Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Chửa ngoài tử cung (CNTC) là tình trạng trứng sau khi thụ tinh làm tổ và phát triển ở vị trí bên ngoài buồng tử cung. Đây là một cấp cứu sản phụ khoa thường gặp, chiếm tỷ lệ khoảng 1% đến 2% trong tổng số các trường hợp thai nghén và có xu hướng ngày càng gia tăng. Sự gia tăng tần suất mắc bệnh trên thực tế có liên quan đến nhiều yếu tố nguy cơ như tiền sử nạo hút thai, phẫu thuật vùng tiểu khung, tiền sử viêm nhiễm đường sinh dục, sử dụng dụng cụ tử cung, thuốc tránh thai và việc áp dụng các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản. Khối thai ngoài tử cung nếu không được phát hiện và xử trí kịp thời có nguy cơ bị vỡ, dẫn tới tình trạng chảy máu ồ ạt trong ổ bụng, gây sốc mất máu và đe dọa trực tiếp đến tính mạng của người bệnh cũng như ảnh hưởng nghiêm trọng đến khả năng sinh sản về sau.

Trong thực hành sản phụ khoa hiện đại, hai phương pháp điều trị CNTC chủ yếu là can thiệp ngoại khoa (phẫu thuật mổ mở hoặc phẫu thuật nội soi) và điều trị nội khoa bảo tồn bằng Methotrexate (MTX). Phương pháp điều trị nội khoa bằng MTX sở hữu nhiều ưu điểm vượt trội như tránh được các tai biến liên quan đến gây mê hồi sức và phẫu thuật, bảo tồn giải phẫu và chức năng của vòi tử cung, giảm thiểu nguy cơ dính tiểu khung và mang lại giá trị thẩm mỹ cao. Tuy nhiên, tại Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội, tỷ lệ bệnh nhân CNTC được chỉ định điều trị nội khoa vẫn còn ở mức thấp (theo nghiên cứu năm 2017 của Nguyễn Duy Ánh, phẫu thuật chiếm 76,44% trong khi điều trị nội khoa chỉ chiếm 23,56%). Bên cạnh đó, trong những năm gần đây tại bệnh viện chưa có công trình nghiên cứu hệ thống nào đánh giá toàn diện về phác đồ Methotrexate đơn liều.

Xuất phát từ thực tiễn trên, khóa luận tốt nghiệp bác sĩ Y đa khoa của tác giả Lương Thị Phượng được thực hiện nhằm giải quyết 2 mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của những trường hợp chửa ngoài tử cung điều trị bằng Methotrexate đơn liều tại Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội năm 2021.
  2. Nhận xét kết quả điều trị chửa ngoài tử cung bằng Methotrexate đơn liều tại Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội năm 2021.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu được xác định rõ ràng:

  • Đối tượng nghiên cứu: Các bệnh nhân được chẩn đoán xác định chửa ngoài tử cung và được chỉ định điều trị bằng phác đồ Methotrexate đơn liều tại Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội.
  • Phạm vi không gian: Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội.
  • Phạm vi thời gian: Số liệu hồi cứu từ ngày 01/01/2021 đến hết ngày 31/12/2021; thời gian thực hiện nghiên cứu từ tháng 10/2021 đến tháng 06/2022 (thu thập số liệu từ tháng 03/2022 đến tháng 04/2022).

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận dựa trên nền tảng giải phẫu học, sinh lý học sinh sản, dược lý học lâm sàng và các hướng dẫn chẩn đoán, điều trị sản phụ khoa hiện hành:

  • Cơ sở giải phẫu và sinh bệnh học: Vòi tử cung dài khoảng 10 - 12 cm, gồm 4 đoạn giải phẫu (đoạn kẽ dài khoảng 1 cm với khẩu kính dưới 1 mm; đoạn eo dài 2 - 4 cm với khẩu kính 1 mm; đoạn bóng dài 5 - 7 cm; đoạn loa dài khoảng 2 cm tỏa ra 10 - 12 tua). Sự di chuyển của noãn đã thụ tinh từ 1/3 ngoài vòi tử cung về buồng tử cung kéo dài 48 - 72 giờ dưới tác động nhu động của cơ trơn và tế bào lông chuyển vòi tử cung chịu sự điều hòa của estrogen và progesterone. Bất kỳ sự cản trở cơ học hoặc rối loạn vận động nào đều dẫn đến thai làm tổ lạc chỗ. Vị trí chửa ở vòi tử cung chiếm 95% tổng số ca CNTC (trong đó đoạn bóng chiếm 70%, đoạn eo chiếm 12%, đoạn loa chiếm 11%, đoạn kẽ chiếm 2 - 3%), các vị trí khác như buồng trứng chiếm 3%, cổ tử cung dưới 1%, ổ bụng khoảng 1%.
  • Dược lý học Methotrexate: Methotrexate ($C_{20}H_{12}N_8O$) là chất kháng acid folic, có tác dụng ức chế cạnh tranh với men dihydrofolate reductase, làm giảm quá trình chuyển đổi dihydrofolic acid thành tetrahydrofolic acid (dạng hoạt động cần thiết để tổng hợp thymidylate và nhân purin). Từ đó, thuốc ức chế quá trình tổng hợp ADN đặc hiệu ở pha S của chu kỳ tế bào, làm ngưng trệ sự phân chia của các tế bào có tốc độ tăng trưởng nhanh như tế bào nuôi và tế bào phôi thai, dẫn đến sự thoái triển của khối chửa. Thuốc đào thải chủ yếu qua thận (80 - 95% trong 24 - 30 giờ).
  • Phác đồ điều trị Methotrexate đơn liều: Tiêm bắp MTX liều $50\text{ mg/m}^2$ diện tích da hoặc $1\text{ mg/kg}$ trọng lượng cơ thể. Định lượng nồng độ $\beta\text{hCG}$ huyết thanh vào ngày thứ 4 và ngày thứ 7 sau tiêm. Nếu $\beta\text{hCG}$ ngày thứ 7 giảm $> 15%$ so với ngày thứ 4 và lâm sàng ổn định, người bệnh được tiếp tục theo dõi ngoại trú định kỳ hàng tuần cho đến khi $\beta\text{hCG} < 15\text{ IU/l}$ và khối chửa tiêu biến trên siêu âm. Nếu nồng độ $\beta\text{hCG}$ giảm $< 15%$, giữ nguyên hoặc tăng lên, chỉ định tiêm mũi thứ 2 (và mũi thứ 3 nếu cần, khoảng cách giữa các đợt tiêm là 7 ngày).

Phương pháp nghiên cứu được triển khai cụ thể:

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, hồi cứu hồ sơ bệnh án.
  • Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: Chẩn đoán xác định CNTC; điều trị phác đồ MTX đơn liều; có đầy đủ kết quả siêu âm và định lượng $\beta\text{hCG}$ trước - sau điều trị; nồng độ $\beta\text{hCG}$ trước điều trị $\le 5000\text{ IU/l}$; kích thước khối thai trên siêu âm $\le 3,5\text{ cm}$; không có hoạt động tim thai; huyết động ổn định; không có chống chỉ định dùng MTX.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Hồ sơ bệnh án không đầy đủ dữ liệu; khối thai nằm ngoài vòi tử cung (chửa buồng trứng, trong ổ bụng, ống cổ tử cung, vết mổ cũ...).
  • Cỡ mẫu nghiên cứu: Tính theo công thức ước lượng một tỷ lệ trong quần thể: $$n = Z_{1-\alpha/2}^2 \cdot \frac{p(1-p)}{\varepsilon^2}$$ Với mức ý nghĩa thống kê $\alpha = 0,05$ ($Z = 1,96$), tỷ lệ điều trị MTX thành công tham khảo từ nghiên cứu của Cohen và cộng sự (2013) là $p = 0,87$, độ sai lệch tuyệt đối $\varepsilon = 0,055$, cỡ mẫu tối thiểu tính toán được là $n = 97$. Trên thực tế, nghiên cứu đã thu thập được toàn bộ $n = 108$ bệnh nhân đủ tiêu chuẩn điều trị bằng MTX đơn liều trong tổng số 2.015 ca CNTC tại Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội năm 2021.
  • Thu thập và xử lý số liệu: Thu thập qua phiếu nghiên cứu chuẩn hóa từ bệnh án lưu trữ tại Phòng Kế hoạch Tổng hợp. Dữ liệu được nhập bằng phần mềm Microsoft Excel 2010 và xử lý thống kê bằng phần mềm SPSS 20.0. Các biến định lượng biểu thị dưới dạng giá trị trung bình $\pm$ độ lệch chuẩn ($\text{Mean} \pm \text{SD}$). Các biến định tính biểu thị bằng tần số và tỷ lệ phần trăm. So sánh tỷ lệ bằng kiểm định Chi-square ($\chi^2$) hoặc Fisher's Exact test; so sánh giá trị trung bình bằng Student's t-test. Ngưỡng ý nghĩa thống kê được xác định khi $p < 0,05$.
  • Đạo đức nghiên cứu: Đề tài được Hội đồng Khoa học Trường Đại học Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội và Hội đồng Y đức Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội xét duyệt, thông qua; toàn bộ thông tin bệnh nhân được mã hóa và bảo mật nghiêm ngặt.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1 - Tổng quan

Chương 1 hệ thống hóa các kiến thức y văn toàn diện về bệnh lý chửa ngoài tử cung và phương pháp điều trị nội khoa:

  • Phân tích chi tiết giải phẫu học, sinh lý vòi tử cung, các nguyên nhân thực thể (viêm nhiễm vòi tử cung dạng nang nước, ứ dịch, khối u xơ, lạc nội mạc tử cung), mất cân bằng nội tiết ảnh hưởng đến nhu động vòi tử cung và bất thường của phôi thai.
  • Thống kê các yếu tố nguy cơ theo tài liệu sản khoa Williams Obstetrics: tiền sử CNTC (nguy cơ 3 - 13%), phẫu thuật thông vòi tử cung (4%), bất thường giải phẫu vòi tử cung (3,8 - 21%), vô sinh do vòi tử cung (9%), kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (2 - 8%), viêm nhiễm đường sinh dục và Chlamydia (2 - 4%), nghiện thuốc lá (1,7 - 4%), tiền sử sảy thai (0,6 - 3%), tiền sử mổ đẻ cũ (1 - 2,1%).
  • Trình bày sinh lý bệnh sự tiến triển của khối chửa (vỡ vòi tử cung gây tràn ngập máu ổ bụng, sảy thai qua loa vòi tạo huyết tụ thành nang hoặc tự tiêu) và các thể lâm sàng (thể chưa vỡ, thể lụt máu ổ bụng, thể giả sảy, thể huyết tụ thành nang, chửa trong ổ bụng, chửa ống cổ tử cung).
  • Tổng quan các phương pháp can thiệp ngoại khoa (mổ mở, phẫu thuật nội soi bảo tồn hoặc cắt vòi tử cung) và điều trị nội khoa bằng Methotrexate (dược lý học, chỉ định, chống chỉ định tuyệt đối/tương đối, độc tính trên hệ tiêu hóa, huyết học, gan, thận và xử trí ngộ độc bằng Folinate Canxi).
  • Lược khảo các công trình nghiên cứu trên thế giới từ Tanaka (1982), Stovall và Ling (1991 - thành công 94,2%), Lipscomb (2005 - 643 ca, thành công 90%), Cohen (2013 - 409 ca, thành công 87%), Lucie Bonin (2017 - 400 ca, thành công 78,5%), Snigdha Alur-Gupta (2019), Marcus J Davenport (2022), Ahmed S Keshta (2022 - đơn liều đạt 90%). Tại Việt Nam, tổng hợp các nghiên cứu của Tạ Thị Thanh Thủy (2000 - thành công 90,9%), Nguyễn Văn Học (2004 - 83,5%), Vũ Thanh Vân (2006 - 91,4%), Hà Minh Tuấn (2010 - 87,1%), Nguyễn Thị Bích Thủy (2011 - 86%), Nguyễn Văn Tú (2020 - 81,2%), Vũ Thị Thu Băng (2020), Nguyễn Thị Kim Anh (2020 - 88,2%), Bùi Thị Thu Trang (2021 - 86,7%) và Sikheang Ho (2021).

Chương 2 - Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả tường minh quy trình triển khai nghiên cứu tại Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội:

  • Xác lập tiêu chuẩn lựa chọn cụ thể đối với 108 bệnh nhân CNTC chưa vỡ được điều trị bằng phác đồ MTX đơn liều ($\beta\text{hCG} \le 5000\text{ IU/l}$, kích thước $\le 3,5\text{ cm}$, không có tim thai, huyết động ổn định) và tiêu chuẩn loại trừ các thể chửa ngoài vòi tử cung hoặc bệnh án thiếu dữ liệu.
  • Xây dựng hệ thống 21 biến số nghiên cứu hoàn chỉnh, bao gồm các biến số định tính và định lượng phục vụ cho cả 2 mục tiêu: đặc điểm dịch tễ học, tiền sử sản phụ khoa, triệu chứng cơ năng, triệu chứng thực thể, các chỉ số siêu âm (vị trí, kích thước, hình thái âm vang khối chửa, dịch cùng đồ), nồng độ $\beta\text{hCG}$ huyết thanh qua các mốc thời gian, số mũi tiêm MTX, số ngày nằm viện và tác dụng phụ.
  • Quy định tiêu chuẩn đánh giá kết quả:
    • Thành công: Toàn trạng và lâm sàng ổn định, bệnh nhân hồi phục tốt, ra viện không cần can thiệp phẫu thuật, nồng độ $\beta\text{hCG} < 15\text{ IU/l}$, siêu âm khối chửa biến mất hoặc nhỏ hơn rõ rệt so với trước điều trị.
    • Thất bại: Xuất hiện dấu hiệu vỡ khối thai hoặc dọa vỡ, nồng độ $\beta\text{hCG}$ không giảm hoặc tiếp tục tăng sau khi đã tiêm đủ 3 mũi MTX, có dấu hiệu ngộ độc thuốc buộc phải ngừng phác đồ, hoặc phải chuyển sang can thiệp ngoại khoa.
  • Mô tả sơ đồ quy trình nghiên cứu, kỹ thuật thu thập dữ liệu và các thuật toán phân tích thống kê y học trên phần mềm SPSS 20.0, đồng thời cam kết các nguyên tắc đạo đức nghiên cứu y sinh học.

Chương 3 - Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu thu thập được từ 108 bệnh nhân nghiên cứu qua các bảng biểu chi tiết:

  • Đặc điểm chung: Tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu là $29,1 \pm 5,5$ tuổi (dao động từ 19 đến 45 tuổi). Phân bố theo nhóm tuổi: nhóm 20 - 35 tuổi chiếm đa số với 83,3% (90 bệnh nhân), nhóm trên 35 tuổi chiếm 14,8% (16 bệnh nhân) và nhóm dưới 20 tuổi chiếm 1,9% (2 bệnh nhân). Phân bố địa dư: bệnh nhân ở khu vực thành thị chiếm 71,3%, nông thôn chiếm 28,7%. Phân bố nghề nghiệp: nội trợ và lao động tự do chiếm 40,7%, cán bộ viên chức chiếm 38,0%, công nhân chiếm 13,0%, học sinh - sinh viên chiếm 7,4% và nông dân chiếm 0,9%.
  • Đặc điểm tiền sử sản phụ khoa:
    • Về số con hiện có: bệnh nhân chưa có con nào chiếm tỷ lệ cao nhất với 42,6% (46 bệnh nhân), có 1 con chiếm 24,1%, có 2 con chiếm 26,8% và có từ 3 con trở lên chiếm 6,5%.
    • Về tiền sử sảy thai: 51,8% chưa từng sảy thai, 27,8% sảy thai 1 lần, 8,3% sảy thai 2 lần, 10,2% sảy thai 3 lần và 1,9% sảy thai $\ge 4$ lần.
    • Về tiền sử mổ đẻ: 68,5% chưa từng mổ đẻ, 19,5% có tiền sử mổ đẻ 1 lần và 12,0% có tiền sử mổ đẻ $\ge 2$ lần.
    • Về tiền sử phụ khoa: viêm đường sinh dục chiếm tỷ lệ cao nhất với 43,5% (47 ca), tiếp theo là nạo hút thai chiếm 38,0% (41 ca), tiền sử từng bị CNTC chiếm 10,2% (11 ca), đặt dụng cụ tử cung chiếm 4,6% (5 ca) và nhóm không có tiền sử phụ khoa chiếm 32,4% (35 ca).
  • Đặc điểm lâm sàng:
    • Triệu chứng cơ năng: ra máu âm đạo bất thường là triệu chứng phổ biến nhất chiếm 75,9% (82 ca), chậm kinh chiếm 68,5% (74 ca), đau bụng âm ỉ vùng hạ vị chiếm 53,7% (58 ca). Sự phối hợp triệu chứng: chậm kinh kết hợp ra máu âm đạo chiếm 50,9%; chậm kinh kết hợp đau bụng chiếm 41,7%; ra máu âm đạo kết hợp đau bụng chiếm 41,7%; bệnh nhân có đầy đủ tam chứng kinh điển (chậm kinh, đau bụng hạ vị, ra máu âm đạo) chiếm 31,5% (34 ca).
    • Triệu chứng thực thể: kích thước tử cung bình thường chiếm 88,0%, tử cung to hơn bình thường chiếm 12,0%. Khám phần phụ không sờ thấy khối chiếm 59,3%, sờ thấy khối phần phụ nề đau chiếm 40,7%. Khám túi cùng sau (cùng đồ) không đau chiếm 88,9%, cùng đồ đầy đau chiếm 11,1%.
  • Đặc điểm cận lâm sàng:
    • Siêu âm dịch cùng đồ trước điều trị: không có dịch cùng đồ chiếm 70,4% (76 ca); có dịch cùng đồ chiếm 29,6%, trong đó độ dày lớp dịch $\le 15\text{ mm}$ chiếm 21,3% (23 ca) và dịch $> 15\text{ mm}$ chiếm 8,3% (9 ca).
    • Nồng độ $\beta\text{hCG}$ huyết thanh trước điều trị: nhóm $< 1000\text{ IU/l}$ chiếm tỷ lệ chủ yếu với 86,1% (93 ca); nhóm từ 1000 đến $< 2000\text{ IU/l}$ chiếm 9,3% (10 ca); nhóm từ 2000 đến $5000\text{ IU/l}$ chiếm 4,6% (5 ca).
    • Vị trí khối chửa: khối chửa ở vòi tử cung bên phải chiếm 50,9% (55 ca), ở vòi tử cung bên trái chiếm 49,1% (53 ca).
    • Kích thước khối chửa trên siêu âm trước điều trị: khối $< 1,5\text{ cm}$ chiếm 36,1% (39 ca); khối từ 1,5 đến $< 3\text{ cm}$ chiếm 52,8% (57 ca); khối từ 3 đến $3,5\text{ cm}$ chiếm 11,1% (12 ca). Kích thước khối chửa nhỏ nhất là $0,6\text{ cm}$, lớn nhất là $3,5\text{ cm}$; tổng số khối có kích thước $< 3\text{ cm}$ chiếm 88,9%.
    • Cấu trúc âm vang khối chửa: dạng khối âm vang hỗn hợp chiếm tỷ lệ cao nhất với 50,9% (55 ca), dạng khối tăng âm chiếm 25,0% (27 ca), dạng khối giảm âm chiếm 16,7% (18 ca) và hình ảnh túi thai điển hình (khối hình nhẫn) chiếm 7,4% (8 ca).
  • Kết quả điều trị và các mối liên quan:
    • Tỷ lệ thành công chung của phác đồ MTX đơn liều đạt 92,6% (100/108 bệnh nhân); tỷ lệ thất bại phải chuyển phẫu thuật là 7,4% (8/108 bệnh nhân).
    • Về số mũi tiêm MTX: 65,8% bệnh nhân (71 ca) chỉ cần tiêm 1 mũi duy nhất; 23,1% bệnh nhân (25 ca) tiêm 2 mũi; 11,1% bệnh nhân (12 ca) tiêm đủ 3 mũi; không có bệnh nhân nào phải tiêm mũi thứ 4.
    • Tỷ lệ điều trị thành công theo số mũi tiêm: nhóm tiêm 1 mũi đạt 95,8% (68/71 ca); nhóm tiêm 2 mũi đạt 88,0% (22/25 ca); nhóm tiêm 3 mũi đạt 83,3% (10/12 ca) ($p = 0,087$).
    • Mối liên quan giữa triệu chứng lâm sàng và kết quả điều trị: nhóm có chậm kinh thành công 89,2%; nhóm có ra máu âm đạo thành công 90,2%; nhóm có đau bụng hạ vị thành công 96,6%; nhóm có đủ tam chứng thành công 94,1% ($p > 0,05$, không có ý nghĩa thống kê). Khám thực thể phần phụ sờ thấy khối thành công 100%, không thấy khối thành công 87,5% ($p = 0,313$). Cùng đồ không đau thành công 93,8%, cùng đồ đau thành công 83,3% ($p = 0,164$). Vị trí vòi tử cung phải thành công 94,5%, vòi tử cung trái thành công 90,6% ($p = 0,065$).
    • Mối liên quan giữa các yếu tố cận lâm sàng và kết quả điều trị (có ý nghĩa thống kê):
      • Nồng độ $\beta\text{hCG}$ ban đầu: Nhóm $\beta\text{hCG} < 1000\text{ IU/l}$ có tỷ lệ thành công 95,7% (89/93 ca), thất bại 4,3%; nhóm $\beta\text{hCG}$ từ 1000 đến $< 2000\text{ IU/l}$ thành công 80,0% (8/10 ca), thất bại 20,0%; nhóm $\beta\text{hCG}$ từ 2000 đến $5000\text{ IU/l}$ thành công 60,0% (3/5 ca), thất bại lên đến 40,0%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với $p = 0,042$ (Fisher's Exact test).
      • Kích thước khối chửa: Nhóm khối chửa $< 3\text{ cm}$ có tỷ lệ thành công 93,7% (90/96 ca), thất bại 6,3