Luận án tiến sỹ: Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, vi rút và miễn dịch của bệnh sởi tại miền Bắc 2013 - 2014

Luận án tiến sĩ nghiên cứu đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, vi rút và miễn dịch của bệnh sởi tại miền Bắc Việt Nam giai đoạn 2013-2014.

• Tác giả: Nguyễn Minh Hằng
• Người hướng dẫn: GS. Nguyễn Trần Hiển
• Trường học: Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương
• Chuyên ngành: Dịch tễ học
• Đề tài: Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, vi rút và miễn dịch của bệnh sởi tại khu vực miền Bắc Việt Nam, năm 2013 - 2014
• Loại tài liệu: luận án tiến sỹ y học
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC BIỂU ĐỒ
• DANH MỤC BẢN ĐỒ VÀ SƠ ĐỒ
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Thông tin chung về bệnh sởi
• 1.1.1. Tác nhân gây bệnh
• 1.1.2. Các kỹ thuật chẩn đoán xét nghiệm
• 1.1.3. Đặc điểm lâm sàng
• 1.1.4. Dịch tễ học bệnh sởi
• 1.1.5. Giám sát dịch tễ học
• 1.1.6. Nguyên tắc dự phòng và điều trị bệnh sởi
• 1.2. Tình hình dịch sởi trên thế giới và tại Việt Nam
• 1.2.1. Tình hình dịch sởi trên thế giới
• 1.2.2. Tình hình dịch sởi tại Việt Nam
• 1.3. Đặc điểm dịch tễ học phân tử bệnh sởi trên thế giới và Việt Nam
• 1.3.1. Phân bố kiểu gen vi rút sởi trên thế giới
• 1.3.2. Phân bố kiểu gen vi rút sởi tại Việt Nam
• 1.4. Đặc điểm miễn dịch học bệnh sởi
• 1.4.1. Tính kháng nguyên của vi rút sởi
• 1.4.2. Miễn dịch đối với bệnh sởi
• 1.5. Phòng bệnh sởi bằng vắc xin
• 1.5.1. Các loại vắc xin sởi
• 1.5.2. Tình hình sử dụng vắc xin trên thế giới và tại Việt Nam
• 2. CHƯƠNG 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng bệnh sởi ở miền Bắc, năm 2013 - 2014
• 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.2. Địa điểm nghiên cứu
• 2.1.3. Thời gian nghiên cứu
• 2.1.4. Thiết kế nghiên cứu
• 2.1.5. Biến số nghiên cứu
• 2.1.6. Kỹ thuật thu thập số liệu
• 2.1.7. Xử lý, phân tích số liệu
• 2.1.8. Đạo đức trong nghiên cứu
• 2.2. Xác định đặc điểm dịch tễ học phân tử của vi rút sởi ở miền Bắc, năm 2013 - 2014
• 2.2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2.2. Địa điểm nghiên cứu
• 2.2.3. Thời gian nghiên cứu
• 2.2.4. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2.5. Cỡ mẫu và chọn mẫu
• 2.2.6. Biến số nghiên cứu
• 2.2.7. Kỹ thuật thu thập số liệu
• 2.2.8. Kỹ thuật xét nghiệm
• 2.2.9. Xử lý và phân tích số liệu
• 2.2.10. Đạo đức trong nghiên cứu
• 2.3. Xác định tình trạng miễn dịch với bệnh sởi của trẻ em từ 9 tuổi trở xuống và phụ nữ từ 16 đến 39 tuổi ở Hà Nội, năm 2013, trước thời điểm xảy ra dịch sởi
• 2.3.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.3.2. Địa điểm nghiên cứu
• 2.3.3. Thời gian nghiên cứu
• 2.3.4. Thiết kế nghiên cứu
• 2.3.5. Cỡ mẫu và chọn mẫu
• 2.3.6. Biến số nghiên cứu
• 2.3.7. Kỹ thuật thu thập số liệu
• 2.3.8. Các qui trình xét nghiệm
• 2.3.9. Xử lý phân tích số liệu
• 2.3.10. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm dịch tễ học và lâm sàng bệnh sởi tại miền Bắc, năm 2013 - 2014
• 3.1.1. Phân bố các trường hợp mắc sởi theo thời gian
• 3.1.2. Phân bố các trường hợp mắc sởi theo tỉnh
• 3.1.3. Phân bố các trường hợp mắc sởi theo vùng sinh thái
• 3.1.4. Phân bố các trường hợp mắc sởi theo tỉnh và thời gian
• 3.1.5. Phân bố số ca mắc sởi theo lứa tuổi
• 3.1.6. Tiền sử phơi nhiễm của các trường hợp mắc sởi
• 3.1.7. Tiền sử tiêm vắc xin của các trường hợp mắc sởi
• 3.1.8. Đặc điểm về triệu chứng lâm sàng
• 3.1.9. Phân bố theo nơi điều trị
• 3.1.10. Đặc điểm các trường hợp tử vong liên quan đến sởi
• 3.2. Đặc điểm dịch tễ học phân tử của vi rút sởi tại miền Bắc, năm 2013 - 2014
• 3.3. Tình trạng miễn dịch đối với sởi ở trẻ em từ 9 tuổi trở xuống và phụ nữ từ 16 - 39 tuổi tại Hà Nội, năm 2013, trước thời điểm xảy ra dịch sởi
• 3.3.1. Phân bố các đối tượng theo nhóm tuổi
• 3.3.2. Phân bố hàm lượng kháng thể IgG theo nhóm tuổi, giới tính
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm dịch tễ học và lâm sàng bệnh sởi tại miền Bắc Việt Nam
• 4.1.1. Phân bố theo khu vực địa lý
• 4.1.2. Sự lan truyền của bệnh sởi theo thời gian
• 4.1.3. Phân bố theo lứa tuổi và tình trạng tiêm chủng
• 4.1.4. Triệu chứng lâm sàng của các trường hợp mắc sởi
• 4.1.5. Các trường hợp tử vong
• 4.2. Đặc điểm dịch tễ học phân tử của vi rút sởi tại miền Bắc, năm 2013 - 2014
• 4.3. Tình trạng miễn dịch với bệnh sởi của trẻ em từ 1 đến 9 tuổi và phụ nữ từ 16 đến 39 tuổi ở khu vực Hà Nội năm 2013, trước thời điểm xảy ra dịch sởi
• 4.4. Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu
• DANH MỤC CÁC BÀI BÁO LIÊN QUAN ĐẾN NỘI DUNG LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Đặc điểm dịch tễ học bệnh sởi tại miền Bắc Việt Nam 2013 2014

Nghiên cứu tập trung vào đặc điểm dịch tễ của bệnh sởi tại miền Bắc Việt Nam trong giai đoạn 2013-2014. Dịch sởi bùng phát mạnh với tỷ lệ mắc cao, đặc biệt ở các tỉnh phía Bắc, chiếm 58,4% tổng số ca mắc toàn quốc. Phân bố dịch theo thời gian cho thấy sự gia tăng đột biến từ cuối năm 2013 đến đầu năm 2014. Các yếu tố như tiêm chủng không đầy đủ và miễn dịch cộng đồng thấp được xác định là nguyên nhân chính dẫn đến dịch bùng phát. Nghiên cứu cũng chỉ ra sự lan truyền dịch theo không gian và thời gian, với các tỉnh đồng bằng sông Hồng và miền núi phía Bắc là khu vực chịu ảnh hưởng nặng nề nhất.

1.1. Phân bố dịch theo thời gian và địa lý

Dịch sởi tại miền Bắc Việt Nam trong giai đoạn 2013-2014 có sự phân bố không đồng đều theo thời gian và địa lý. Các tỉnh đồng bằng sông Hồng như Hà Nội, Hải Phòng ghi nhận số ca mắc cao nhất, trong khi các tỉnh miền núi như Lào Cai, Yên Bái cũng chịu ảnh hưởng đáng kể. Sự lan truyền dịch theo thời gian cho thấy đỉnh dịch vào tháng 12/2013 và tháng 1/2014, với tỷ lệ mắc tăng đột biến. Điều này phản ánh sự thiếu hụt miễn dịch cộng đồng và hiệu quả chưa cao của chương trình tiêm chủng.

1.2. Yếu tố nguy cơ và nguyên nhân bùng phát dịch

Nghiên cứu chỉ ra rằng tiêm chủng không đầy đủ là yếu tố nguy cơ chính dẫn đến dịch sởi bùng phát. Tỷ lệ tiêm chủng thấp ở trẻ dưới 1 tuổi và nhóm phụ nữ từ 16-39 tuổi làm giảm miễn dịch cộng đồng. Ngoài ra, sự thay đổi kiểu gen virus sởi cũng được xem xét như một yếu tố góp phần vào dịch bùng phát. Các biện pháp phòng chống dịch như cách ly bệnh nhân và tăng cường tiêm chủng được đề xuất để kiểm soát dịch trong tương lai.

II. Đặc điểm lâm sàng của bệnh sởi tại miền Bắc Việt Nam 2013 2014

Nghiên cứu mô tả đặc điểm lâm sàng của bệnh sởi tại miền Bắc Việt Nam trong giai đoạn 2013-2014. Các triệu chứng phổ biến bao gồm sốt cao, phát ban, viêm long đường hô hấp trên và viêm kết mạc. Một số trường hợp nặng có biến chứng như viêm phổi, viêm não và tử vong. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng trẻ dưới 1 tuổi và nhóm phụ nữ từ 16-39 tuổi có tỷ lệ mắc và biến chứng cao hơn so với các nhóm tuổi khác. Điều này phản ánh sự thiếu hụt miễn dịch và hiệu quả chưa cao của chương trình tiêm chủng.

2.1. Triệu chứng lâm sàng và biến chứng

Các triệu chứng lâm sàng phổ biến của bệnh sởi bao gồm sốt cao, phát ban, viêm long đường hô hấp trên và viêm kết mạc. Một số trường hợp nặng có biến chứng như viêm phổi, viêm não và tử vong. Nghiên cứu chỉ ra rằng trẻ dưới 1 tuổi và nhóm phụ nữ từ 16-39 tuổi có tỷ lệ mắc và biến chứng cao hơn so với các nhóm tuổi khác. Điều này phản ánh sự thiếu hụt miễn dịch và hiệu quả chưa cao của chương trình tiêm chủng.

2.2. Phân bố theo nhóm tuổi và giới tính

Nghiên cứu cho thấy trẻ dưới 1 tuổi và nhóm phụ nữ từ 16-39 tuổi có tỷ lệ mắc và biến chứng cao hơn so với các nhóm tuổi khác. Điều này phản ánh sự thiếu hụt miễn dịch và hiệu quả chưa cao của chương trình tiêm chủng. Các biện pháp phòng chống dịch như cách ly bệnh nhân và tăng cường tiêm chủng được đề xuất để kiểm soát dịch trong tương lai.

III. Đặc điểm miễn dịch và phòng chống bệnh sởi

Nghiên cứu tập trung vào đặc điểm miễn dịch của cộng đồng trước dịch sởi tại miền Bắc Việt Nam trong giai đoạn 2013-2014. Kết quả cho thấy tỷ lệ kháng thể IgG đạt mức bảo vệ ở trẻ dưới 9 tuổi và phụ nữ từ 16-39 tuổi thấp, phản ánh sự thiếu hụt miễn dịch cộng đồng. Nghiên cứu cũng đề xuất các biện pháp phòng chống dịch như tăng cường tiêm chủng, giám sát dịch tễ và nâng cao nhận thức cộng đồng để kiểm soát dịch sởi trong tương lai.

3.1. Tình trạng miễn dịch cộng đồng

Nghiên cứu chỉ ra rằng tỷ lệ kháng thể IgG đạt mức bảo vệ ở trẻ dưới 9 tuổi và phụ nữ từ 16-39 tuổi thấp, phản ánh sự thiếu hụt miễn dịch cộng đồng. Điều này là nguyên nhân chính dẫn đến dịch sởi bùng phát tại miền Bắc Việt Nam trong giai đoạn 2013-2014. Các biện pháp phòng chống dịch như tăng cường tiêm chủng và giám sát dịch tễ được đề xuất để kiểm soát dịch trong tương lai.

3.2. Biện pháp phòng chống dịch

Nghiên cứu đề xuất các biện pháp phòng chống dịch như tăng cường tiêm chủng, giám sát dịch tễ và nâng cao nhận thức cộng đồng để kiểm soát dịch sởi trong tương lai. Các biện pháp này nhằm nâng cao miễn dịch cộng đồng và giảm nguy cơ bùng phát dịch sởi tại miền Bắc Việt Nam.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Bệnh sởi là bệnh truyền nhiễm cấp tính lây truyền qua đường hô hấp do vi rút sởi gây ra, có khả năng lây lan nhanh trong cộng đồng và thường gây ra các biến chứng nghiêm trọng ở trẻ nhỏ. Mặc dù vắc xin phòng sởi đã được triển khai rộng rãi qua Chương trình Tiêm chủng mở rộng (TCMR) từ năm 1985 tại Việt Nam, bệnh sởi vẫn duy trì chu kỳ bùng phát sau mỗi 3 đến 4 năm. Giai đoạn cuối năm 2013 đến năm 2014, một vụ dịch sởi quy mô lớn đã bùng phát tại nhiều tỉnh, thành phố, tập trung trọng điểm tại khu vực miền Bắc. Theo số liệu của Dự án Tiêm chủng mở rộng quốc gia, trong tổng số khoảng 17.000 ca mắc trên toàn quốc, khu vực miền Bắc chiếm 58,4% số ca mắc và tập trung hầu hết các trường hợp tử vong.

Trước diễn biến phức tạp của dịch bệnh, việc nghiên cứu làm rõ các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, sự biến đổi di truyền học phân tử của chủng vi rút gây dịch và thực trạng miễn dịch của quần thể trước vụ dịch là yêu cầu cấp thiết. Luận án tiến sĩ y học của tác giả Nguyễn Minh Hằng với đề tài "Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, vi rút và miễn dịch của bệnh sởi tại khu vực miền Bắc Việt Nam, năm 2013 - 2014" thuộc chuyên ngành Dịch tễ học (mã số: 62 72 01 17), được thực hiện tại Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương dưới sự hướng dẫn khoa học của GS. Nguyễn Trần Hiển và PGS. Nguyễn Văn Bình.

Luận án tập trung giải quyết 3 mục tiêu cụ thể:

1. Mô tả đặc điểm dịch tễ học và lâm sàng bệnh sởi tại miền Bắc, năm 2013 - 2014.
2. Xác định đặc điểm dịch tễ học phân tử của vi rút sởi tại miền Bắc, năm 2013 - 2014.
3. Xác định tình trạng miễn dịch với bệnh sởi của trẻ em từ 9 tuổi trở xuống và phụ nữ từ 16 đến 39 tuổi ở Hà Nội năm 2013, trước thời điểm xảy ra dịch sởi.

• Đối tượng nghiên cứu: Các trường hợp mắc sởi, nghi sởi và tử vong liên quan đến sởi; các chủng vi rút sởi phân lập hoặc phát hiện qua bệnh phẩm lâm sàng; mẫu huyết thanh của trẻ em từ 9 tuổi trở xuống và phụ nữ trong độ tuổi từ 16 đến 39 tuổi.
• Phạm vi không gian: 28 tỉnh, thành phố thuộc khu vực miền Bắc Việt Nam, trong đó trọng tâm nghiên cứu huyết thanh học cắt ngang thực hiện tại Hà Nội.
• Phạm vi thời gian: Giai đoạn thu thập số liệu dịch bệnh từ năm 2013 đến năm 2014 và mẫu huyết thanh thu thập năm 2013 (trước thời điểm bùng phát dịch).

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã tổng hợp hệ thống các tài liệu nghiên cứu trong nước và quốc tế về tác nhân gây bệnh, dịch tễ học, lâm sàng và miễn dịch học bệnh sởi:

• Tác nhân và cơ chế lây truyền: Vi rút sởi thuộc họ Paramyxoviridae, chi Morbillivirus, có vật liệu di truyền là ARN sợi đơn âm không phân đoạn. Vỏ ngoài hạt virion chứa hai glycoprotein bề mặt quan trọng là protein ngưng kết hồng cầu (H - Hemagglutinin) và protein hợp nhất (F - Fusion), quyết định tính kháng nguyên và khả năng xâm nhập tế bào vật chủ.
• Tình hình dịch tễ thế giới: Tài liệu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) ghi nhận giai đoạn 2000 - 2015 số ca mắc sởi toàn cầu giảm 75% và tử vong giảm 79%. Tuy nhiên, dịch sởi vẫn bùng phát tại nhiều nơi như Châu Phi, Châu Âu và Tây Thái Bình Dương. Năm 2013 và đầu năm 2014, toàn cầu ghi nhận 181.813 ca sởi. Nghiên cứu của Abyot Bekele Woyessa và cộng sự (2012) tại Ethiopia chỉ ra tỷ lệ tử vong 9,1% chủ yếu ở trẻ dưới 5 tuổi do tỷ lệ tiêm chủng thấp và đứt gãy dây chuyền lạnh. Tại Anh và xứ Wales, nghiên cứu lịch sử của Paul E. M. Fine và Jacqueline A. Clarkson (1982) cùng dự báo của Ramsay N. (1994) đã chứng minh vai trò của chu kỳ tích lũy đối tượng cảm nhiễm và sự chuyển dịch lứa tuổi mắc sang nhóm tuổi đi học.
• Đặc điểm lâm sàng và biến chứng: Nghiên cứu tổng hợp của G. J. Clements (1966 - 1993) trên MEDLINE chỉ ra viêm phổi là biến chứng phổ biến nhất ở bệnh nhân nhập viện (chiếm 60 - 80%, tử vong 5 - 20%). Walter A. Perry (2000) ghi nhận biến chứng viêm thanh quản, viêm tai giữa phổ biến ở trẻ dưới 2 tuổi, còn viêm não tập trung ở người lớn. Nghiên cứu của Vincent Iannelli (2013) tại Đức xác định nguy cơ viêm não xơ hóa bán cấp (SSPE) ở trẻ nhiễm sởi dưới 5 tuổi là 1/1.300 ca.
• Dịch tễ học phân tử: Mạng lưới LabNet của WHO phân loại vi rút sởi thành 8 nhóm gen (A đến H) với 23 kiểu gen. Tại Tây Thái Bình Dương, kiểu gen H1 (với các phân nhóm H1a, H1b, H1c) là chủng bản địa lưu hành phổ biến tại Trung Quốc và Việt Nam. Các công trình tại Việt Nam giai đoạn 2006 - 2012 của Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương ghi nhận 61 mẫu dương tính đều thuộc kiểu gen H1.
• Tình hình dịch sởi tại Việt Nam: Nghiên cứu của David H. Sniadack, Nguyễn Trần Hiển và cộng sự (2011) về vụ dịch 2008 - 2010 (với 7.948 ca xác định tại 60/63 tỉnh thành) đã phân tích sự tích lũy khoảng trống miễn dịch ở nhóm thanh niên sinh trước thời kỳ tiêm chủng mở rộng và sự suy giảm miễn dịch thụ động truyền từ mẹ sang con.

Khoảng trống nghiên cứu mà luận án lựa chọn giải quyết là sự thiếu hụt các dữ liệu toàn diện tích hợp đồng thời ba khía cạnh: dịch tễ học - lâm sàng của vụ dịch lớn 2013 - 2014, đặc điểm biến đổi phân tử của các chủng vi rút sởi lưu hành trong giai đoạn này, và bằng chứng huyết thanh học định lượng về mức độ bảo vệ kháng thể ở nhóm đối tượng nhạy cảm (trẻ nhỏ và phụ nữ độ tuổi sinh sản) ngay trước khi vụ dịch bùng phát.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án được thiết kế theo phương pháp tiếp cận dịch tễ học thực địa kết hợp dịch tễ học phân tử và huyết thanh học miễn dịch.

Hợp phần nghiên cứu	Thiết kế và Cỡ mẫu	Đối tượng và Địa bàn	Phương pháp thu thập và Kỹ thuật xét nghiệm	Công cụ phân tích
Hợp phần 1: Dịch tễ học và Lâm sàng	Nghiên cứu mô tả cắt ngang, hồi cứu toàn bộ ca bệnh	Toàn bộ các ca mắc sởi xác định, ca nghi ngờ và các ca tử vong tại 28 tỉnh miền Bắc	Phiếu điều tra trường hợp sốt phát ban dạng sởi trong vòng 48 giờ; trích xuất bệnh án lâm sàng tại các bệnh viện tuyến trung ương và địa phương (Bệnh viện Nhi Trung ương, Bạch Mai, Bệnh nhiệt đới Trung ương, Saint Paul, Thanh Nhàn)	Thống kê mô tả, tính tỷ lệ mắc/100.000 dân, tỷ lệ chết/mắc theo tuổi, địa phương và thời gian
Hợp phần 2: Dịch tễ học phân tử	Nghiên cứu dịch tễ học phân tử	Các mẫu bệnh phẩm dịch ngoáy họng và huyết thanh từ bệnh nhân sởi tại miền Bắc (2013 - 2014)	Tách chiết ARN vi rút; kỹ thuật RT-PCR và nested RT-PCR (nRT-PCR) khuếch đại đoạn gen N (vùng N-450) và gen H, F; giải trình tự nucleotide trực tiếp bằng máy giải trình tự tự động	Sắp xếp trình tự bằng Clustal W; xây dựng cây phả hệ bằng phần mềm MEGA v6 theo phương pháp Maximum Likelihood (bootstrap 1.000 lần, chỉ số BIC)
Hợp phần 3: Huyết thanh học miễn dịch	Nghiên cứu cắt ngang mô tả tình trạng miễn dịch	Mẫu huyết thanh thu thập năm 2013 tại Hà Nội ở trẻ em $\le 9$ tuổi và phụ nữ 16 - 39 tuổi	Xét nghiệm kỹ thuật ELISA định lượng kháng thể IgG kháng sởi; xác định tỷ lệ đạt nồng độ bảo vệ ($\ge 120\text{ mIU/ml}$) và nồng độ kháng thể trung bình nhân (GMT)	Phân tích thống kê mức độ bảo vệ và hiệu giá kháng thể theo từng nhóm tuổi và giới tính

Nghiên cứu tuân thủ đầy đủ các nguyên tắc đạo đức trong nghiên cứu y sinh học, đảm bảo bảo mật thông tin cá nhân và được hội đồng khoa học thông qua.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này trình bày tổng quan cấu trúc sinh học của vi rút sởi, cơ chế lây truyền qua giọt bắn đường hô hấp, đặc tính nhạy cảm với nhiệt độ (bị bất hoạt hoàn toàn ở 56°C trong 30 phút, giảm 50% khả năng lây nhiễm sau 2 giờ ở 37°C) và tính bền vững kém ngoài môi trường. Vi rút chỉ gây bệnh trên người và không có vật chủ trung gian. Tác giả phân tích cơ chế đáp ứng miễn dịch tự nhiên và miễn dịch thu được qua vắc xin. Kháng thể mẹ truyền qua nhau thai từ tuần thứ 28 của thai kỳ giúp bảo vệ trẻ trong những tháng đầu, tuy nhiên lượng kháng thể này giảm dần sau 6 tháng và hầu như mất hoàn toàn sau 9 tháng. Trẻ sinh ra từ các bà mẹ được tiêm phòng vắc xin có mức kháng thể ban đầu thấp hơn so với trẻ sinh ra từ mẹ từng mắc sởi tự nhiên, dẫn đến nguy cơ cảm nhiễm sớm hơn. Chương 1 cũng điểm lại các mốc lịch sử dịch tễ sởi tại Việt Nam (các đỉnh dịch năm 1979 đạt 137,7/100.000 dân, năm 1983 đạt 127,5/100.000 dân; các chiến dịch tiêm bổ sung mũi 2 giai đoạn 2002 và 2007) và cơ chế giám sát vi rút học qua mạng lưới LabNet của WHO.

Chương 2: Phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình thực địa và kỹ thuật xét nghiệm của 3 mục tiêu nghiên cứu:

• Thu thập số liệu giám sát ca bệnh sốt phát ban nghi sởi từ hệ thống y tế dự phòng 28 tỉnh miền Bắc và hồ sơ bệnh án điều trị tại các bệnh viện lớn.
• Quy trình lấy mẫu dịch ngoáy họng bảo quản trong môi trường vận chuyển vi rút (VTM) ở -70°C và mẫu huyết thanh ở -20°C.
• Quy trình khuếch đại gen bằng cặp mồi đặc hiệu vùng N-450, gen H và gen F; quy trình tinh sạch sản phẩm PCR và kỹ thuật giải trình tự nucleotide.
• Phương pháp phân tích phát sinh loài (phylogenetic analysis) sử dụng phần mềm MEGA v6 để so sánh mức độ tương đồng di truyền giữa các chủng phân lập tại miền Bắc với các chủng chuẩn quốc tế của WHO và các chủng lưu hành tại Trung Quốc.
• Tiêu chuẩn đánh giá nồng độ kháng thể IgG bảo vệ bằng kỹ thuật ELISA và phương pháp tính toán nồng độ kháng thể trung bình nhân (GMT).

[Bệnh nhân nghi sởi / Quần thể nghiên cứu]

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu được phân tích chi tiết qua các nhóm chỉ số:

• Đặc điểm phân bố dịch tễ và lâm sàng:
  • Theo thời gian và địa lý: Dịch sởi bắt đầu xuất hiện từ cuối năm 2013, tăng nhanh và đạt đỉnh vào các tháng đầu năm 2014 tại khu vực Đồng bằng sông Hồng và lan sang các tỉnh miền núi phía Bắc.
  • Theo nhóm tuổi và tiền sử tiêm chủng: Số ca mắc tập trung chủ yếu ở nhóm trẻ nhỏ dưới 1 tuổi (đặc biệt là nhóm trẻ dưới 9 tháng tuổi chưa đến tuổi tiêm chủng theo lịch TCMR) và nhóm trẻ lớn, người lớn chưa có miễn dịch. Đa số các trường hợp mắc sởi không có tiền sử tiêm chủng vắc xin phòng sởi hoặc không rõ tiền sử tiêm chủng.
  • Biểu hiện lâm sàng: Triệu chứng điển hình gồm sốt cao, phát ban dạng sẩn tuần tự từ mặt lan ra toàn thân, viêm long đường hô hấp (ho, chảy nước mũi) và viêm kết mạc mắt. Biến chứng thường gặp nhất là viêm phổi nặng, suy hô hấp.
  • Đặc điểm tử vong: Tỷ lệ chết/mắc cao nhất ghi nhận ở nhóm trẻ dưới 1 tuổi. Phần lớn các ca tử vong liên quan đến biến chứng viêm phổi nặng, bội nhiễm, suy đa tạng và nằm viện điều trị kéo dài; đa số các trường hợp này chưa được tiêm vắc xin sởi.
• Đặc điểm dịch tễ học phân tử của vi rút sởi:
  • Kết quả xét nghiệm RT-PCR và nRT-PCR trên các mẫu bệnh phẩm thu thập trong năm 2013 - 2014 xác định sự lưu hành đồng thời của hai kiểu gen vi rút sởi: kiểu gen H1 (nhánh H1a) chiếm ưu thế chủ đạo và sự xuất hiện của kiểu gen D8.
  • Phân tích cây phả hệ vùng gen N và gen H cho thấy các chủng kiểu gen H1 tại miền Bắc có mức độ tương đồng nucleotide rất cao với các chủng sởi đang lưu hành tại Trung Quốc và các vụ dịch trước đây tại Việt Nam. Kiểu gen D8 xuất hiện phản ánh sự xâm nhập của các chủng vi rút mới từ các khu vực địa lý khác vào Việt Nam.
• Tình trạng miễn dịch huyết thanh học tại Hà Nội năm 2013 (trước dịch):
  • Tỷ lệ kháng thể IgG đạt mức bảo vệ ($\ge 120\text{ mIU/ml}$) ở trẻ dưới 9 tháng tuổi ở mức rất thấp, tạo nên khoảng trống miễn dịch lớn trước độ tuổi tiêm vắc xin.
  • Tỷ lệ có kháng thể bảo vệ tăng dần ở nhóm trẻ được tiêm chủng đầy đủ sau 1 tuổi nhưng có sự suy giảm ở một bộ phận phụ nữ lứa tuổi 16 - 39 tuổi, dẫn đến hàm lượng kháng thể truyền từ mẹ sang thai nhi bị suy giảm.

Chương 4: Bàn luận

Tác giả đã bàn luận sâu sắc về các nguyên nhân dẫn đến vụ dịch bùng phát năm 2013 - 2014:

• Nguyên nhân dịch tễ học: Vụ dịch bùng phát do sự tích lũy qua nhiều năm số đối tượng cảm nhiễm trong cộng đồng, bao gồm trẻ dưới 9 tháng tuổi không còn kháng thể mẹ bảo vệ, trẻ bị bỏ sót không tiêm chủng trong chương trình TCMR thường xuyên, và nhóm người lớn trẻ tuổi chưa từng phơi nhiễm tự nhiên hay tiêm vắc xin nhắc lại. Mật độ dân số đông và sự giao lưu đi lại lớn tại Hà Nội và các tỉnh Đồng bằng sông Hồng làm tăng tốc độ lan truyền của vi rút.
• Vai trò của biến đổi vi rút: Vi rút sởi có tính ổn định di truyền cao. Sự ưu thế của kiểu gen H1a cho thấy đây là chủng lưu hành bản địa kéo dài từ các vụ dịch trước và có mối liên hệ dịch tễ chặt chẽ trong khu vực Tây Thái Bình Dương. Sự xuất hiện của chủng D8 là bằng chứng cho thấy nguy cơ xâm nhập liên tục của các chủng vi rút ngoại lai khi miễn dịch quần thể chưa đạt ngưỡng bảo vệ vững chắc ($>95%$).
• Lâm sàng và kiểm soát nhiễm khuẩn: Bàn luận về tình trạng quá tải tại các bệnh viện tuyến trung ương (như Bệnh viện Nhi Trung ương), dẫn đến hiện tượng lây nhiễm chéo tại bệnh viện (nhiễm khuẩn bệnh viện) làm gia tăng mức độ nặng và tử vong ở trẻ mắc sởi kèm bệnh nền.
• Ưu điểm và hạn chế: Nghiên cứu đã phối hợp đồng bộ dữ liệu giám sát dịch tễ, kỹ thuật sinh học phân tử hiện đại và điều tra huyết thanh học quy mô. Hạn chế nằm ở việc thu thập mẫu huyết thanh trước dịch chỉ tập trung tại Hà Nội, chưa đại diện cho toàn bộ 28 tỉnh miền Bắc.

Kết quả và những đóng góp mới

1. Về mặt khoa học và lý luận:

   • Cung cấp bức tranh toàn diện và có hệ thống về dịch tễ học, lâm sàng của vụ dịch sởi 2013 - 2014 tại miền Bắc Việt Nam, chứng minh chu kỳ bùng phát dịch sởi gắn liền với sự tích lũy khoảng trống miễn dịch ở trẻ nhỏ và thanh niên.
   • Bổ sung dữ liệu dịch tễ học phân tử quan trọng vào hệ thống giám sát vi rút sởi khu vực Tây Thái Bình Dương: khẳng định kiểu gen H1 (nhánh H1a) tiếp tục là chủng bản địa lưu hành ưu thế, đồng thời phát hiện sự xâm nhập của kiểu gen D8 tại miền Bắc Việt Nam giai đoạn 2013 - 2014.
   • Cung cấp bằng chứng thực nghiệm định lượng về sự suy giảm kháng thể bảo vệ ở trẻ em dưới 9 tháng tuổi và phụ nữ độ tuổi sinh đẻ (16 - 39 tuổi) trước vụ dịch.

2. Về mặt thực tiễn và chính sách y tế:

   • Cung cấp cơ sở khoa học để Bộ Y tế và Chương trình Tiêm chủng mở rộng điều chỉnh chiến lược tiêm chủng: triển khai các chiến dịch tiêm bổ sung vắc xin Sởi - Rubella (MR) trên diện rộng cho trẻ em và các nhóm đối tượng nguy cơ cao.
   • Đề xuất giải pháp hạ thấp độ tuổi tiêm vắc xin sởi trong các tình huống khẩn cấp bùng phát dịch và xem xét chỉ định tiêm vắc xin cho phụ nữ trong độ tuổi sinh sản trước khi mang thai nhằm tăng cường kháng thể truyền cho thai nhi.
   • Đưa ra các khuyến cáo quan trọng về công tác phân luồng khám chữa bệnh, cách ly, chống lây nhiễm chéo trong các cơ sở y tế khi có dịch xảy ra.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế: Nghiên cứu dịch tễ học phân tử chưa bao phủ được toàn bộ tất cả các chuỗi lây truyền ở vùng sâu vùng xa do khó khăn trong bảo quản mẫu sinh học ở nhiệt độ âm sâu (-70°C). Mẫu nghiên cứu huyết thanh học trước dịch chỉ được thu thập tại khu vực Hà Nội nên chưa phản ánh được đầy đủ sự khác biệt miễn dịch giữa các vùng sinh thái (như miền núi Tây Bắc, Đông Bắc).
• Hướng nghiên cứu tiếp:
  • Tiếp tục duy trì và mở rộng hệ thống giám sát dịch tễ học phân tử trên phạm vi toàn quốc để theo dõi sự biến đổi di truyền và xâm nhập của các kiểu gen vi rút mới.
  • Nghiên cứu động học kháng thể bảo vệ theo thời gian ở những người được tiêm 2 mũi vắc xin sởi và đánh giá hiệu quả của các chiến dịch tiêm chủng bổ sung vắc xin MR.
  • Đánh giá tính khả thi và hiệu quả bảo vệ khi thực hiện tiêm vắc xin sởi sớm cho trẻ từ 6 tháng tuổi tại các vùng có nguy cơ dịch cao.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo có giá trị cao đối với:

• Cán bộ dịch tễ học và y tế dự phòng: Cung cấp phương pháp luận và công cụ điều tra, phân tích dịch tễ học thực địa kết hợp sinh học phân tử trong kiểm soát các bệnh truyền nhiễm nguy hiểm.
• Bác sĩ lâm sàng truyền nhiễm và nhi khoa: Nắm bắt các đặc điểm bệnh học, các yếu tố tiên lượng nặng, biến chứng viêm phổi và tử vong để nâng cao hiệu quả điều trị và kiểm soát lây nhiễm ch vi rút trong bệnh viện.
• Nhà hoạch định chính sách tiêm chủng: Tham khảo các bằng chứng huyết thanh học để xây dựng lịch tiêm chủng phù hợp, lập kế hoạch tiêm vét, tiêm bổ sung vắc xin phòng bệnh hướng tới mục tiêu loại trừ bệnh sởi của WHO.

Câu hỏi thường gặp

1. Tác nhân chính gây ra vụ dịch sởi tại miền Bắc năm 2013 - 2014 thuộc kiểu gen nào?
Kết quả giải trình tự gen N và gen H xác định kiểu gen H1 (nhánh H1a) là tác nhân chiếm ưu thế chủ đạo gây ra vụ dịch. Đồng thời, nghiên cứu cũng ghi nhận sự xuất hiện của kiểu gen D8 xâm nhập.

2. Nhóm đối tượng nào có tỷ lệ mắc và nguy cơ tử vong cao nhất trong vụ dịch 2013 - 2014?
Số ca mắc và tỷ lệ chết/mắc tập trung cao nhất ở nhóm trẻ em dưới 1 tuổi, đặc biệt là trẻ dưới 9 tháng tuổi chưa đến độ tuổi tiêm chủng mở rộng và các trường hợp chưa được tiêm vắc xin sởi.

3. Tại sao dịch sởi lại bùng phát mạnh mẽ dù tỷ lệ bao phủ vắc xin sởi mũi 1 đạt mức cao trong nhiều năm?
Do sự tích lũy qua các năm những đối tượng cảm nhiễm (trẻ bị bỏ sót tiêm chủng, trẻ chưa có đáp ứng miễn dịch sau mũi 1), khoảng trống miễn dịch ở trẻ dưới 9 tháng tuổi do kháng thể mẹ truyền sang suy giảm sớm, cùng với lượng kháng thể thấp ở nhóm phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ chưa từng tiêm nhắc lại hoặc chưa từng mắc bệnh tự nhiên.

4. Kháng thể bảo vệ phòng bệnh sởi được xác định ở ngưỡng nồng độ nào trong các xét nghiệm huyết thanh học?
Theo các tiêu chuẩn chuẩn hóa quốc tế và kỹ thuật xét nghiệm trong nghiên cứu, nồng độ kháng thể IgG kháng sởi đạt mức bảo vệ được xác định từ $\ge 120\text{ mIU/ml}$.

5. Nghiên cứu sử dụng các công cụ phần mềm nào để phân tích di truyền học phân tử vi rút sởi?
Trình tự gen vi rút được sắp xếp thẳng hàng bằng phần mềm Clustal W, và cây phả hệ phát sinh loài được xây dựng bằng gói phần mềm MEGA v6 sử dụng phương pháp Maximum Likelihood với độ lặp lại bootstrap 1.000 lần và chỉ số mô hình BIC.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Nguyễn Minh Hằng đã làm rõ toàn diện đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, phân tử và miễn dịch của vụ dịch sởi năm 2013 - 2014 tại miền Bắc Việt Nam. Công trình đã chứng minh vai trò gây dịch chính của chủng vi rút sởi bản địa kiểu gen H1a và sự xâm nhập của kiểu gen D8, đồng thời chỉ ra khoảng trống miễn dịch nghiêm trọng ở trẻ dưới 9 tháng tuổi và phụ nữ độ tuổi sinh sản. Những phát hiện này cung cấp cơ sở khoa học xác đáng cho việc hoàn thiện chính sách tiêm chủng mở rộng và các biện pháp kiểm soát dịch bệnh tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Sởi là bệnh truyền nhiễm cấp tính đường hô hấp gây ra bởi vi rút sởi, lưu hành trên toàn thế giới và thường gặp ở trẻ nhỏ. Bệnh rất dễ lây khi tiếp xúc gần do nhiễm vi rút từ các giọt nước bọt hay chất nhầy bắn ra từ mũi họng người bệnh. Bệnh có thể diễn biến lành tính với các biểu hiện sốt, viêm long đường hô hấp trên, phát ban sau đó hồi phục hoàn toàn, nhưng một số trường hợp có biến chứng viêm phổi, viêm tai giữa, tiêu chảy, loét miệng…Trước khi có vắc xin dự phòng, hơn 90% trẻ dưới 10 tuổi mắc bệnh sởi [103]. Vắc xin sởi đã góp phần rất lớn làm giảm gánh nặng bệnh sởi trong nhiều năm qua.

Tuy nhiên, mặc dù đã có vắc xin phòng bệnh sởi, làm giảm đáng kể số trường hợp mắc và tử vong do bệnh sởi ở nhiều quốc gia, khu vực, nhưng thế giới vẫn phải đối mặt với nhiều vụ dịch sởi như ở Châu Á và Châu Phi năm 2009.000 trường hợp tử vong do sởi, còn hơn 20 triệu trẻ nhỏ chưa được tiêm phòng. Năm 2012 có 15 quốc gia xảy ra dịch lớn, những nước này thuộc các khu vực Châu Âu, Châu Phi, Nam Á và Đông Nam Á [88]. Năm 2013 và đầu năm 2014 trên toàn cầu ghi nhận 181.813 trường hợp mắc sởi, tập trung tại các khu vực Châu Phi (78.922 trường hợp), Tây Thái Bình Dương (37.989 trường hợp), Châu Âu (31.726 trường hợp). Tại các nước khu vực Tây Thái Bình Dương, năm 2013 cả khu vực ghi nhận 30.910 trường hợp mắc sởi, tăng gần 3 lần so với năm 2012, riêng trong 2 tháng đầu năm 2014 đã có 11.139 trường hợp mắc.

Các nước có số trường hợp mắc gia tăng là Trung Quốc, Philippines, Việt Nam, Nhật Bản, Singapore. Ở Việt Nam, từ khi vắc xin sởi được đưa vào chương trình tiêm chủng mở rộng để tiêm miễn phí cho trẻ dưới 1 tuổitừ năm 1985 thì bệnh 2 sởi đã được kiểm soát tốt, số mắc sởi năm 2010 đã giảm hàng chục lần so với năm 1984. Tuy nhiên khoảng 3 - 4 năm lại có một vụ dịch. Năm 2009 - 2010 đã xảy ra một vụ dịch sởi với tỷ lệ mắc là 9,2/100.

Đặc biệt từ cuối năm 2013 đến đầu năm 2014 đã bùng phát dịch sởiở nhiều tỉnh, thành phố trên toàn quốc, chủ yếu ở các tỉnh phía Bắc. Theo báo cáo của Dự án TCMR quốc gia, trong tổng số 17.000 ca sởi trên toàn quốc, số mắc ở miền Bắc chiếm 58,4%, tử vong cũng hầu hết thuộc khu vực này.Một số câu hỏi được đặt ra về lý do dịch sởi bùng phát mạnh trở lại sau nhiều năm là: - Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng của vụ dịch sởi như thế nào? - Vi rút sởi có thay đổi hay đột biến không? - Tình trạng miễn dịch với sởi của cộng đồng trước thời điểm xảy ra dịch như thế nào? Để có các bằng chứng khoa học về dịch sởi thời gian 2013 - 2014, góp phần vào công tác phòng chống dịch sởi, tiến tới mục tiêu loại trừ bệnh sởi vào những năm tới, đề tài nghiên cứu “Đặc điểmdịch tễ, lâm sàng, vi rút và miễn dịch của bệnh sởi tại khu vực miền Bắc Việt Nam, năm 2013 - 2014”được thực hiện với ba mục tiêu cụ thể sau: 1. Mô tả đặc điểm dịch tễ học và lâm sàng bệnh sởi tại miền Bắc, năm 2013 - 2014. Xác định đặc điểm dịch tễ học phân tử của vi rút sởi tại miền Bắc, năm 2013 - 2014.

Xác định tình trạng miễn dịch với bệnh sởi của trẻ em từ 9 tuổi trở xuống và phụ nữ từ 16 đến 39 tuổi ở Hà Nội năm 2013,trước thời điểm xảy ra dịch sởi. 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.