Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015 2018 tại viện huyết học truyền máu trung ương

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015-2018 tại viện huyết học truyền máu trung ương.

• Tác giả: Nguyễn Vũ Bảo Anh
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Hà Thanh
• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Huyết học và Truyền máu
• Đề tài: Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng và Điều Trị Bệnh Tăng Sinh Tủy Ác Tính Giai Đoạn 2015 - 2018
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1.1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1.1. Lịch sử xếp loại bệnh tăng sinh tủy ác tính
• 1.1.2. Cơ sở di truyền và sinh học phân tử của bệnh tăng sinh tủy ác tính
• 1.1.3. Con đường tín hiệu JAK-STAT
• 1.1.4. Đột biến gen JAK2
• 1.1.5. Đột biến gen MPL
• 1.1.6. Đột biến gen CALR
• 1.1.7. Hoạt hóa con đường JAK-STAT bởi các đột biến trong bệnh tăng sinh tủy ác tính
• 1.1.8. Bệnh đa hồng cầu nguyên phát
• 1.1.8.1. Dịch tễ học
• 1.1.8.2. Triệu chứng lâm sàng
• 1.1.9. Bệnh tăng tiểu cầu tiên phát
• 1.1.9.1. Dịch tễ học
• 1.1.9.2. Triệu chứng lâm sàng
• 1.1.10. Bệnh xơ tủy nguyên phát
• 1.1.10.1. Dịch tễ học
• 1.1.10.2. Triệu chứng lâm sàng
• 1.1.11. Tình hình nghiên cứu về bệnh tăng sinh tủy ác tính ở trong và ngoài nước
• 1.2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 1.2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 1.2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
• 1.2.3. Phương pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu. Mẫu và cách chọn mẫu
• 1.2.4. Nội dung và các thông số nghiên cứu
• 1.2.5. Vật liệu và kỹ thuật nghiên cứu
• 1.2.6. Các tiêu chuẩn xếp loại và đánh giá đáp ứng
• 1.2.7. Xử lý và phân tích số liệu
• 1.2.8. Đạo đức nghiên cứu
• 1.3. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU
• 1.3.1. Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh
• 1.3.2. Đặc điểm về tuổi và giới
• 1.3.3. Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính
• 1.3.3.1. Một số đặc điểm lâm sàng
• 1.3.3.2. Một số đặc điểm xét nghiệm
• 1.3.4. Liên quan giữa các đột biến gen và một số biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm
• 1.4. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ SỐNG THÊM TOÀN BỘ CỦA BỆNH NHÂN TĂNG SINH TỦY ÁC TÍNH
• 1.4.1. Kết quả điều trị của bệnh nhân ET
• 1.4.2. Kết quả điều trị của bệnh nhân PV
• 1.4.3. Kết quả điều trị của bệnh nhân PMF
• 1.4.4. Sống thêm toàn bộ của bệnh nhân và một số yếu tố liên quan
• 1.5. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU (LẶP)
• 1.5.1. Đặc điểm về tuổi
• 1.5.2. Đặc điểm về giới
• 1.5.3. Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính
• 1.5.3.1. Một số đặc điểm lâm sàng
• 1.5.3.2. Một số đặc điểm xét nghiệm
• 1.5.4. Đặc điểm đột biến gen
• 1.5.5. Liên quan giữa đột biến gen với một số đặc điểm sinh học của bệnh nhân
• 1.6. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ SỐNG THÊM TOÀN BỘ CỦA BỆNH NHÂN TĂNG SINH TỦY ÁC TÍNH (LẶP)
• 1.6.1. Đáp ứng điều trị về huyết học của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
• 1.6.2. Sống thêm toàn bộ của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
• 1.6.3. Liên quan giữa đột biến gen với sống thêm toàn bộ
• DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Tăng Sinh Tủy Ác Tính 2015 2018

Các bệnh tăng sinh tủy ác tính (MPN) là một nhóm bệnh lý bệnh lý tủy xương đơn dòng, đặc trưng bởi sự tăng sinh không kiểm soát của một, hai hoặc cả ba dòng tế bào tủy. Đi kèm với sự tăng sinh là quá trình biệt hóa bình thường của các tế bào sinh máu, kết quả là số lượng tế bào máu tăng cao với đủ lứa tuổi ở máu ngoại vi. Một trong những điểm chung của các bệnh tăng sinh tủy ác tính là lách to (do sinh máu ngoài tủy hoặc thâm nhiễm các tế bào bệnh lý), tủy xương giàu tế bào (hiệu chỉnh theo tuổi). Tiến triển tự nhiên của bệnh có thể trở thành xơ tủy hoặc ung thư máu cấp dòng tủy (AML). Bệnh chủ yếu xuất hiện ở người lớn với xu hướng mắc cao hơn ở nam giới. MPN kinh điển không có tổ hợp gen BCR/ABL1 gồm: đa hồng cầu nguyên phát (PV), tăng tiểu cầu tiên phát (ET) và xơ tủy nguyên phát (PMF). Các bệnh này có chung đặc điểm là gặp tỷ lệ cao đột biến gen JAK2 V617F, tăng sinh một hoặc nhiều dòng tế bào máu, lách to, tiến triển mạn tính nhiều năm, có thể trở thành ung thư máu cấp.

1.1. Dịch Tễ Học và Phân Loại Bệnh Tăng Sinh Tủy Ác Tính

Các bệnh tăng sinh tủy ác tính (MPN) chủ yếu xuất hiện ở người lớn và có xu hướng mắc cao hơn ở nam giới. MPN kinh điển không có tổ hợp gen BCR/ABL1 bao gồm đa hồng cầu nguyên phát (PV), tăng tiểu cầu tiên phát (ET) và xơ tủy nguyên phát (PMF). Các bệnh này có chung đặc điểm là gặp tỷ lệ cao đột biến gen JAK2 V617F, tăng sinh một hoặc nhiều dòng tế bào máu, lách to, tiến triển mạn tính nhiều năm và có thể tiến triển thành ung thư máu cấp. Bảng xếp loại MPN đầu tiên được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) công bố năm 2001 và tiếp tục được cập nhật vào các năm 2008, mới nhất là 2016, đã hệ thống hóa các thể bệnh và tiêu chuẩn chẩn đoán chi tiết cho từng bệnh.

1.2. Các Triệu Chứng Lâm Sàng Thường Gặp Của Bệnh MPN

Các triệu chứng lâm sàng của bệnh tăng sinh tủy ác tính (MPN) rất đa dạng và có thể khác nhau tùy thuộc vào từng thể bệnh cụ thể. Tuy nhiên, một số triệu chứng thường gặp bao gồm lách to (do sinh máu ngoài tủy hoặc thâm nhiễm các tế bào bệnh lý), mệt mỏi, sụt cân không rõ nguyên nhân, đổ mồ hôi đêm, sốt, đau xương và các biến chứng huyết khối hoặc xuất huyết. Trong xơ tủy nguyên phát (PMF), các triệu chứng thường nặng nề hơn so với đa hồng cầu nguyên phát (PV) và tăng tiểu cầu tiên phát (ET), bao gồm các triệu chứng toàn thân, giảm các dòng tế bào máu và sinh máu ngoài tủy.

II. Thách Thức Chẩn Đoán và Điều Trị Tăng Sinh Tủy Ác Tính

Một đặc điểm phức tạp của các thể bệnh MPN chính là sự chồng lấp về các dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng, chuyển dạng lẫn nhau trong quá trình tiến triển của bệnh, dẫn đến nhiều khó khăn trong chẩn đoán, xếp loại và điều trị bệnh nhân. Trên quan điểm lâm sàng, dù MPN là nhóm bệnh tiến triển chậm trong nhiều năm nhưng bệnh nhân vẫn bị giảm thời gian sống thêm cũng như chất lượng cuộc sống do các biến chứng tắc mạch, xuất huyết, hoặc tiến triển thành AML, nên việc phân nhóm nguy cơ để tiên lượng và cá thể hóa điều trị là cần thiết. Theo nghiên cứu của Nguyễn Vũ Bảo Anh giai đoạn 2015-2018, việc xác định chính xác các đột biến gen và các yếu tố nguy cơ là rất quan trọng để đưa ra phác đồ điều trị phù hợp.

2.1. Sự Chồng Lấp Lâm Sàng và Cận Lâm Sàng Trong MPN

Sự chồng lấp về các dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng giữa các thể bệnh tăng sinh tủy ác tính (MPN) gây ra nhiều khó khăn trong chẩn đoán và xếp loại bệnh nhân. Ví dụ, lách to có thể xuất hiện ở cả đa hồng cầu nguyên phát (PV), tăng tiểu cầu tiên phát (ET) và xơ tủy nguyên phát (PMF), trong khi các triệu chứng như mệt mỏi và sụt cân có thể không đặc hiệu cho bất kỳ thể bệnh nào. Điều này đòi hỏi các bác sĩ phải kết hợp chặt chẽ các đặc điểm lâm sàng, hình thái học tế bào, mô học tủy xương và các xét nghiệm di truyền để đưa ra chẩn đoán chính xác.

2.2. Tiên Lượng Bệnh và Cá Thể Hóa Điều Trị MPN

Việc phân nhóm nguy cơ để tiên lượng và cá thể hóa điều trị là rất cần thiết trong quản lý bệnh tăng sinh tủy ác tính (MPN). Mặc dù MPN là nhóm bệnh tiến triển chậm trong nhiều năm, bệnh nhân vẫn có thể bị giảm thời gian sống thêm và chất lượng cuộc sống do các biến chứng tắc mạch, xuất huyết hoặc tiến triển thành ung thư máu cấp. Các hệ thống tiên lượng như IPSET-thrombosis cho tăng tiểu cầu tiên phát (ET) và DIPSS cho xơ tủy nguyên phát (PMF) giúp đánh giá nguy cơ của bệnh nhân và đưa ra quyết định điều trị phù hợp.

III. Phương Pháp Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng Bệnh Tủy 2015 2018

Nghiên cứu của Nguyễn Vũ Bảo Anh tập trung vào việc mô tả một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của các bệnh tăng sinh tủy ác tính: đa hồng cầu nguyên phát, tăng tiểu cầu tiên phát và xơ tủy nguyên phát. Đánh giá kết quả điều trị, sống thêm toàn bộ và mối liên quan với một số đặc điểm sinh học của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính. Nghiên cứu được thực hiện tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương trong giai đoạn 2015-2018, sử dụng phương pháp nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu trên bệnh nhân được chẩn đoán tăng sinh tủy ác tính.

3.1. Đối Tượng và Thiết Kế Nghiên Cứu Bệnh Tăng Sinh Tủy

Nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân được chẩn đoán tăng sinh tủy ác tính (MPN) tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương trong giai đoạn 2015-2018. Thiết kế nghiên cứu là hồi cứu và tiến cứu, thu thập dữ liệu về đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm, điều trị và kết quả của bệnh nhân. Mẫu nghiên cứu được chọn theo tiêu chuẩn chẩn đoán của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và bao gồm các thể bệnh: đa hồng cầu nguyên phát (PV), tăng tiểu cầu tiên phát (ET) và xơ tủy nguyên phát (PMF).

3.2. Vật Liệu và Kỹ Thuật Nghiên Cứu Các Bệnh Về Tủy

Nghiên cứu sử dụng các vật liệu và kỹ thuật sau: Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân, các xét nghiệm huyết học (số lượng tế bào máu, công thức máu), các xét nghiệm sinh hóa máu (chức năng gan, thận), các xét nghiệm sinh học phân tử (phát hiện đột biến gen JAK2, CALR, MPL), các xét nghiệm mô bệnh học tủy xương (đánh giá mức độ xơ hóa tủy xương). Các kỹ thuật được sử dụng bao gồm PCR (phản ứng khuếch đại chuỗi polymerase) để phát hiện đột biến gen, nhuộm hóa mô miễn dịch để đánh giá các dấu ấn tế bào và phân tích thống kê để xử lý dữ liệu.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Lâm Sàng và Điều Trị Bệnh Tủy 2015 2018

Nghiên cứu đã mô tả chi tiết các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính (MPN) trong giai đoạn 2015-2018. Kết quả cho thấy sự phân bố bệnh nhân theo thể bệnh, tuổi, giới, các triệu chứng lâm sàng, các chỉ số xét nghiệm huyết học và sinh hóa máu, cũng như tỷ lệ đột biến gen. Nghiên cứu cũng đánh giá kết quả điều trị của bệnh nhân, bao gồm đáp ứng điều trị về huyết học, tỷ lệ sống thêm toàn bộ và các yếu tố liên quan đến tiên lượng bệnh.

4.1. Đặc Điểm Lâm Sàng và Xét Nghiệm Của Bệnh Nhân MPN

Nghiên cứu đã mô tả các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính (MPN), bao gồm sự phân bố bệnh nhân theo thể bệnh (đa hồng cầu nguyên phát, tăng tiểu cầu tiên phát, xơ tủy nguyên phát), tuổi, giới, các triệu chứng lâm sàng (lách to, mệt mỏi, sụt cân), các chỉ số xét nghiệm huyết học (số lượng tế bào máu, công thức máu) và sinh hóa máu (chức năng gan, thận). Nghiên cứu cũng xác định tỷ lệ đột biến gen (JAK2, CALR, MPL) ở các thể bệnh khác nhau.

4.2. Kết Quả Điều Trị và Sống Thêm Toàn Bộ Của Bệnh Nhân

Nghiên cứu đã đánh giá kết quả điều trị của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính (MPN), bao gồm đáp ứng điều trị về huyết học (cải thiện số lượng tế bào máu), tỷ lệ sống thêm toàn bộ (OS) và các yếu tố liên quan đến tiên lượng bệnh (nhóm nguy cơ, đột biến gen, mức độ xơ hóa tủy xương). Nghiên cứu cũng so sánh kết quả điều trị giữa các thể bệnh khác nhau và xác định các yếu tố tiên lượng quan trọng đối với bệnh nhân MPN.

V. Liên Quan Giữa Đột Biến Gen và Tiên Lượng Bệnh Tăng Sinh Tủy

Nghiên cứu đã chỉ ra mối liên quan giữa các đột biến gen (JAK2, CALR, MPL) và một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính (MPN). Ví dụ, bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát (ET) có đột biến gen CALR thường có tiên lượng tốt hơn so với bệnh nhân có đột biến gen JAK2. Nghiên cứu cũng đánh giá ảnh hưởng của các đột biến gen đến đáp ứng điều trị và tỷ lệ sống thêm toàn bộ của bệnh nhân.

5.1. Ảnh Hưởng Của Đột Biến Gen Đến Đặc Điểm Lâm Sàng

Nghiên cứu đã xác định mối liên quan giữa các đột biến gen (JAK2, CALR, MPL) và một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính (MPN). Ví dụ, bệnh nhân có đột biến gen JAK2 thường có số lượng bạch cầu cao hơn so với bệnh nhân có đột biến gen CALR. Nghiên cứu cũng đánh giá ảnh hưởng của các đột biến gen đến nguy cơ huyết khối và các biến chứng khác của bệnh.

5.2. Đột Biến Gen và Tiên Lượng Sống Thêm Toàn Bộ

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng các đột biến gen có ảnh hưởng đến tỷ lệ sống thêm toàn bộ (OS) của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính (MPN). Ví dụ, bệnh nhân xơ tủy nguyên phát (PMF) có đột biến gen CALR thường có tiên lượng tốt hơn so với bệnh nhân có đột biến gen JAK2 hoặc MPL. Nghiên cứu cũng xác định các đột biến gen có liên quan đến nguy cơ tiến triển thành ung thư máu cấp (AML).

VI. Kết Luận và Hướng Nghiên Cứu Bệnh Tăng Sinh Tủy Tương Lai

Nghiên cứu đã cung cấp một cái nhìn tổng quan về đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính (MPN) trong giai đoạn 2015-2018 tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương. Kết quả nghiên cứu có thể giúp cải thiện năng lực chẩn đoán, tiên lượng và điều trị bệnh nhân MPN. Các hướng nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào việc phát triển các phương pháp điều trị mới dựa trên cơ chế bệnh sinh của MPN và cá thể hóa điều trị dựa trên các đột biến gen và các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân.

6.1. Tóm Tắt Các Phát Hiện Chính Của Nghiên Cứu MPN

Nghiên cứu đã mô tả chi tiết các đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính (MPN) trong giai đoạn 2015-2018. Nghiên cứu đã xác định tỷ lệ đột biến gen, đánh giá kết quả điều trị và tỷ lệ sống thêm toàn bộ, cũng như xác định các yếu tố liên quan đến tiên lượng bệnh. Kết quả nghiên cứu có thể giúp cải thiện việc quản lý bệnh nhân MPN.

6.2. Hướng Nghiên Cứu và Ứng Dụng Trong Tương Lai

Các hướng nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào việc phát triển các phương pháp điều trị mới dựa trên cơ chế bệnh sinh của tăng sinh tủy ác tính (MPN), chẳng hạn như các thuốc ức chế chọn lọc các đột biến gen hoặc các liệu pháp miễn dịch. Nghiên cứu cũng có thể tập trung vào việc cá thể hóa điều trị dựa trên các đột biến gen, các yếu tố nguy cơ và đáp ứng điều trị của bệnh nhân. Ứng dụng các kỹ thuật sinh học phân tử tiên tiến như giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) có thể giúp xác định các đột biến gen mới và cải thiện việc chẩn đoán và tiên lượng bệnh.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Các bệnh tăng sinh tủy ác tính (Myeloproliferative Neoplasms – MPN) là một nhóm bệnh lý đơn dòng của tế bào gốc sinh máu, đặc trưng bởi sự tăng sinh không kiểm soát của một, hai hoặc cả ba dòng tế bào tủy trong khi quá trình biệt hóa tế bào vẫn diễn ra tương đối bình thường. Hậu quả là số lượng tế bào máu tăng cao với đầy đủ các lứa tuổi ở máu ngoại vi, đi kèm với các biểu hiện như lách to và tủy xương tăng sinh giàu tế bào. Ba thể bệnh kinh điển không có nhiễm sắc thể Philadelphia hay tổ hợp gen BCR/ABL1 bao gồm: Đa hồng cầu nguyên phát (Polycythemia Vera – PV), Tăng tiểu cầu tiên phát (Essential Thrombocythemia – ET) và Xơ tủy nguyên phát (Primary Myelofibrosis – PMF).

Mặc dù có diễn tiến mạn tính kéo dài qua nhiều năm, bệnh nhân MPN luôn phải đối mặt với nguy cơ biến chứng tắc mạch, xuất huyết, xơ tủy thứ phát hoặc chuyển dạng thành lơ xê mi cấp dòng tủy (Acute Myeloid Leukemia – AML), gây suy giảm nghiêm trọng chất lượng cuộc sống và rút ngắn thời gian sống thêm. Các thể bệnh này có nhiều điểm tương đồng và chồng lấp về lâm sàng, cận lâm sàng cũng như cơ chế bệnh sinh phân tử liên quan đến con đường tín hiệu JAK-STAT. Do đó, việc nghiên cứu một cách toàn diện từ đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm tế bào, mô bệnh học tủy xương, các đột biến gen đặc hiệu (JAK2, CALR, MPL) cho tới đánh giá kết quả điều trị và sống thêm toàn bộ là yêu cầu cần thiết nhằm tối ưu hóa việc phân tầng nguy cơ và cá thể hóa điều trị.

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Nguyễn Vũ Bảo Anh với đề tài "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015 - 2018 tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương" (Chuyên ngành: Huyết học và Truyền máu, Mã số: 9720107) được thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Nguyễn Hà Thanh và TS. Dương Quốc Chính tại Trường Đại học Y Hà Nội nhằm giải quyết hai mục tiêu cụ thể:

1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của các bệnh tăng sinh tủy ác tính: đa hồng cầu nguyên phát, tăng tiểu cầu tiên phát và xơ tủy nguyên phát.
2. Đánh giá kết quả điều trị, sống thêm toàn bộ và mối liên quan với một số đặc điểm sinh học của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng: Bệnh nhân được chẩn đoán mắc một trong ba thể bệnh tăng sinh tủy ác tính kinh điển không có BCR/ABL1 (PV, ET, PMF).
• Phạm vi không gian: Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương.
• Phạm vi thời gian: Giai đoạn thu thập số liệu và theo dõi điều trị từ năm 2015 đến năm 2018 (luận án hoàn thành và bảo vệ năm 2023).

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Lịch sử nghiên cứu bệnh tăng sinh tủy ác tính ghi nhận dấu mốc đầu tiên vào năm 1951 khi William Dameshek đưa ra thuật ngữ "rối loạn tăng sinh tủy" (Myeloproliferative disorders) để chỉ nhóm bốn bệnh: PV, ET, PMF và lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt (Chronic Myelogenous Leukemia – CML) dựa trên giả thuyết có sự tăng sinh chung của các dòng tế bào tủy. Đến năm 1960, Nowell và Hungerford phát hiện ra nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph) trên bệnh nhân CML, giúp tách riêng CML khỏi nhóm ba bệnh còn lại (MPN không có NST Ph).

Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã ban hành các bảng phân loại bệnh lý huyết học vào các năm 2001, 2008 và 2016. Bảng phân loại WHO năm 2008 đã chính thức xếp loại nhóm MPN gồm 8 thể bệnh:

STT	Tên thể bệnh theo phân loại WHO 2008
1	Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt có BCR/ABL1 (+)
2	Đa hồng cầu nguyên phát (PV)
3	Tăng tiểu cầu tiên phát (ET)
4	Xơ tủy nguyên phát (PMF)
5	Lơ xê mi kinh bạch cầu hạt trung tính (CNL)
6	Lơ xê mi kinh bạch cầu hạt ưa acid (CEL)
7	Tăng tế bào mast toàn thể
8	Bệnh tăng sinh tủy ác tính chưa xếp loại

Bước ngoặt lớn nhất trong nghiên cứu cơ chế bệnh sinh phân tử của MPN là việc phát hiện ra đột biến điểm JAK2 V617F trên exon 14 vào năm 2005, xuất hiện ở khoảng 95% bệnh nhân PV và 50–60% bệnh nhân ET và PMF. Tiếp theo đó, các đột biến trên JAK2 exon 12 (phát hiện ở 3–4% bệnh nhân PV không mang JAK2 V617F), đột biến gen MPL trên exon 10 (mã hóa thụ thể thrombopoietin, gặp ở 2–5% bệnh nhân ET và PMF), và đột biến gen CALR trên exon 9 (mã hóa calreticulin, phát hiện năm 2013 ở 20–30% bệnh nhân ET và PMF không có đột biến JAK2 và MPL) đã làm sáng tỏ cơ chế hoạt hóa liên tục con đường tín hiệu JAK-STAT.

Gen	Vị trí NST	Kiểu đột biến	Chức năng protein	Tần suất	Kiểu hình tế bào
JAK2	9p24	JAK2 V617F	Hoạt tính tyrosin kinase	95% PV, 50-60% ET và PMF	Tăng sinh hồng cầu, tiểu cầu, bạch cầu hạt
JAK2	9p24	Exon 12	Hoạt tính tyrosin kinase	3% PV	Tăng sinh hồng cầu
MPL	1p34	W515L/K/A/R, S505N	Thụ thể của thrombopoietin	2-3% ET, 3-5% PMF	Tăng sinh tiểu cầu
CALR	19p13	Chèn/mất đoạn exon 9	Hoạt hóa MPL	20-25% ET, 25-30% PMF	Tăng sinh tiểu cầu

Tác giả luận án đã tổng thuật các nghiên cứu quốc tế lớn như nghiên cứu của Nhóm nghiên cứu bệnh Đa hồng cầu nguyên phát (PVSG), các nghiên cứu của Mayo Clinic, các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên COMFORT-I và COMFORT-II về thuốc ức chế JAK (Ruxolitinib) trong điều trị PMF.

Tại Việt Nam, các nghiên cứu trước đây về MPN thường chỉ tiếp cận đơn lẻ ở một thể bệnh hoặc dừng lại ở các chỉ số huyết học - tủy đồ cơ bản. Luận án này giải quyết khoảng trống nghiên cứu bằng cách khảo sát đồng thời cả ba thể bệnh MPN kinh điển (PV, ET, PMF), phân tích sâu mối liên quan giữa các đột biến phân tử mới (JAK2, CALR, MPL) với các đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm huyết tủy đồ, mô bệnh học tủy xương và hiệu quả của các phác đồ điều trị thực tế (rút máu, Hydroxyurea, Aspirin, Ruxolitinib) cũng như thời gian sống thêm toàn bộ của bệnh nhân tại trung tâm huyết học đầu ngành của Việt Nam.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết

• Cơ chế hoạt hóa con đường JAK-STAT: Phân tử JAK2 là một tyrosin kinase nội bào liên kết với miền tế bào chất của các thụ thể cytokine gồm erythropoietin (EPOR), thrombopoietin (MPL) và yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt (G-CSFR). Đột biến JAK2 V617F làm thay đổi cấu trúc vùng pseudokinase (JH2), làm mất khả năng tự ức chế đối với vùng xúc tác kinase (JH1), dẫn đến việc phosphoryl hóa liên tục STAT mà không cần phối tử kích thích. Đột biến dịch khung trên exon 9 của gen CALR làm thay đổi điện tích và cấu trúc đầu C của protein Calreticulin, tạo khả năng liên kết đặc hiệu và hoạt hóa thụ thể MPL.
• Tiêu chuẩn chẩn đoán: Áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đa hồng cầu nguyên phát, tăng tiểu cầu tiên phát và xơ tủy nguyên phát theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2008 (WHO 2008).
• Phân nhóm nguy cơ:
  • Bệnh nhân PV: Phân nhóm nguy cơ theo tuổi và tiền sử huyết khối (Nguy cơ Thấp: Tuổi < 60 và không có tiền sử huyết khối; Nguy cơ Cao: Tuổi ≥ 60 hoặc có tiền sử huyết khối).
  • Bệnh nhân ET: Phân nhóm nguy cơ huyết khối theo thang điểm IPSET sửa đổi (revised IPSET-thrombosis).
  • Bệnh nhân PMF: Phân nhóm tiên lượng theo hệ thống điểm tiên lượng quốc tế linh hoạt (DIPSS).
• Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị: Áp dụng tiêu chuẩn của Mạng lưới Lơ xê mi châu Âu (European LeukemiaNet – ELN) năm 2011 cho PV và ET, và tiêu chuẩn ELN 2013 cho PMF.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi dọc tiến cứu và hồi cứu.
• Cỡ mẫu và chọn mẫu: Thu thập toàn bộ các bệnh nhân được chẩn đoán xác định mắc PV, ET hoặc PMF tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương trong giai đoạn 2015 - 2018 theo tiêu chuẩn chọn mẫu và loại trừ của đề tài.
• Kỹ thuật xét nghiệm và thu thập số liệu:
  • Huyết học và Hóa sinh: Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi bằng máy đếm tự động, xét nghiệm đông máu, nồng độ erythropoietin huyết thanh, nồng độ LDH, acid uric, ferritin máu.
  • Tế bào học và Mô bệnh học: Xét nghiệm tủy đồ qua chọc hút tủy xương; sinh thiết tủy xương nhuộm HE, nhuộm bạc Gomori đánh giá mức độ xơ hóa tủy theo thang điểm từ độ 0 đến độ 3.
  • Di truyền tế bào: Phân tích nhiễm sắc thể tủy xương bằng kỹ thuật nhuộm băng G.
  • Sinh học phân tử: Kỹ thuật ASO-PCR, PCR xác định kích thước sản phẩm và giải trình tự gen trực tiếp để phát hiện các đột biến JAK2 V617F, JAK2 exon 12, MPL W515 và CALR exon 9 (type 1 mất 52 bp, type 2 chèn 5 bp).
• Xử lý và phân tích số liệu: Dữ liệu được nhập và phân tích bằng phần mềm thống kê y học. Các biến định tính được mô tả bằng tỷ lệ phần trăm; biến định lượng được mô tả bằng giá trị trung bình hoặc trung vị. So sánh các tỷ lệ bằng kiểm định Chi-bình phương ($\chi^2$) hoặc Fisher's exact test; so sánh biến định lượng bằng Student's t-test hoặc Mann-Whitney U test. Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) được phân tích và biểu diễn bằng phương pháp Kaplan-Meier, so sánh giữa các nhóm bằng kiểm định Log-rank.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tập trung trình bày chi tiết về:

• Lịch sử hình thành khái niệm bệnh tăng sinh tủy ác tính từ công trình của William Dameshek (1951), phát hiện NST Philadelphia (1960) đến các bảng xếp loại của WHO (2001, 2008, 2016).
• Cơ sở di truyền phân tử và sinh học tế bào của con đường tín hiệu JAK-STAT. Phân tích cơ chế hoạt động của phân tử JAK2, thụ thể MPL và protein chaperone Calreticulin. Mô tả chi tiết cấu trúc đột biến JAK2 V617F (thay thế nucleotide 1849 G>T trên exon 14), các đột biến JAK2 exon 12, các đột biến điểm trên codon 515 của MPL và các đột biến dịch khung +1 trên exon 9 của CALR (đặc biệt là type 1 mất đoạn 52 bp p.L367fs*46 và type 2 chèn đoạn 5 bp p.K385fs*47).
• Dịch tễ học, đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng, tiêu chuẩn chẩn đoán theo WHO và các phương pháp điều trị của từng thể bệnh:
  • Đa hồng cầu nguyên phát (PV): Tăng thể tích khối hồng cầu toàn thể (RCM), triệu chứng đỏ tím da, ngứa khi tiếp xúc với nước, triệu chứng đỏ và đau đầu chi (erythromelalgia), biến chứng huyết khối tắc mạch và phác đồ điều trị gồm rút máu tĩnh mạch duy trì Hct < 45%, Aspirin liều thấp, Hydroxyurea, Interferon-alpha.
  • Tăng tiểu cầu tiên phát (ET): Tăng sinh chọn lọc dòng mẫu tiểu cầu lớn trưởng thành, nguy cơ huyết khối và xuất huyết (liên quan đến hội chứng von Willebrand mắc phải khi tiểu cầu > 1000 G/l), bảng điểm phân tầng nguy cơ IPSET sửa đổi và điều trị bằng Hydroxyurea, Anagrelide, Interferon-alpha.
  • Xơ tủy nguyên phát (PMF): Quá trình xơ hóa tủy xương, sinh máu ngoài tủy tại lách gây lách to độ III-IV, thiếu máu, biến dạng hồng cầu hình giọt nước, bảng điểm tiên lượng DIPSS, vai trò của ghép tế bào gốc đồng loài và thuốc ức chế JAK (Ruxolitinib) dựa trên kết quả các thử nghiệm COMFORT-I và COMFORT-II.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả chi tiết quy trình tổ chức nghiên cứu:

• Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân PV, ET, PMF dựa trên tiêu chuẩn chẩn đoán của WHO 2008.
• Quy trình tiến hành các xét nghiệm chuyên sâu tại các khoa chuyên môn thuộc Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương (Khoa Bệnh máu tổng hợp, Khoa Di truyền - Sinh học phân tử, Khoa Tế bào - Tổ chức học).
• Hệ thống các tiêu chuẩn phân loại mức độ xơ tủy (Bảng 2.1) và các thang điểm phân nhóm nguy cơ:

Phân nhóm nguy cơ bệnh nhân PV (Bảng 1.3/2.2):

• Nguy cơ thấp: Tuổi < 60 và không có tiền sử huyết khối.
• Nguy cơ cao: Tuổi ≥ 60 hoặc có tiền sử huyết khối.

Phân nhóm nguy cơ ET theo điểm IPSET sửa đổi (Bảng 1.4/2.3):

• Nguy cơ rất thấp: Tuổi ≤ 60, không có tiền sử huyết khối, không có đột biến JAK2 V617F.
• Nguy cơ thấp: Tuổi ≤ 60, không có tiền sử huyết khối, có đột biến JAK2 V617F.
• Nguy cơ trung bình: Tuổi > 60, không có tiền sử huyết khối, không có đột biến JAK2 V617F.
• Nguy cơ cao: Có tiền sử huyết khối hoặc (Tuổi > 60 và có đột biến JAK2 V617F).

Hệ thống tính điểm tiên lượng DIPSS ở bệnh nhân PMF (Bảng 1.5/2.4):

• Yếu tố nguy cơ: Tuổi > 65 (1 điểm); Số lượng bạch cầu > 25 G/l (1 điểm); Hemoglobin < 100 g/l (2 điểm); Tỷ lệ blast máu ngoại vi ≥ 1% (1 điểm); Có triệu chứng toàn thân (1 điểm).
• Phân nhóm tiên lượng: Thấp (0 điểm); Trung bình – 1 (1–2 điểm); Trung bình – 2 (3–4 điểm); Cao (5–6 điểm).

Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị huyết học hoàn toàn (LBHT), đáp ứng một phần (LBMP) theo ELN 2011 cho PV/ET và ELN 2013 cho PMF; các khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các số liệu và phân tích thống kê thu được:

• Đặc điểm chung, tuổi và giới: Phân bố bệnh nhân theo từng thể bệnh (PV, ET, PMF); phân bố theo các nhóm tuổi và giới tính ở từng thể bệnh.
• Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng:
  • Tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng: đỏ da, ngứa, đau đầu chi, lách to, gan to, các biến cố tắc mạch động mạch và tĩnh mạch trước và sau điều trị.
  • Các chỉ số tế bào máu ngoại vi: số lượng hồng cầu, nồng độ Hemoglobin, hematocrit, số lượng bạch cầu, số lượng tiểu cầu, hình thái hồng cầu giọt lệ và tỷ lệ tế bào blast.
  • Đặc điểm tủy xương: mật độ tế bào tủy, đặc điểm hình thái mẫu tiểu cầu, tỷ lệ tế bào blast tủy và mức độ xơ hóa tủy (độ 0, 1, 2, 3).
  • Bất thường nhiễm sắc thể và tỷ lệ đột biến các gen JAK2 V617F, JAK2 exon 12, CALR (type 1, type 2), MPL cũng như nhóm bệnh nhân âm tính với cả 3 đột biến (triple-negative).
• Mối liên quan giữa đột biến gen với lâm sàng và xét nghiệm: Phân tích sự khác biệt về nồng độ Hb, số lượng bạch cầu, tiểu cầu, kích thước lách và biến cố huyết khối giữa các nhóm có kiểu gen JAK2 (+), CALR (+), MPL (+) và nhóm triple-negative ở từng thể bệnh.
• Kết quả điều trị và sống thêm toàn bộ (OS):
  • Tỷ lệ đáp ứng huyết học, sự thay đổi trung vị số lượng tiểu cầu, bạch cầu, hemoglobin, hematocrit sau điều trị ở bệnh nhân ET, PV và PMF.
  • Đánh giá đáp ứng giảm kích thước lách và mức độ độc lập với truyền máu ở bệnh nhân PMF.
  • Tỷ lệ tử vong và phân tích nguyên nhân tử vong.
  • Đường cong sống thêm toàn bộ Kaplan-Meier của các thể bệnh; so sánh OS theo kiểu gen, theo phân nhóm nguy cơ (IPSET, DIPSS), theo mức độ xơ hóa tủy và mức độ thiếu máu.

Chương 4: Bàn luận

Chương này so sánh các kết quả nghiên cứu của luận án với các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế:

• Bàn luận về sự phân bố độ tuổi mắc bệnh và tỷ lệ giới tính trong MPN tại Việt Nam so với số liệu thế giới.
• Biện luận về các biểu hiện lâm sàng đặc trưng, tỷ lệ biến chứng huyết khối và các yếu tố nguy cơ liên quan đến tắc mạch ở bệnh nhân PV và ET.
• Phân tích ý nghĩa của các dấu ấn sinh học phân tử (JAK2, CALR, MPL) trong chẩn đoán phân biệt các thể bệnh và mối tương quan với kiểu hình lâm sàng (bệnh nhân mang đột biến CALR thường có số lượng tiểu cầu cao hơn nhưng nguy cơ huyết khối thấp hơn so với bệnh nhân mang đột biến JAK2 V617F).
• Bàn luận về hiệu quả kiểm soát tế bào máu, giảm kích thước lách của các liệu pháp điều trị hiện có (Hydroxyurea, thuốc chống ngưng tập tiểu cầu, Ruxolitinib) và phân tích các yếu tố tiên lượng ảnh hưởng đến thời gian sống thêm toàn bộ (OS) của bệnh nhân.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

• Hệ thống hóa và cập nhật dữ liệu toàn diện về cơ chế bệnh sinh phân tử của nhóm bệnh tăng sinh tủy ác tính không có BCR/ABL1 tại Việt Nam, đặc biệt là vai trò của các đột biến trên con đường JAK-STAT (JAK2 V617F, JAK2 exon 12, CALR exon 9, MPL W515).
• Cung cấp dẫn liệu khoa học về mối liên quan chặt chẽ giữa kiểu gen đột biến với kiểu hình lâm sàng, các chỉ số huyết học, mức độ xơ hóa tủy xương và tiên lượng sống thêm ở từng thể bệnh PV, ET và PMF.

Đóng góp về mặt thực tiễn lâm sàng

• Khẳng định giá trị thực tiễn của việc kết hợp xét nghiệm mô bệnh học tủy xương (đánh giá xơ tủy) và xét nghiệm sinh học phân tử xác định đột biến gen trong việc nâng cao độ chính xác của chẩn đoán phân biệt giữa các thể bệnh MPN (giữa ET và PMF giai đoạn tiền xơ) cũng như giữa MPN với các tình trạng tăng tế bào máu phản ứng.
• Ứng dụng thành công các thang điểm phân tầng nguy cơ hiện đại (bảng điểm IPSET sửa đổi cho ET và bảng điểm DIPSS cho PMF) vào thực tiễn quản lý bệnh nhân tại Việt Nam, giúp phân định rõ các nhóm tiên lượng để lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp.
• Đánh giá hiệu quả điều trị thực tế của các phác đồ chuẩn (rút máu tĩnh mạch, Hydroxyurea, Aspirin liều thấp, thuốc ức chế JAK) trong việc cải thiện triệu chứng, kiểm soát số lượng tế bào máu, giảm biến chứng huyết khối và kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân.

Kiến nghị và đề xuất

• Đưa xét nghiệm đột biến gen JAK2, CALR, MPL và sinh thiết tủy xương nhuộm bạc xơ hóa thành quy trình xét nghiệm thường quy bắt buộc trong chẩn đoán và theo dõi bệnh nhân MPN tại các cơ sở huyết học.
• Áp dụng chặt chẽ các thang điểm phân tầng nguy cơ (IPSET-thrombosis sửa đổi, DIPSS) để cá thể hóa chiến lược điều trị cho từng bệnh nhân.
• Mở rộng nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) nhằm khảo sát các đột biến gen có nguy cơ cao khác (ASXL1, SRSF2, EZH2, IDH1/2) phục vụ tiên lượng nâng cao.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế:
  • Dữ liệu nghiên cứu được thu thập tại một trung tâm chuyên khoa tuyến cuối (Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương) trong giai đoạn 2015 - 2018, chưa phản ánh đầy đủ mô hình bệnh tật trên quy mô toàn quốc.
  • Kỹ thuật định lượng gánh nặng alen đột biến (VAF) và khảo sát đa gen bằng NGS chưa được triển khai đồng loạt trên tất cả các bệnh nhân do điều kiện trang thiết bị và chi phí tại thời điểm nghiên cứu.
  • Số lượng bệnh nhân được tiếp cận với các phương pháp điều trị mới như thuốc ức chế JAK (Ruxolitinib) hoặc ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài còn hạn chế.
• Hướng nghiên cứu tiếp:
  • Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn và thời gian theo dõi dọc dài hơn.
  • Ứng dụng NGS để đánh giá toàn diện bản đồ đột biến soma và theo dõi động học gánh nặng alen đột biến nhằm đánh giá đáp ứng ở mức độ phân tử.
  • Nghiên cứu sâu hơn về hiệu quả và tính an toàn của ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài và các thuốc điều trị đích mới ở bệnh nhân PMF nguy cơ cao.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị chuyên môn cao đối với:

• Bác sĩ lâm sàng chuyên ngành Huyết học - Truyền máu và Nội khoa: Cung cấp hướng dẫn chi tiết về chẩn đoán xác định, chẩn đoán phân biệt, phân tầng nguy cơ và phác đồ điều trị cụ thể cho từng thể bệnh PV, ET và PMF theo khuyến cáo quốc tế cập nhật.
• Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học và sinh viên y khoa: Là tài liệu tham khảo chuẩn mực về phương pháp luận nghiên cứu khoa học trong lĩnh vực huyết học lâm sàng và sinh học phân tử, quy trình phân tích số liệu sống thêm và mô bệnh học tủy xương.
• Các nhà quản lý y tế và hoạch định chính sách: Cung cấp số liệu dịch tễ học lâm sàng thực tế tại Việt Nam để xây dựng danh mục thuốc thiết yếu, bảo hiểm y tế và quy trình kỹ thuật chuẩn trong điều trị bệnh máu ác tính.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Ba đột biến gen chính được xác định trong nhóm bệnh tăng sinh tủy ác tính không có BCR/ABL1 là gì và tần suất xuất hiện ra sao?

Ba đột biến chính gồm:

• Đột biến JAK2 V617F (trên exon 14): Gặp ở khoảng 95% bệnh nhân PV, 50–60% bệnh nhân ET và PMF. Ngoài ra còn có đột biến JAK2 exon 12 gặp ở 3–4% bệnh nhân PV.
• Đột biến gen CALR (trên exon 9): Gặp ở 20–25% bệnh nhân ET và 25–30% bệnh nhân PMF (chủ yếu là type 1 mất 52 bp và type 2 chèn 5 bp).
• Đột biến gen MPL (trên exon 10, chủ yếu W515L/K): Gặp ở 2–3% bệnh nhân ET và 3–5% bệnh nhân PMF.

2. Biến chứng thường gặp và nguy hiểm nhất ở bệnh nhân Đa hồng cầu nguyên phát (PV) là gì?

Biến chứng thường gặp và là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở bệnh nhân PV là biến chứng huyết khối tắc mạch, xuất hiện ở khoảng 34–39% bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán và lên đến 2/3 số bệnh nhân trong toàn bộ quá trình bệnh. Trong đó, 2/3 là tắc động mạch (đột quỵ não, nhồi máu cơ tim, cơn thiếu máu não thoáng qua) và 1/3 là tắc tĩnh mạch (huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới, thuyên tắc phổi, huyết khối tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch gan).

3. Phân nhóm nguy cơ huyết khối ở bệnh nhân Tăng tiểu cầu tiên phát (ET) theo bảng điểm IPSET sửa đổi gồm những nhóm nào?

Bảng điểm IPSET sửa đổi (revised IPSET-thrombosis) chia bệnh nhân ET thành 4 nhóm nguy cơ:

• Rất thấp: Tuổi ≤ 60, không có tiền sử huyết khối, không có đột biến JAK2 V617F.
• Thấp: Tuổi ≤ 60, không có tiền sử huyết khối, có đột biến JAK2 V617F.
• Trung bình: Tuổi > 60, không có tiền sử huyết khối, không có đột biến JAK2 V617F.
• Cao: Có tiền sử huyết khối hoặc (Tuổi > 60 và có đột biến JAK2 V617F).

4. Hệ thống tính điểm tiên lượng DIPSS trong Xơ tủy nguyên phát (PMF) dựa trên các tiêu chí nào?

Hệ thống DIPSS dựa trên 5 yếu tố:

• Tuổi > 65 (1 điểm)
• Số lượng bạch cầu > 25 G/l (1 điểm)
• Nồng độ Hemoglobin < 100 g/l (2 điểm)
• Tỷ lệ tế bào blast máu ngoại vi ≥ 1% (1 điểm)
• Có triệu chứng toàn thân (1 điểm) Tổng điểm xếp loại bệnh nhân vào 4 nhóm: Thấp (0 điểm), Trung bình – 1 (1–2 điểm), Trung bình – 2 (3–4 điểm), và Cao (5–6 điểm).

5. Thuốc ức chế JAK (Ruxolitinib) có cơ chế tác dụng và hiệu quả như thế nào trong điều trị Xơ tủy nguyên phát?

Ruxolitinib là thuốc ức chế chọn lọc JAK1 và JAK2, ức chế quá trình phosphoryl hóa của STAT3 và STAT5, làm giảm tăng sinh tế bào và tăng quá trình chết theo chương trình. Thuốc được chỉ định cho bệnh nhân PMF nhóm nguy cơ trung bình – 2 và nguy cơ cao. Các thử nghiệm lâm sàng (COMFORT-I, COMFORT-II) chứng minh Ruxolitinib giúp giảm đáng kể thể tích lách (≥ 35%), cải thiện các triệu chứng toàn thân và kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ cho bệnh nhân kể cả ở nhóm có hoặc không có đột biến JAK2 V617F.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Nguyễn Vũ Bảo Anh là công trình nghiên cứu hệ thống và chuyên sâu về đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm tế bào học, mô bệnh học tủy xương và di truyền phân tử (JAK2, CALR, MPL) trên bệnh nhân đa hồng cầu nguyên phát, tăng tiểu cầu tiên phát và xơ tủy nguyên phát tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương. Luận án đã đánh giá toàn diện hiệu quả của các phương pháp điều trị hiện hành, xác định mối liên quan giữa kiểu gen đột biến với kiểu hình lâm sàng và thời gian sống thêm toàn bộ của người bệnh. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở dữ liệu thực tiễn quan trọng phục vụ công tác chẩn đoán xác định, phân tầng nguy cơ chính xác và tối ưu hóa phác đồ điều trị cá thể hóa cho bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Lịch sử xếp loại bệnh tăng sinh tủy ác tính Năm 1951, William Dameshek (1900-1969), khi đó là tổng biên tập đầu tiên của tạp chí Blood, giới thiệu thuật ngữ “rối loạn tăng sinh tủy” (Myeloproliferative disorders) để chỉ một nhóm gồm các bệnh: đa hồng cầu nguyên phát (PV), tăng tiểu cầu tiên phát (ET), xơ tủy nguyên phát (PMF) và lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt (CML). Đề xuất của ông dựa trên sự giống nhau về đặc điểm lâm sàng của những bệnh này và giả thuyết có sự tăng sinh chung của các tế bào trong tủy xương do một số tác nhân kích thích chưa được biết đến, có thể là nguyên nhân gây bệnh. Năm 1960 ghi nhận một sự kiện quan trọng là Nowel và Hunggerfort phát hiện ra sự bất thường của nhiễm sắc thể nhóm G trên các bệnh nhân CML, đặt tên là nhiễm sắc thể (NST) Philadelphia, viết tắt là NST Ph.

Sự kiện này đã tách ba bệnh còn lại vào nhóm bệnh tăng sinh tủy ác tính không có NST Ph (Ph – negative myeloproliferative neoplasms)5. Bảng xếp loại các bệnh tăng sinh tủy ác tính lần đầu tiên được ủy ban xếp loại các bệnh máu ác tính của WHO công bố năm 2001 với nỗ lực của nhiều nhà khoa học trên thế giới. Theo hệ thống xếp loại này, ngoài bốn bệnh kinh điển: CML, PV, ET và PMF, WHO còn bổ sung thêm một số bệnh hiếm gặp hơn là: LXM kinh dòng bạch cầu hạt trung tính (chronic neutrophilic leukemia – CNL), LXM kinh dòng bạch cầu ưa acid/hội chứng tăng bạch cầu ưa acid (chronic eosinophilic leukemia/eosinophilic syndrom – CEL/HES) và bệnh tăng sinh tủy ác tính chưa xếp loại được6. Trong số bốn bệnh MPN kinh 4 điển, chỉ có CML là đặc trưng về mặt di truyền bởi chuyển đoạn tương hỗ giữa nhiễm sắc thể số 9 và 22, tạo ra nhiễm sắc thể Ph trong 95% các trường hợp.

Trong khi đó, bất thường di truyền tế bào được ghi nhận ở khoảng 30% các bệnh nhân PMF tại thời điểm chẩn đoán và rất hiếm gặp ở bệnh nhân ET (chỉ khoảng 5%), không có bất thường di truyền tế bào đặc hiệu nào liên quan đến các bệnh MPN khác ngoài CML7. Năm 2005, sự khám phá ra đột biến gen JAK2 V617F được coi là có ý nghĩa quan trọng nhất trong suốt 30 năm nghiên cứu các bệnh MPN. Đột biến này được tìm thấy ở hầu hết bệnh nhân PV, khoảng 50% bệnh nhân ET và PMF, đã điều chỉnh các tiêu chí chẩn đoán nhóm bệnh MPN kinh điển8. Nhờ những hiểu biết mới về cơ chế bệnh sinh, xếp loại bệnh MPN của WHO năm 2008 như sau2: Bảng 1.1: Xếp loại bệnh tăng sinh tủy ác tính theo WHO – 2008 1.

Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt có BCR/ABL1 (+) 2. Đa hồng cầu nguyên phát 3. Tăng tiểu cầu tiên phát 4. Xơ tủy nguyên phát 5.

Lơ xê mi kinh bạch cầu hạt trung tính 6. Lơ xê mi kinh bạch cầu hạt ưa acid 7. Tăng tế bào mast toàn thể 8. Bệnh tăng sinh tủy ác tính chưa xếp loại 5 1.

Cơ sở di truyền và sinh học phân tử của bệnh tăng sinh tủy ác tính Tất cả các thể bệnh MPN phát sinh từ việc đột biến một tế bào gốc sinh máu, làm tăng sinh đơn dòng và tạo ra hầu như tất cả các tế bào dòng tủy, tế bào lympho B và tế bào diệt tự nhiên (nature killer – NK). Sự tăng sinh đơn dòng của tế bào gốc sinh máu đột biến trong MPN có thể là tăng sinh một hoặc nhiều dòng tế bào máu. Chúng ta có thể thấy, PV không chỉ tăng quá mức dòng hồng cầu mà còn liên quan đến tăng sinh cả dòng bạch cầu hạt và mẫu tiểu cầu.