ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) là một bệnh máu ác tính thường gặp và có số người mắc bệnh tăng nhanh trong 50 năm qua [42]. Tính đến năm 2015, trên thế giới có khoảng 946.638 người bệnh BCMDT, tăng hơn 30 nghìn người so với năm 2014 [64] và được dự báo lên đến 1,2 triệu người vào năm 2025 [147]. Tại Việt Nam, tính đến năm 2018, cả nước có trên 2.700 ca bệnh BCMDT đang được điều trị, tăng gấp 5 lần so với năm 2010 [5]. Bệnh BCMDT gặp ở mọi lứa tuổi, tuổi càng lớn tỷ lệ mắc bệnh càng cao, cao nhất trong độ tuổi từ 65-74 và hiếm khi xảy ra ở trẻ em [42], [85], [153].
BCMDT là bệnh đầu tiên được phát hiện có sinh bệnh học gắn liền với biến đổi di truyền và việc điều trị gắn liền với các tác nhân sinh học. Với tiên lượng sống ngắn và tỷ lệ kịch phát cao, BCMDT gây gánh nặng kinh tế không nhỏ đối với gia đình, xã hội và gây ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống của người bệnh [78]. Nhờ vào những hiểu biết về cơ chế bệnh sinh và sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật, liệu pháp điều trị nhắm trúng đích ra đời, điển hình là thuốc imatinib (IM). Thuốc đã mang lại hiệu quả điều trị cao cho người bệnh với tỷ lệ sống sau 5 năm tăng gấp 2 lần từ 30% năm 2004 đến 60% năm 2010 [147].
Tuy nhiên, ngày nay có khoảng 20-30 % người bệnh BCMDT phát hiện đề kháng hoặc không dung nạp với thuốc IM [63], [91]. Sự phát minh ra thuốc thế hệ hai, nilotinib (NL), đã mở ra một bước tiến mới trong điều trị, nhất là đối với nhóm bệnh nhân trên. Với hiệu quả và độ an toàn đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu lâm sàng, NL hiện đang được cho phép sử dụng trong điều trị bệnh nhân BCMDT đề kháng hoặc không dung nạp với IM trên thế giới [120]. Hơn nữa, những nghiên cứu gần đây cho thấy NL có nhiều ưu thế hơn so với IM trong điều trị bước 1, nhất là về mặt tiến triển bệnh và đáp ứng điều trị [84], [140].
Chính vì vậy, từ năm 2012, NL được khuyến cáo điều trị BCMDT bước 1 thay cho IM ở nhiều nước trên thế giới. Tuy nhiên, trong Hướng dẫn điều trị tại Việt Nam hiện nay, NL chỉ áp dụng trong điều trị bước 2 sau khi xác định bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp với IM. Mức giá cao của thuốc cùng với những hạn chế về nguồn lực y tế là những rào 1 cản rất lớn đối với các nhà hoạch định chính sách khi cân nhắc thuốc trong điều trị bước 1; nhất là sau khi Thông tư 01/2020/TT-BYT ra đời, kết thúc chương trình viện trợ thuốc IM và NL và Quỹ Bảo Hiểm Y Tế (BHYT) phải thanh toán 80% chi phí thuốc cho người bệnh. Đây là một gánh nặng rất lớn không chỉ đối với Quỹ BHYT mà còn đối với người bệnh, kể cả khi thuốc đã được giảm giá bằng với giá thuốc generic.
Do đó, việc cân nhắc bổ sung NL trong điều trị bước 1 nhằm đáp ứng với xu thế điều trị hiện nay của thế giới trở thành một thách thức đối với các nhà hoạch định chính sách và là câu hỏi cần được giải đáp dựa trên bằng chứng đánh giá kinh tế dược. Tại Việt Nam, các nghiên cứu kinh tế dược liên quan đến thuốc IM và NL trong điều trị bệnh BCMDT mới dừng ở điều trị bước 2 [30], [31] và phân tích tác động ngân sách [5]. Như vậy, các nghiên cứu này chưa giải quyết được câu hỏi có nên bổ sung NL trong điều trị bước 1 cho bệnh nhân BCMDT theo xu hướng điều trị hiện nay trên thế giới hay không. Mặt khác, các bằng chứng đánh giá chi phí – hiệu quả hiện đang là yêu cầu mang tính bắt buộc trong việc xem xét và đưa ra quyết định về phạm vi thanh toán của Quỹ BHYT, đặc biệt là các thuốc có chi phí cao như thuốc ung thư.
Chính vì vậy, việc thực hiện “Nghiên cứu chi phí - hiệu quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam” là rất cấp thiết và quan trọng trong bối cảnh hiện tại nhằm cung cấp bằng chứng giúp cho các cơ quan quản lý có cơ sở xây dựng chính sách y tế hợp lý, đảm bảo tính bền vững và sử dụng hiệu quả Quỹ BHYT nhưng vẫn phù hợp với xu hướng điều trị của thế giới khi mà đã có các nghiên cứu lâm sàng và nghiên cứu đánh giá kinh tế tương tự thực hiện với kết quả cho thấy tính hiệu quả và chi phí- hiệu quả của NL trong điều trị bước 1 BCMDT [107], [137], [143]. Đề tài thực hiện với các mục tiêu sau: 1. Thiết lập mô hình phân tích chi phí - hiệu quả của nilotinib và imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam. Phân tích chi phí - hiệu quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam.1 Tổng quan về bệnh bạch cầu mạn dòng tủy 1.
Đặc điểm bệnh học 1. Khái niệm và cơ chế sinh bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) là một bệnh ác tính hệ tạo máu và là bệnh đầu tiên được phát hiện có cơ chế sinh bệnh gắn liền với sự biến đổi về mặt di truyền. Ở đa số người bệnh (trên 90%), các xét nghiệm cho thấy sự hiện diện của nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph+), kết quả của đột biến chuyển đoạn giữa nhánh dài nhiễm sắc thể số 9 và 22. Quá trình chuyển đoạn hình thành gen hỗn hợp BCR-ABL, gen này mã hóa tổng hợp protein bất thường P210 có hoạt tính tyrosin kinase cao, kích thích sự phát triển và sinh sản không kiểm soát các tế bào BCMDT trong tủy xương, lan ra ngoại vi, đến các cơ quan và ức chế hoạt động của các tế bào bình thường [42].
Như vậy, việc phát hiện được gen tổ hợp BCR-ABL trong máu ngoại biên của bệnh nhân BCMDT đồng nghĩa với phát hiện được NST Ph+ là điều hết sức thuận tiện trong chẩn đoán, điều trị và đánh giá hiệu quả của thuốc. Thuật ngữ “mạn tính” trong bệnh BCMDT dùng để phân biệt với “cấp tính” trong bệnh bạch cầu cấp dòng tủy dựa trên hình thái các tế bào gốc bất thường trong tủy xương là trưởng thành hay chưa trưởng thành. Dịch tễ bệnh BCMDT là một bệnh máu ác tính thường gặp (chiếm 5% tổng số các bệnh về máu, 20-25% các bệnh bạch cầu) với số người mắc bệnh tăng nhanh trong 50 năm vừa qua [42]. Xem xét số ca hiện mắc trên thế giới, tính đến năm 2015 có khoảng 946.638 người bệnh BCMDT, tăng 32.218 người bệnh so với năm 2014 [64] và được dự báo lên đến 1,2 triệu người vào năm 2025 [147] (Hình 1.
Đối với số ca mới mắc, tính đến năm 2017 hiện đang có 34.179 ca mới mắc trên toàn cầu; trong đó khu vực trung tâm cận Sahara, khu vực Adean của Mỹ Latin và Đông Nam Á có số ca mới mắc tăng nhanh nhất, với tỷ lệ gia tăng lần lượt là 142%, 139% và 103% [112]. Số ca mới mắc và tử vong do bệnh BCMDT có xu hướng tăng ở các quốc gia có chỉ số nhân khẩu học - xã hội (social-demographic 3 index) thấp do sự gia tăng dân số ở các quốc gia này [112]. Cụ thể, Ấn Độ và Trung Quốc là các quốc gia có số ca mới mắc (6.000 ca; tương ứng) và số ca tử vong (5.070 ca; tương ứng) cao nhất thế giới trong năm 2017 [112]. Tổng bệnh nhân BCMDT có Ph+ trên thế giới Hình 1.
Số lượng người bệnh BCMDT hiện mắc trên toàn thế giới [147] Bệnh BCMDT gặp ở cả nam và nữ, với tỷ lệ mắc bệnh ở nam cao hơn nữ và tỷ lệ mắc bệnh nam:nữ khác nhau ở mỗi vùng [42]. BCMDT gặp ở mọi lứa tuổi, tuổi càng lớn khả năng mắc bệnh càng cao [66] và hiếm khi xảy ra ở trẻ em (0,6-1,2 triệu trẻ/năm) [42], [85], [153]. Tương tự như giới tính, tần suất mắc bệnh theo nhóm tuổi cũng có sự khác biệt giữa các vùng, đối với châu Âu và Mỹ, tần suất mắc bệnh cao nhất ở nhóm tuổi 65-74 (Hình 1.2), tuy nhiên nhóm tuổi mắc bệnh nhiều nhất ở châu Á thì thấp hơn [49]. Hầu hết bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn mạn tính (85%) và hơn ½ bệnh nhân không có triệu chứng ở lần thăm khám đầu tiên [49], [85].
Tỷ lệ phần trăm ca mới Tuổi Hình 1. Phần trăm bệnh BCMDT được chẩn đoán mới theo tuổi ở Mỹ [66], [153] 4 Tại Việt Nam, theo kết quả thống kê tại Hội nghị Tổng kết 10 năm thực hiện chương trình VPAP (Viet Nam Patient Assistance Program), GIPAP (Global Imatinib Patient Assistance Program) [5] tổ chức vào tháng 01/2020 cho thấy, tính tới năm 2018, tổng số ca BCMDT đang được điều trị là 2.778, tăng hơn 1 nghìn ca bệnh so với năm 2015. Tương tự như ở các quốc gia khác, các công trình nghiên cứu về BCMDT đều cho thấy đây là bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy ác tính thường gặp, chiếm tỷ lệ dao động từ 70-80% trong tổng số các ca thuộc hội chứng tăng sinh tủy ác tính và chiếm từ 5-9 % các bệnh hệ tạo máu [1], [29]. Bệnh gặp ở hầu hết các nhóm tuổi với tuổi mắc bệnh nhiều nhất là 30-50 tuổi, nam chiếm tỷ lệ nhiều hơn nữ.
Cụ thể, theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Mỹ Hòa tuổi trung vị của người bệnh là 41 tuổi, tuổi trên 60 chiếm 10%; tỷ lệ nam:nữ là 1,2:1 [23]. Tại Bệnh viện Chợ Rẫy, theo tác giả Bùi Lê Cường, tuổi trung bình của người bệnh BCMDT là 43,8 ± 16,2; tỷ lệ nam:nữ là 1,1:1 [18]. Chẩn đoán và điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy 1. Diễn tiến và tiên lượng bệnh Khác với các loại ung thư khác được phân loại dựa trên hệ thống TNM với các giai đoạn khác nhau phụ thuộc kích thước khối u (T-Tumor), mức độ lan vào hạch bạch huyết (N-Node) và mức độ di căn (M-Metastasis), BCMDT phân loại dựa trên số lượng tế bào dòng tủy non ác tính được tìm thấy trong máu và tủy xương, gồm 3 giai đoạn: giai đoạn mạn, tăng tốc và chuyển cấp.
Đa số người bệnh được chẩn đoán trong giai đoạn mạn (85%), đây là giai đoạn bệnh diễn tiến chậm, kéo dài từ 3-5 năm khi điều trị với Hydroxyurea (HU), với các triệu chứng tương đối nhẹ, đáp ứng tốt với hóa trị liệu đường uống, có thể chữa khỏi bằng dị ghép tế bào gốc và được coi là giai đoạn “lành tính” của bệnh. Giai đoạn mạn sẽ dần chuyển qua giai đoạn tăng tốc hay còn gọi là giai đoạn tiến triển với thời gian sống trung bình dưới 18 tháng.