Chương 1 TỔNG QUAN 1. Đại cương bệnh tự miễn hệ thống 1. Khái niệm bệnh tự miễn hệ thống Bệnh tự miễn hệ thống là tình trạng bệnh lý về đáp ứng miễn dịch trong cơ thể. Có các bằng chứng tự miễn về mặt sinh học, biểu hiện sự xuất hiện các tự kháng thể [8], [61].
Đặc điểm chung của bệnh tự miễn hệ thống Đặc điểm mô bệnh học: Có các u hạt viêm thâm nhiễm các cơ quan bị bệnh. Tùy theo từng trường hợp mà là các lympho-plasmocyte hay bạch cầu đa nhân. Trong lòng u hạt là các hoại tử dạng tơ huyết. Đa số các trường hợp có tổn thương viêm mao mạch [66].
Đặc điểm lâm sàng: Tổn thương đa nội tạng là biểu hiện của bệnh hệ thống. Thường tổn thương các cơ quan sau: khớp, thanh mạc, thận da, cơ [54], [70]…Thường có sốt và ảnh hưởng đến toàn trạng. Đặc điểm sinh học: Biểu hiện bởi hai hội chứng: - Hội chứng viêm: Tăng tốc độ máu lắng, tăng protein viêm, hội chứng thiếu máu là hậu quả của quá trình viêm mạn tính. - Hội chứng miễn dịch: Trong huyết thanh bệnh nhân xuất hiện các tự kháng thể: kháng thể kháng nhân các loại, phức hợp miễn dịch lưu hành, lượng bổ thể giảm [47].
Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh 1. Rối loạn quá trình dung nạp miễn dịch Hiện tượng dung nạp với kháng nguyên tự thân là tự nhiên còn với kháng nguyên lạ thì không có hiện tượng này. Trong bệnh tự miễn hệ thống miễn dịch của cơ thể đối xử với một số kháng nguyên của bản thân như là kháng nguyên lạ nghĩa là không có sự dung nạp mà có phản ứng miễn dịch dịch thể hoặc tế bào kết quả là hình thành các tự kháng thể [61], [74], [35]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.vn LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 4 * Tế bào T và sự rối loạn dung nạp dòng lympho T Khi cơ thể chưa trưởng thành (giai đoạn bào thai và sơ sinh) các tế bào lympho T tại tuyến ức có sự chọn lọc: Chọn lọc tích cực hay chọn lọc chủ động: Giúp tế bào lympho T nhận biết các phân tử MHC I và II (tức là những dấu ấn nói lên tế bào là của bản thân).
Chọn lọc không tích cực hay chọn lọc thụ động: Khi những tế bào trình diện kháng nguyên (có MHC II) mang theo cả những peptid kháng nguyên của bản thân. Những dòng này sẽ bị loại trừ (clonal deletion) không hoạt động nên được gọi là clon cấm (forbidden clones). Sự chọn lọc này nhằm loại bỏ những dòng tế bào có phản ứng với kháng nguyên tự thân. Quá trình này xảy ra trong tuyến ức với dòng tế bào lympho T và tại tủy xương đối với dòng lympho B.
Nếu cơ thể không có phản ứng lại với kháng nguyên tự thân thì đó là sự dung nạp miễn dịch. Như vậy trong bệnh lý tự miễn một trong những cơ chế bệnh sinh gây bệnh là do rối loạn quá trình chọn lọc và có sự tái hoạt động của một hay nhiều clon cấm. Thực tế ở những người khỏe mạnh vẫn có một số lượng nhỏ người mang các tự kháng thể với hiệu giá thấp như người già, bệnh nhân nhiễm trùng kéo dài…Như vậy có nghĩa là quá trình loại bỏ các dòng cấm này là không hoàn toàn. Thực tế chứng minh: còn tồn tại đến hơn một nửa quần thể tế bào lymphoT trong cơ thể có thẩm quyền miễn dịch đáng lẽ là những dòng cấm nhưng không có dung nạp hoàn toàn nên chống lại những nhóm quyết định kháng nguyên của bản thân.
Như vậy có lẽ chỉ những nhóm quyết định kháng nguyên nào đã được xử lý chu đáo và trình diện cẩn thận mới được loại trừ trong quá trình chọn lọc thụ động. Những kháng nguyên của bản thân không được dung nạp được gọi là kháng nguyên kín đáo tự thân (cryptic self) [30]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.vn LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 5 Tế bào lympho T giữ vai trò trung tâm trong bệnh sinh bệnh tự miễn, hoặc trực tiếp gây tổn thương như trong bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan, hoặc gián tiếp qua tác dụng kích thích dòng lympho B sinh tự kháng thể. Trong bệnh lý tự miễn có sự mất cân bằng dưới nhóm Th1 (tế bào T tự phản ứng) và Th2 (tế bào B tự phản ứng) [29], [71], [76].
* Tế bào B và rối loạn dung nạp dòng lympho B Các tế bào lympho B bị loại trừ ở tủy xương theo cơ chế apoptosis khi tế bào còn non chỉ có IgM bề mặt. Khi những phân tử này kết dính thành cầu tự nhiên hay do sự có mặt của tự kháng nguyên thì chúng sẽ bị loại trừ. Nếu không bị loại trừ thì những dòng tế bào này sẽ trở thành dòng tế bào B có khả năng tự phản ứng (auto-reactive clones) và là nguồn gốc sinh các tự kháng thể trong bệnh lý tự miễn. Rối loạn này cũng có thể gặp ở người lớn tuổi, bệnh nhân nhiễm trùng kéo dài [26], [28].
Tình trạng vô cảm và các yếu tố đồng kích thích Sự hoạt động của tế bào lympho không chỉ phụ thuộc vào yếu tố kích thích của kháng nguyên mà còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác được gọi là yếu tố đồng kích thích (costimulators). Khi thiếu những yếu tố này thì dù kháng nguyên có tính mẫn cảm mạnh, dòng tế bào cũng không được hoạt hóa. Đó là tình trạng vô cảm. Trong cơ thể bình thường có sự vô cảm của hệ miễn dịch đối với các tự kháng thể.
Do đó chúng không được trình diện với các tế bào T, hoặc khi trình diện mà không có đủ các đồng yếu tố (cofactors) như các phân tử kết dính thông tin giữa các tế bào ví dụ như CD3, CD4, CD8, CD2, CD28, LFA-1, các cytokine. Như vậy khi ở trạng thái bình thường đối với các tự kháng nguyên hệ thống miễn dịch thiếu hoặc không hoạt hóa các yếu tố đồng kích thích tại các tế bào T phản ứng. Bệnh tự miễn xảy ra và có sự đáp ứng miễn dịch hình thành các kháng thể tự miễn có thể các yếu tố đồng kích thích xuất hiện trở lại hoặc được hoạt hóa [26], [34]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.vn LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.
Rối loạn quá trình chết tế bào Chết tế bào là một quá trình thông qua 2 cơ chế chính là apoptosis (chết theo chương trình) và hoại tử (necrosis). Chết tế bào cung cấp các tín hiệu và các tự kháng nguyên nội bào. Bình thường trong cơ thể có quá trính làm sạch các thành phần này bởi các tế bào thực bào (phagocytes) bằng quá trình thực bào (phagocytosis). Rối loạn quá trình thực bào này gây ra tình trạng hình thành các tự kháng nguyên không được dung nạp miễn dịch gây kích thích sinh kháng thể thông qua các tế bào lympho T và lympho B tự hoạt hóa [20].
* Apoptosis Apoptosis là quá trình chết tế bào theo chương trình nhằm loại bỏ những tế bào già, tế bào không còn chức năng hay dư thừa trong cơ thể. Trong trạng thái bình thường, hàng ngày cơ thể mất hàng triệu tế bào thông qua quá trình apoptosis để tạo ra sự cân bằng các thể hệ tế bào trong cơ thể. Quá trình apoptosis có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố kích thích nội sinh và ngoại sinh bao gồm: Các loại tia cực tím, stress oxy hóa, hạ oxy máu, cytokines như yếu tố hoại tử u (TNF), các thuốc gây tổn thương nhân AND tế bào, lạm dụng thuốc đặc biệt các thuốc kích thích như cocaine, heroine, rượu…hệ thống bổ thể tấn công (phức hợp tấn công màng), NO và nhiều yếu tố khác. Phân biệt tế bào chết theo chương trình với hoại tử thông qua đặc điểm về hình thái bao gồm: Tế bào co lại, đứt gãy của các sợi chromatin, sự tan vỡ của nhân tế bào… Sự đứt gãy và vỡ vụn của tế bào chết theo chương trình tạo ra các mảnh vỡ và như một tín hiệu cho các tế bào thực bào “hãy ăn tôi bây giờ và các thứ khác nữa”.
Khi đó các tín hiệu này sẽ hóa ứng động các tế bào thực bào đến để dọn sạch các tế bào này và hoàn tất quá trình chết theo chương trình của tế bào. Tuy nhiên một số tế bào vỡ tạo ra các tín hiệu nguy hiểm do mang các enzyme như protease, nuclease và các yếu tố tiền viêm gây tổn Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.vn LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 7 thương các mô xung quanh và kích thích viêm tại chỗ sẽ được đưa qua con đường hoại tử thứ phát. Sự làm sạch các tế bào chết theo chương trình là một hình thức bảo vệ cao và nhằm hạn chế những phản ứng viêm không cần thiết trong cơ thể [13], [58]. * Quá trình hoại tử (necrosis) Về mặt hình thái quá trình hoại tử tế bào rất khác so với quá trình apoptosis.
Không giống giai đoạn đầu của quá trình apoptosis tế bào co nhỏ, giai đoạn đầu của quá trình hoại tử tế bào sưng phồng hoặc tiêu hủy “oncosis” (thiếu máu tế bào). Trong thực tế biểu hiện điển hình của quá trình hoại tử là tình trạng tế bào bị phá hủy hoàn toàn màng tế bào chất sớm và nhanh chóng dẫn đến phá hủy tế bào chất. Một điều đáng chú ý là trong giai đoạn đầu của hoại tử nhân tế bào dường như không có nhiều thay đổi [31]. Theo quan niệm kinh điển, hoại tử tế bào không phải là một quá trình được lập trình mà nó xảy ra đột ngột liên quan đến quá trình bệnh lý gây tổn thương tế bào như: Thiếu máu, sốc nhiệt, nhiễm virus hoặc vi khuẩn hoặc do tế bào tiếp xúc với chất độc hoặc hóa chất.
Tuy nhiên ngày nay người ta cho rằng quá trình hoại tử thường kết hợp với quá trình apoptosis có thể là độc lập hoặc thứ phát sau quá trình apoptosis [76]. * Khiếm khuyết quá trình làm sạch tế bào chết theo chương trình và tự miễn dịch Vai trò của sự suy yếu khả năng thực bào của các tế bào thực bào trong sự phát sinh các kháng thể tự miễn trong bệnh lý tự miễn đã thu hút được sự chú ý đáng kể trong những năm gần đây. Trong điều kiện bình thường các thể thực bào sẽ được nhận ra và bị thực bào bởi các tế bào thực bào. Các tế bào thực bào chuyên nghiệp như đại thực bào, tế bào tua (Dendritic Cells) thực bào các tế bào chết theo chương trình một cách nhanh chóng còn ngược lại những tế bào không chuyên nghiêp xuất hiện để bắt các tế bào chết khi chúng Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.vn LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.