ nữ mà chưa có nghiên cứu thích đáng trên đối tượng nam giới. Tỷ lệ loãng xương ở nam giới giao động từ 8-15%, bằng 1/3 so với nữ giới. Tuy nhiên, tỷ lệ gãy xương do loãng xương và tỷ lệ chết trong năm đầu sau gãy xương ở nam giới cao tương đương thậm chí cao hơn so với nữ giới2.

Vì vậy việc xác định các yếu tố nguy cơ gây loãng xương ở nam giới nhằm đưa ra chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời là cần thiết để kiểm soát bệnh loãng xương nhằm làm giảm nguy cơ gãy xương. Loãng xương là bệnh lý đa yếu tố, ở nam giới người ta thấy có nhiều yếu tố làm tăng nguy cơ loãng xương như chủng tộc, suy giảm hoạt động của trục hóc môn sinh dục dưới đồi - tuyến yên do tuổi cao, giảm hoạt động thể lực, chế độ dinh dưỡng kém, tình trạng hút thuốc lá, uống rượu và mắc các bệnh lý có ảnh hưởng đến chuyển hóa xương. Trong đó yếu tố di truyền chiếm một vị trí khá quan trọng, theo nhiều nghiên cứu các cặp song sinh và phả hệ cho thấy 50% – 85% sự biến đổi MĐX (Bone Mineral Density – Mật độ xương) là do gen quy định3. Các nghiên cứu trên thế giới đã phát hiện ra nhiều đa hình đơn nucleotid (SNP: Single Nucleotid Polymorphism) của nhiều gen liên quan đến sự thay đổi của mật độ xương và gãy xương (VDR, LRP5 Q89R, LRP5 A1330V, MTHFR C677T, ESR1, DKK1, COL1A1…).

Năm 2021 tác giả Zhu X và cộng sự4 tiến hành nghiên cứu phân tích gộp 512 nghiên cứu GWAS trên thế giới trong vòng 12 năm (trên cả đối tượng nam và nữ) đã phát hiện được tổng số 518 locus ảnh hưởng đến MĐX và 13 locus ảnh hưởng đến gãy xương, nhưng chỉ 20% các đa hình gen trong nghiên cứu giải thích được cơ chế ảnh hưởng của nó đến MĐX và gãy xương. 2 Các nghiên cứu trên thế giới trên hai nhóm đối tượng nam và nữ đều cho thấy ba đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133) và FTO rs1121980 có liên quan đến sự thay đổi của mật độ xương và gãy xương ở nhiều chủng tộc khác nhau. Tuy nhiên kết quả không đồng nhất giữa các chủng tộc. Trên quần thể người Việt Nam chỉ có 1 nghiên cứu của tác giả Hồ Phạm Thục Lan và cộng sự tiến hành nghiên cứu phân tích 32 SNP của 29 gen đã tìm thấy mối liên quan của nó với loãng xương và gãy xương ở người da trắng.

Kết quả nghiên cứu cho thấy chỉ có 3 SNP: SP7 rs2016266, ZBTB40 rs7543680 và MBL2/DKK1 rs1373004 làm giảm mật độ xương một cách có ý nghĩa. Hiện tại chưa có nghiên cứu nào tiến hành trên 3 đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133) và FTO rs1121980 trên đối tượng nam giới Việt Nam. Do vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tính đa hình của một số gen liên quan đến loãng xƣơng ở nam giới ” với mục tiêu: 1. Xác định đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133) và FTO rs1121980 ở nam giới loãng xương nguyên phát.

Phân tích mối liên quan giữa đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133), FTO rs1121980 với mật độ xương và một số yếu tố nguy cơ ở đối tượng trên. 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Đại cƣơng về loãng xƣơng 1. Định nghĩa loãng xương Theo tổ chức y tế thế giới WHO (1993) loãng xương được định nghĩa là “một bệnh đặc trưng bởi MĐX thấp và tổn thương vi cấu trúc của xương gây ra tăng tính dễ gãy của xương hậu quả là tăng nguy cơ bị gãy xương”5.

Năm 2000 Viện Y học quốc gia Hoa Kỳ (National Institute of Health)6 đã đưa ra một định nghĩa khác về loãng xương dựa trên những đồng thuận cao của các chuyên gia: loãng xương là một rối loạn của xương đặc trưng bởi sự giảm sức mạnh của xương dẫn đến tăng nguy cơ gãy xương, trong đó sức mạnh của xương được đặc trưng bởi hai yếu tố chính: MĐX và chất lượng xương. MĐX được tính bởi độ khoáng hóa của xương trên một đơn vị thể tích. Chất lượng xương được đánh giá bởi các thông số: cấu tr c của xương, chu chuyển xương, độ khoáng hóa, tổn thương tích l y, tính chất của các chất cơ bản của xương. Trong đó chu chuyển xương giữ một vai trò quan trọng7 1.

Dịch tễ học loãng xương nam * Trên thế giới: Tỷ lệ loãng xương nam khác nhau tùy theo từng nghiên cứu dao động từ 2-16% và tăng dần theo độ tuổi, tỷ lệ loãng xương của nam thường thấp hơn nữ từ 2-4 lần. Nghiên cứu NHANES 2005–20068 được thực hiện bởi Trung tâm Thống kê Y tế Quốc gia Mỹ trên 3157 người Mỹ trưởng thành từ 50 tuổi trở lên được đo MĐX tại 2 vị trí cổ xương đùi và toàn bộ xương đùi, kết quả cho thấy 49% phụ nữ lớn tuổi và 30% đàn ông lớn tuổi bị giảm MĐX ở cổ xương đùi, tỷ lệ loãng xương ở phụ nữ là 10% và tỷ lệ loãng xương nam là 2%. Trong một nghiên cứu khác tại nước này tiến hành ở nam giới từ 69 đến 74 tuổi tỷ lệ loãng xương 10,2%9. Ở Thụy Sĩ tỷ lệ loãng xương là 6,3% ở nam trong độ tuổi từ 50 - 80 tuổi, tỷ lệ này ở độ tuổi từ 80 - 84 là 4 16,6%10.

Ở một số nước Châu Á tỷ lệ loãng xương ở nữ c ng cao hơn nam tương tự như người da trắng. Nghiên cứu tiến hành trên 7042 người độ tuổi từ 20 trở lên ở 10 trung tâm thuộc các tỉnh khác nhau ở Trung Quốc (2002-2006) cho kết quả tỷ lệ loãng xương ở nữ là 31,2 % và 10,4% ở nam giới trên 5011. Tại Hồng Công tỷ lệ loãng xương cột sống thắt lưng ở nam là 7% ở nữ là 37%, tỷ lệ loãng xương ở cổ xương đùi ở nam là 6% và ở nữ là 16%12,13. Ở Hàn Quốc tỷ lệ loãng xương là 35,5% ở nữ và 7,5% nam trên 50 tuổi14.

* Tại Việt Nam: Nghiên cứu của các tác giả ở hai miền Nam, Bắc đã cho thấy tỉ lệ loãng xương ở cả nam và nữ tương đương với một số nước châu Á và người da trắng15,16 đặc biệt trên đối tượng người cao tuổi. Theo số liệu của Nguyễn Thị Thanh Hương tại miền Bắc - Việt Nam nghiên cứu trên 222 nam giới và 612 nữ giới khỏe mạnh tuổi từ 13-83, tỷ lệ loãng xương vị trí cổ xương đùi ở nam giới là 9% và nữ giới là 17%15. Nghiên cứu của tác giả Lê D ng và cộng sự khảo sát trên 325 người cao tuổi tại Cần Thơ cho thấy tỷ lệ loãng xương nam giới trên 60 tuổi chiếm 17,5%17. Nghiên cứu của tác giả Hồ Phạm Thục Lan và cộng sự trên 357 nam và 870 nữ tuổi từ 18 - 89 tại Thành phố Hồ Chí Minh cho kết quả tỷ lệ loãng xương nam là 10%, trong khi tỷ lệ loãng xương nữ là 30%16.

Như vậy, có thể thấy rằng loãng xương thực sự là bệnh phổ biến tại Việt Nam. Hơn nữa bệnh thường tiến triển âm thầm, không có triệu chứng, phần lớn chỉ chẩn đoán sau khi có biểu hiện gãy xương trên lâm sàng. Do vậy việc xác định sớm các yếu tố nguy cơ loãng xương để dự phòng là vô cùng cần thiết, đặc biệt đối tượng nam giới là nhóm đối tượng chưa được quan tâm nghiên cứu thích đáng. Chẩn đoán loãng xương Hiện nay, phương pháp tốt nhất để chẩn đoán loãng xương là đo mật độ khoáng xương bằng phương pháp hấp thụ tia X năng lượng kép (DXA - Dual energy X-ray Absorptiometry)18,19.

Mật độ xương là lượng chất khoáng của xương được chia cho diện tích vùng được khảo sát. Cụ thể máy DXA ước tính 5 khối lượng chất khoáng (bone mineralcontent – BMC), tính diện tích mà khối chất khoáng đó được đo, và lấy BMC chia cho diện tích. Bởi vậy đơn vị đo lường MĐX đo bằng máy DXA là g/cm2. Sau khi đo MĐX, để chẩn đoán loãng xương người ta so sánh MĐX hiện tại với giá trị MĐX trung bình của quần thể trong độ tuổi 20-40 (khối lượng xương đỉnh - KLXĐ).

Kết quả của so sánh này là chỉ số T (T-score). Chỉ số T trong thực tế là số đo lệch chuẩn (SD-Standard Deviation) của MĐX hiện tại với KLXĐ. Một người được chẩn đoán loãng xương nếu chỉ số T nhỏ hơn hoặc bằng -2,5, giảm mật độ xương nếu chỉ số T từ lớn hơn -2,5 đến dưới -1,0 và mật độ xương bình thường nếu chỉ số T là lớn hơn hoặc bằng -1,0. Mật độ xương đã được chứng minh là có liên quan đến sức mạnh của xương và là một công cụ dự báo tốt nhất nguy cơ gãy xương trong tương lai.

Do đó nguy cơ gãy xương tăng theo cấp số nhân khi MĐX giảm. Tổ chức Y tế Thế giới khuyến cáo cổ xương đùi là vùng giải phẫu quan trọng nhất để chẩn đoán loãng xương. Tuy nhiên hướng dẫn của hiệp hội quốc tế và mật độ xương lâm sàng (ISCD) và Hội loãng xương Hoa Kỳ (NOF) đưa ra khuyến cáo: chẩn đoán loãng xương nên dựa trên phép đo mật độ xương tại ba vị trí là cổ xương đùi, đầu trên xương đùi và cột sống thắt lưng. Ngoài ra MĐX tại vị trí một phần ba dưới xương quay có thể được áp dụng để chẩn đoán loãng xương nếu 3 vị trí trên không thể đo được20.

Cơ chế bệnh sinh loãng xƣơng ở nam giới Cơ chế sinh bệnh học của loãng xương nam giới rất phức tạp, có sự tham gia của nhiều yếu tố trong đó phải kể đến các yếu tố chính sau: Khối lượng xương đỉnh (KLXĐ) đạt được, quá trình mất xương sau khi đạt được KLXĐ và loãng xương thứ phát. Tỷ lệ loãng xương ở nam giới thường thấp hơn nữ giới do có sự khác biệt trong cả hai quá trình: hình thành KLXĐ và quá trình mất xương theo thời gian. 6 * Khối lƣợng xƣơng đỉnh (KLXĐ) hay sự trƣởng thành của bộ xƣơng Khối lượng xương đỉnh được định nghĩa là khối lượng xương tối đa của mô xương đạt được khi kết th c giai đoạn trưởng thành. KLXĐ có một vai trò rất quan trọng vì nó là một trong hai yếu tố cơ bản quyết định khối lượng xương của toàn bộ khung xương khi kết th c giai đoạn trưởng thành.

Bởi vậy KLXĐ c ng là một yếu tố ảnh hưởng đến loãng xương sau này.