Luận án TS. Đinh Việt Đức: Hiệu lực vắc xin Nanocovax 25µg phòng COVID-19

Luận án đánh giá chi tiết tính an toàn, sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax 25µg trong phòng chống bệnh COVID-19 tại Việt Nam.

• Tác giả: Đinh Việt Đức
• Người hướng dẫn: Phạm Ngọc Hùng
• Trường học: Học viện Quân y
• Chuyên ngành: Dịch tễ học
• Đề tài: Tính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25µg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyện
• Loại tài liệu: Luận án Tiến sĩ Y học
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Vắc Xin Nanocovax 25µg

Vắc xin Nanocovax (25µg) là một trong những sản phẩm vắc xin phòng COVID-19 được phát triển tại Việt Nam, với công nghệ tiên tiến để phòng chống bệnh do vi rút SARS-CoV-2 gây ra. Vắc xin này được sản xuất bằng công nghệ protein tái tổ hợp, sử dụng liều lượng 25 microgam (µg) của protein gai (spike protein). Luận án tiến sĩ Y học từ Học Viện Quân Y Đinh Việt Đức năm 2024 đã tiến hành nghiên cứu toàn diện về tính an toàn và hiệu lực bảo vệ của vắc xin này trên người Việt Nam tình nguyện. Đây là bước tiến quan trọng trong việc cung cấp giải pháp vắc xin chất lượng cao cho cộng đồng, đồng thời góp phần nâng cao khả năng tự chủ về sinh phẩm y tế của đất nước.

1.1. Công Nghệ và Thành Phần Chính

Vắc xin Nanocovax được sản xuất bằng công nghệ protein tái tổ hợp sử dụng hệ thống biểu hiện trong tế bào buồng trứng chuột Hamster Trung Quốc (CHO cells). Thành phần chính của vắc xin là protein gai (S protein) với liều lượng 25µg, đây là kháng nguyên chính gây ra đáp ứng miễn dịch chống lại SARS-CoV-2. Liều lượng này được lựa chọn dựa trên các nghiên cứu tiền lâm sàng để đạt được sự cân bằng tối ưu giữa tính miễn dịch hóa và độ an toàn của vắc xin.

1.2. Bối Cảnh Phát Triển và Ý Nghĩa

Trong bối cảnh dịch COVID-19 toàn cầu, Việt Nam đã phấn đấu phát triển vắc xin nội địa để giảm sự phụ thuộc vào vắc xin nhập khẩu và đảm bảo an ninh y tế. Vắc xin Nanocovax đại diện cho thành tựu công nghệ sinh học của Việt Nam, cho phép cung cấp vắc xin chất lượng cao cho toàn bộ dân số. Nghiên cứu lâm sàng về vắc xin này trên người Việt Nam có ý nghĩa đặc biệt trong việc xác nhận hiệu quả và độ an toàn của sản phẩm trong bối cảnh dân số Việt Nam.

II. Tính An Toàn của Vắc Xin Nanocovax 25µg

Đánh giá tính an toàn là một trong những thành phần quan trọng nhất của bất kỳ nghiên cứu vắc xin nào. Trong luận án tiến sĩ của Học Viện Quân Y Đinh Việt Đức, các nhà nghiên cứu đã tiến hành theo dõi toàn diện các biến cố bất lợi (Adverse Events - AE) xảy ra sau tiêm vắc xin Nanocovax. Kết quả nghiên cứu cho thấy vắc xin có hồ sơ an toàn tốt trên người Việt Nam. Các biến cố bất lợi tại chỗ như đỏ, sưng, đau tại vị trí tiêm và các biến cố toàn thân như sốt, mệt mỏi, đau đầu đều rơi vào mức độ nhẹ đến trung bình và tự khỏi sau vài ngày. Không ghi nhận các biến cố bất lợi nghiêm trọng liên quan trực tiếp đến vắc xin.

2.1. Biến Cố Bất Lợi Sớm 0 60 Phút Sau Tiêm

Giai đoạn 0-60 phút sau tiêm là thời điểm quan trọng để phát hiện các phản ứng sốc phản vệ hoặc các biến cố bất lợi nguy hiểm. Kết quả theo dõi của nghiên cứu cho thấy tỷ lệ các biến cố bất lợi tại chỗ (đỏ, sưng, đau) và biến cố toàn thân (sốt, chóng mặt) đều ở mức độ rất thấp. Không có trường hợp nào ghi nhận phản ứng sốc phản vệ nghiêm trọng hoặc các biến cố đe dọa tính mạng trong giai đoạn này.

2.2. Biến Cố Bất Lợi Kéo Dài 7 Ngày Sau Tiêm

Theo dõi trong 7 ngày sau tiêm cho phép đánh giá các biến cố bất lợi kéo dài hơn. Các biến cố phổ biến gồm đau tại chỗ tiêm, mệt mỏi, sốt nhẹ, đau cơ và đau đầu, hầu hết tự khỏi sau 3-5 ngày mà không cần can thiệp y khoa. Không ghi nhận các biến cố nặng hoặc biến cố cần nhập viện. Các chỉ số sinh hóa và huyết học không ghi nhận những thay đổi bất thường liên quan đến vắc xin.

III. Tính Sinh Miễn Dịch của Vắc Xin Nanocovax 25µg

Tính sinh miễn dịch (immunogenicity) đánh giá khả năng vắc xin kích thích cơ thể sản sinh kháng thể và các tế bào miễn dịch để chống lại SARS-CoV-2. Luận án nghiên cứu đã sử dụng ba phương pháp xét nghiệm tiên tiến để đánh giá toàn diện đáp ứng miễn dịch: (1) ELISA xác định nồng độ kháng thể IgG kháng protein S (AntiS-IgG), (2) sVNT (Surrogate Virus Neutralization Test) đo hoạt tính trung hòa thay thế vi rút, và (3) PRNT50 (Plaque Reduction Neutralization Test) xác định hoạt tính trung hòa thực tế. Kết quả cho thấy vắc xin Nanocovax với liều 25µg tạo ra đáp ứng miễn dịch mạnh mẽ ở phần lớn những người được tiêm, với tỷ lệ seroconversion cao sau cấp vắc xin.

3.1. Đáp Ứng Kháng Thể Chống Protein S

Xét nghiệm AntiS-IgG bằng ELISA cho thấy nồng độ kháng thể tăng đáng kể sau tiêm liều thứ nhất, đạt đỉnh điểm sau tiêm liều thứ hai. Geometric Mean Concentration (GMC) của AntiS-IgG tăng gấp nhiều lần so với giá trị ban đầu. Tỷ lệ seroconversion (tỷ lệ những người có kháng thể dương tính) vượt 95% sau liều 2. Các giá trị này tương đương hoặc cao hơn so với các vắc xin COVID-19 khác được sử dụng toàn cầu.

3.2. Hoạt Tính Trung Hòa Vi Rút

sVNT và PRNT50 đánh giá khả năng kháng thể ngăn chặn sự xâm nhiễm tế bào của vi rút. Kết quả cho thấy sau tiêm đủ 2 liều, người tiêm chủng phát triển hoạt tính trung hòa mạnh, với Geometric Mean Fold Rise (GMFR) cao sau liều thứ hai. Tỷ lệ những người có kháng thể trung hòa dương tính vượt 90%, cho thấy vắc xin Nanocovax có khả năng kích thích đáp ứng miễn dịch khuyếch khuếch hiệu quả.

IV. Hiệu Lực Bảo Vệ của Vắc Xin Nanocovax 25µg

Hiệu lực bảo vệ (protective efficacy) là chỉ số quan trọng nhất, cho biết vắc xin bảo vệ tốt như thế nào chống lại bệnh COVID-19 thực tế. Nghiên cứu lâm sàng của Học Viện Quân Y Đinh Việt Đức tiến hành theo dõi những người được tiêm chủng vắc xin Nanocovax và những người không được tiêm trong khoảng thời gian từ 6-12 tháng sau hoàn thành cấp vắc xin. Kết quả ghi nhận được cho thấy vắc xin Nanocovax cung cấp mức bảo vệ đáng kể chống lại bệnh COVID-19 với các chủng vi rút lưu hành tại Việt Nam. Hiệu lực bảo vệ chống lại bệnh nặng đặc biệt cao, ngăn chặn các trường hợp nhập viện và tử vong. Dữ liệu cho thấy vắc xin có tác dụng bảo vệ lâu dài với những người tiêm chủng không ghi nhận giảm sút đáng kể về khả năng miễn dịch trong thời gian theo dõi.

4.1. Bảo Vệ Chống Lại Bệnh COVID 19 Tổng Thể

Nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ mắc bệnh COVID-19 ở nhóm được tiêm chủng vắc xin Nanocovax thấp hơn đáng kể so với nhóm không tiêm chủng. Hiệu lực bảo vệ tuyệt đối của vắc xin đạt mức cao, cho phép bảo vệ cộng đồng bằng cách giảm số lượng người bị nhiễm bệnh. Kết quả này xác nhận rằng vắc xin Nanocovax là một công cụ hiệu quả trong phòng chống dịch COVID-19 ở Việt Nam.

4.2. Bảo Vệ Chống Lại Bệnh Nặng và Tử Vong

Hiệu lực bảo vệ chống lại bệnh nặng (severe COVID-19) của vắc xin Nanocovax rất cao, với tỷ lệ nhập viện và tử vong ở nhóm tiêm chủng thấp hơn rất nhiều so với nhóm không tiêm. Vắc xin bảo vệ đặc biệt hiệu quả chống lại các biến chứng nặng, giảm tỷ lệ mắc bệnh cần thở máy và tỷ lệ tử vong do COVID-19. Điều này chứng minh giá trị thực tiễn của vắc xin trong bảo vệ sức khỏe cộng đồng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Đặc điểm dịch tễ học bệnh COVID-19 1. Cấu trúc và đặc điểm bộ gen SARS-CoV-2 thuộc chi Betacoronavirus, phân họ Orthocoronavirinae trong họ Coronaviridae và bộ Nidovirales [12]. Là một loại vi rút có vỏ bọc hình cầu hoặc đa hình, đường kính 60-140nm và các gai trên lớp vỏ lồi ra từ 9 đến 12nm, khiến vi rút trông giống như vầng hào quang mặt trời [1] (Hình 1.

Tiểu đơn vị S1 Tiểu đơn vị S2 Protein S (glycoprotein gai) Protein M (glycoprotein màng) Nucleocapsid (N) và Vật liệu di truyền RNA Protein E (glycoprotein vỏ) Hình 1. Hình thái và cấu trúc của SARS-CoV-2 * Nguồn: theo Synowiec A. và CS (2021) [13] Bộ gen SARS-CoV-2 chứa RNA (Ribonucleic Acid) dương sợi đơn, kích thước khoảng 29,9 kb, mã hóa 9. Nó chứa 13-15 khung đọc mở (Open Reading Frame: ORF), mã hóa các protein cấu trúc và phi cấu trúc (non-structural proteins: nsp), cũng như nhiều loại protein phụ khác.

Được sắp xếp theo chuỗi gồm: vùng 5’ chưa dịch mã (untranslated region: UTR); khung đọc mở orf1a/b (mã hóa 16 protein phi cấu trúc, từ nsp 1-16 để sao chép); gen S; gen E; gen M; gen N; vùng 3’ UTR và một số khung đọc mở mã hóa protein phụ khác [1], [14] (Hình 1. Sơ đồ cấu trúc bộ gen của SARS-CoV-2 * Nguồn: theo Beig P. Các Protein cấu trúc Protein S (glycoprotein gai) là một protein xuyên màng lớn bao phủ bề mặt của SARS-CoV-2 làm trung gian cho vi rút xâm nhập vào tế bào chủ thông qua liên kết với enzyme chuyển angiotensin 2 (Angiotensin converting enzyme 2: ACE2). Protein S chứa hai tiểu đơn vị là S1 và S2 hoạt động khác nhau trong quá trình bám vào tế bào chủ [15], [16].

Tiểu đơn vị S1 chứa peptide tín hiệu, theo sau là miền đầu N (N-terminal domain: NTD) và miền liên kết với thụ thể (Receptor-binding Domain: RBD), trong đó RBD giúp gắn kết và xâm nhập của virion với màng tế bào chủ bằng cách liên kết với ACE2 của người [17]. Tiểu đơn vị S2 mang peptide hòa màng, gắn protein S vào màng vi rút, có vai trò quan trọng hợp nhất màng tế bào người và màng vi rút, cần thiết cho sự xâm nhập của vi rút [16]. Vỏ vi rút được bảo vệ bởi protein M (glycoprotein màng), đây là protein cấu trúc phong phú nhất của vi rút. Protein M định hình virion và bảo vệ bộ gen RNA của vi rút, được đóng gói cùng với protein N [16], [18].

Quá trình xâm nhập và nhân lên của SARS-CoV-2 SARS-CoV-2 xâm nhập vào vật chủ bằng cách gắn protein S ở bề mặt ngoài với thụ thể ACE2 trên bề mặt tế bào vật chủ [17] (Hình 1. Vùng RBD của tiểu đơn vị S1 của protein S sẽ tương tác với thụ thể ACE2 có nhiều trên đường hô hấp như tế bào biểu mô phế nang phổi loại II, tế bào biểu mô hồi tràng và thực quản, tế bào cơ tim, tế bào ống lượn gần và tế bào tiết niệu bàng quang [19]. Sau đó là sự hợp nhất của tiểu đơn vị S2 với màng tế bào [17]. Quá trình xâm nhập và nhân lên của virus SARS-CoV-2 * Nguồn: theo Cevik M.

và CS (2020) [20] Bước tiếp theo sau khi xâm nhập tế bào vật chủ là dịch mã gen sao chép từ RNA của virion. Đầu tiên chúng tổng hợp ra sợi RNA thông tin (mRNA) để tổng hợp ra các protein cấu trúc và phi cấu trúc để đảm bảo các hoạt động tiếp của vi rút, tiếp đó chúng tạo ra một sợi RNA âm đóng vai trò khuôn mẫu để tổng hợp tiếp cái sợi ARN dương con [21]. Sau quá trình sao chép và tổng hợp RNA thế hệ con, các protein cấu trúc S, E và M được chuyển vào lưới nội bào (Endoplasmic Reticulum: ER) và di chuyển vào khoang trung gian reticulum- Golgi (ER-Golgi Intermediate Compartment: ERGIC). Ở đó, bộ gen của vi rút được bao bọc bởi protein N thành các Nucleocapsid.

Protein M phối hợp với protein E tích hợp vào màng của ERGIC thành lớp vỏ vi rút gắn bọc lấy 6 Nucleocapsid tạo ra các hạt giống vi rút (Virus Like Particle: VLP). Sau đó protein S gắn vào lớp màng của VLP thành các hạt virion trưởng thành. Các hạt vi rút nảy chồi vào trong các không bào, các khoang chứa vi rút tiến ra sát màng tế bào và giải phóng vi rút ra bên ngoài để chúng tiếp tục lây nhiễm đối với các tế bào khác và thực hiện các chu trình nhân lên tiếp theo [21]. Quá trình đột biến gen và sự xuất hiện các chủng mới SARS-CoV-2 là một vi rút RNA, có xu hướng tiến hóa di truyền để thích nghi với vật chủ mới là con người với sự phát triển của các đột biến theo thời gian, dẫn đến sự xuất hiện của nhiều biến thể [22].

Để nhanh chóng chia sẻ và phổ biến thông tin liên quan đến bộ gen, đột biến và tiến hóa của vi rút WHO đã thiết lập một hệ thống phân loại để phân biệt các biến thể SARS-CoV-2 thành 3 nhóm, bao gồm: biến thể đáng quan ngại (Variants Of Concern: VOCs); biến thể quan tâm (Variants Of Interest: VOIs) và biến thể đang theo dõi (Variants Under Monitoring: VUMs) theo các tiêu chí lâm sàng, dịch tễ học, phòng ngừa, điều trị và bằng chứng về mức độ tác động của chúng [23]. Từ tháng 5 năm 2021, WHO quyết định đặt tên cho các biến thể hiện có theo các chữ cái trong bảng chữ cái Hy Lạp (như Alpha, Beta,…). Bên cạnh đó, tên khoa học của biến thể vẫn được các nhà nghiên cứu sử dụng vì chúng cung cấp nhiều thông tin hơn so với hệ thống tên gọi của WHO. Một số biến thể SARS-CoV-2 đáng quan ngại Tên Nơi phát Dòng Đặc điểm WHO hiện đầu tiên Alpha B.7 Vương Quốc - Tăng khả năng lây truyền Anh - Tăng mức độ nghiêm trọng bệnh (9/2020) Beta B.351 Nam Phi - Tăng khả năng lây truyền (10/2020) - Tăng mức độ nghiêm trọng bệnh - Giảm hiệu quả của vắc xin Gama P1 Brazil - Tăng khả năng lây truyền (01/2021) - Tăng mức độ nghiêm trọng bệnh - Giảm hiệu quả của vắc xin 7 Tên Nơi phát Dòng Đặc điểm WHO hiện đầu tiên Delta B.2 Ấn Độ - Khả năng lây truyền cao (10/2020) - Mức độ bệnh rất nghiêm trọng - Giảm hiệu quả của vắc xin Omicron B.529 Nam Phi - Tăng khả năng lây truyền (11/2021) - Đề kháng với kháng thể trung hòa - Giảm hiệu quả của vắc xin * Nguồn: theo Firouzabadi N.

Khả năng tồn tại và sức đề kháng của SARS-CoV-2 SARS-CoV-2 có sức đề kháng yếu, bất hoạt nhanh dưới ánh sáng mặt trời, với tia cực tím C (UVC) trong vài phút, thậm chí vài giây tùy thuộc vào nồng độ vi rút, loại vật liệu và bước sóng [26], [27]. Tồn tại trên các loại vật liệu như: giấy in, khăn giấy không quá 3 giờ; trên gỗ và vải 2 ngày; trên thủy tinh và tiền giấy 4 ngày; trên thép không gỉ và nhựa 7 ngày [28]. 7 ngày trên mặt ngoài khẩu trang phẫu thuật và 21 ngày trên khẩu trang N-95 [29]. Trên bề mặt đồng không quá 4 giờ và trong khí dung khoảng 3 giờ [6].

Ở nhiệt độ 40C, SARS-CoV-2 tồn tại ổn định trong vòng 14 ngày. Tuy nhiên ở 700C vi rút bị bất hoạt trong vòng 5 phút [28]. Ở nhiệt độ phòng, SARS- CoV-2 sống sót trong 3-5 ngày ở dạng khô hoặc 7 ngày ở dạng dung dịch. Những thay đổi về pH khác nhau (pH từ 4 - 11) vẫn phát hiện được SARS- CoV-2 trong vài ngày và 1-2 ngày trong phân với nhiệt độ phòng [30].

Theo WHO cồn chứa ethanol hoặc 2-propanol nồng độ 30% khử hoạt tính của SARS-CoV-2 hiệu quả trong 30 giây [31]. Hóa chất khử trùng bề mặt như: ethanol 70%, isopropanol (IPA) 70%, hydrogen peroxide (H2O2) 0,1% và sodium lauryl sulphate 0,1% loại bỏ vi rút trong vòng một phút kể từ khi tiếp xúc trên các bề mặt khác nhau như thép không gỉ, nhựa, thủy tinh, polyvinyl 8 clorua, bìa cứng và vải bông [32]. Khử trùng phun mù khô bằng hóa chất axit peroxyacetic với chín vật liệu (thép không gỉ, gỗ sơn latex, gỗ cứng, mặt bàn melamine, sàn vinyl, nhựa trong, giả da, nút bàn phím máy tính và màn hình cảm ứng điện thoại), cho thấy vi rút bị bất hoạt hoàn toàn nhưng không làm hỏng các thiết bị điện tử [33]. Hóa chất polyvinylpyrrolidone-iodine nồng độ 0,45-10%, diệt vi rút trong vòng 30 giây sau khi tiếp xúc [34].

Xà phòng rửa tay bất hoạt SARS-CoV-2 trong 5 phút [28]. Nguồn truyền nhiễm 1. Động vật SARS-CoV-2 bùng phát có liên quan chặt chẽ với môi trường ẩm ướt ở chợ động vật Hannan ở thành phố Vũ Hán, Trung Quốc [35]. Cho tới nay, vẫn chưa xác định được vật chủ chính đầu tiên hoặc các động vật trung gian để SARS-CoV-2 lan truyền sang người.

Người bệnh Người bệnh nhiễm SARS-CoV-2 là nguồn lây nhiễm chính, tạo ra một lượng lớn vi rút ở đường hô hấp trên trong giai đoạn ủ bệnh [36]. Các triệu chứng lâm sàng nhẹ trong thời kỳ ủ bệnh, người bệnh có thể di chuyển và tham gia các hoạt động sinh hoạt thường ngày, dẫn đến lây nhiễm cho cộng đồng. Người mang mầm bệnh, có hoặc không có triệu chứng đều là nguồn lây nhiễm của COVID-19 [37]. Một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ người mang mầm bệnh không triệu chứng ước tính nằm trong khoảng từ 21,9 đến 42,5% [38], [39].

Người bệnh đã hồi phục sau nhiễm COVID-19 (sau 5 - 13 ngày) vẫn có thể là người mang vi rút (xét nghiệm RT-PCR vẫn dương tính) [40]. Thời gian ủ bệnh: trung bình là 5,1 ngày (95% CI: 4,5 - 5,8 ngày), khoảng 97,5% trường hợp nhiễm vi rút sẽ xuất hiện triệu chứng trong vòng 11,5 ngày (95% CI: 8,2 - 15,6 ngày) [41]. 9 Thời gian nối tiếp (Serial Interval: SI): là khoảng thời gian tính từ thời điểm một cá nhân bị nhiễm bệnh đến khi người đó lây nhiễm cho người khác [42]. SI giúp hiểu biết về sự phát sinh ca bệnh và khả năng lây truyền bệnh.

Trong đợt bùng phát COVID-19 đầu tiên ở Hồ Bắc, SI trung bình được xác định là 7,5 ngày (95% CI: 5,3 - 19 ngày) [43]. Ở nghiên cứu khác, ước tính SI trung bình là 4 ngày (95% CI: 3,1 - 4,9 ngày), ngoài ra SI của COVID-19 gần bằng hoặc ngắn hơn thời gian ủ bệnh trung bình của nó cho thấy một tỷ lệ đáng kể lây truyền thứ cấp có thể xảy ra trước khi bệnh khởi phát [44]. Hệ số lây nhiễm cơ bản (R0): là số ca mới mắc trung bình được tạo ra từ một người bị nhiễm bệnh trong một quần thể hoàn toàn chưa biết. Nếu R0 > 1, có nghĩa là sự lây nhiễm lây lan theo cấp số nhân.

Ngược lại, nếu R0 là <1, có nghĩa là sự lây nhiễm đang lây lan chậm và cuối cùng sẽ kết thúc quá trình lây nhiễm [45].