Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Cefixim là một kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 3 dùng theo đường uống, có phổ kháng khuẩn rộng trên vi khuẩn Gram âm và Gram dương, thường được chỉ định trong điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu và nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới ở đối tượng trẻ em cũng như người cao tuổi. Tuy nhiên, hoạt chất này có một số nhược điểm sinh dược học như vị đắng khó chịu và thời gian bán thải ngắn. Mặt khác, các dạng thuốc rắn thông thường dùng qua đường uống (viên nén, viên nang cứng) gây cản trở lớn đối với những bệnh nhân mắc chứng khó nuốt ở nhiều lứa tuổi, bao gồm người mắc bệnh lý thực quản, người cao tuổi, trẻ em, bệnh nhân tâm thần phân liệt, bệnh nhân nằm liệt giường, cũng như bộ đội đặc công hoạt động tại các địa bàn thiếu nước uống.

Viên nén phân tán trong miệng (Orally Dispersible Tablet - ODT) là dạng bào chế kết hợp được tính tiện dụng, độ ổn định và độ chính xác phân liều của dạng thuốc rắn, đồng thời giải quyết rào cản khó nuốt nhờ khả năng phân tán nhanh chóng trong khoang miệng với một lượng nhỏ nước bọt hoặc nước trước khi uống trong thời gian không quá 3 phút, giúp cải thiện tốc độ hấp thu và tăng sinh khả dụng so với viên nén quy ước. Mặc dù công nghệ ODT đã được phát triển từ lâu, việc ứng dụng trên thị trường còn hạn chế do chi phí đầu tư cao và thời gian nghiên cứu phát triển kéo dài. Xuất phát từ thực tiễn đó, đề tài "Xây dựng công thức viên nén phân tán trong miệng cefixim 100 mg" được thực hiện nhằm tối ưu hóa công thức dập thẳng và đánh giá các chỉ tiêu chất lượng của viên.

Mục tiêu chung của nghiên cứu là xây dựng thành công công thức viên nén phân tán trong miệng chứa 100 mg cefixim thông qua việc khảo sát các tá dược và lựa chọn tỷ lệ phối hợp thích hợp. Để thực hiện mục tiêu này, 3 nội dung nghiên cứu cụ thể đã được đề ra:

  1. Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng cefixim bằng phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại (UV).
  2. Xây dựng công thức bào chế viên nén phân tán trong miệng chứa cefixim 100 mg.
  3. Đánh giá tương đương độ hòa tan của viên nghiên cứu với bột pha hỗn dịch thương mại Crocin Kid-100.

Đối tượng nghiên cứu là viên nén phân tán trong miệng chứa 100 mg cefixim (tương đương cefixim trihydrat USP). Phạm vi nghiên cứu về mặt không gian được thực hiện tại Bộ môn Công nghiệp Dược – Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh; phạm vi thời gian là năm học 2020 – 2021.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Nghiên cứu dựa trên hệ thống cơ sở lý thuyết về kỹ thuật bào chế thuốc rắn, công nghệ tá dược dập thẳng và các tiêu chuẩn kiểm nghiệm chuyên luận dược điển.

  • Tiêu chuẩn và văn bản quy chuẩn: Chuyên luận Dược điển Việt Nam V (DĐVN V) được áp dụng để kiểm tra các chỉ tiêu của viên nén phân tán trong miệng gồm phép thử độ rã (Phụ lục 11.6, yêu cầu thời gian rã không quá 3 phút trong nước ở 15 – 25 °C), độ đồng đều phân tán (Phụ lục 11.2, phân tán trong 100 mL nước và dịch lọc qua rây 710 µm), và độ đồng đều khối lượng (Phụ lục 11.3). Phép thử độ hòa tan áp dụng hướng dẫn của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đối với dạng bột pha hỗn dịch cefixim trihydrat, sử dụng môi trường đệm phosphat pH 7,2 ở nhiệt độ 37 ± 0,5 °C với thiết bị kiểu cánh khuấy ở tốc độ 50 vòng/phút. Việc đánh giá tương đương độ hòa tan in vitro giữa mẫu thử và mẫu đối chiếu dựa trên hệ số tương đồng $f_2$ theo quy chế của FDA và Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA). Tiêu chuẩn đánh giá lưu tính của khối bột dựa trên chỉ số nén Carr's index (%) và tỷ số Hausner.
  • Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm:
    • Phương pháp bào chế: Dập thẳng (direct compression) được lựa chọn do đặc tính cefixim trihydrat dễ bị thủy giải trong môi trường nước, acid, kiềm và nhiệt độ. Khối lượng viên mục tiêu là 1000 mg ± 5%, đường kính 16 mm, độ cứng khoảng 50 ± 10 N.
    • Phương pháp quang phổ học: Định lượng cefixim bằng phương pháp quang phổ hấp thụ UV tại bước sóng cực đại 288 nm, sử dụng dung môi pha loãng là đệm phosphat pH 7,2. Quy trình được thẩm định đầy đủ về tính đặc hiệu, tính tuyến tính (phân tích hồi quy bằng trắc nghiệm Fisher và Student trên MS-Excel), độ chính xác (RSD %) và độ đúng (tỷ lệ phục hồi %).
    • Phương pháp kiểm nghiệm cơ lý hạt và viên: Tỷ trọng khối ($D_b$), tỷ trọng gõ ($D_t$) đo bằng máy gõ tần suất 250 lần/phút trong 2 phút; độ cứng viên (máy Erweka TBA 30); độ mài mòn (máy Erweka TAP); độ rã (máy Erweka ZT 31); thời gian phân tán in vitro; thời gian thấm ướt trên giấy lọc trong đĩa petri; tỷ lệ hút nước.
  • Nguồn dữ liệu và nguyên vật liệu:
    • Hoạt chất: Cefixim trihydrat (tiêu chuẩn USP, xuất xứ Ấn Độ).
    • Tá dược độn: Flowlac 90, Tablettose 80 (Meggle – Đức), Pharmacel 112 (DFE Pharma – Đức).
    • Tá dược siêu rã: F-melt type C (chứa dicanxi phosphat khan phun sấy, Fuji Chemical – Nhật Bản), Natri starch glycolat (Blanver – Brazil), Crospovidon (BASF – Đức).
    • Tá dược trơn: Magnesi stearat (tiêu chuẩn USP 36, Malaysia).
    • Tá dược điều hương, tạo ngọt: Tinh dầu hương cam (JSR – Đức), Aspartam (tiêu chuẩn TCCS, Trung Quốc).
    • Hệ thống máy móc: Máy dập viên xoay tròn CJB-3B 27 6 (Ấn Độ), máy đo độ hòa tan Labindia DS1400 (Ấn Độ), máy quang phổ Shimadzu UV-1601 PC (Nhật Bản).

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1. Tổng quan tài liệu

Chương này hệ thống hóa các đặc tính lý hóa, dược động học, dược lực học của hoạt chất và tổng quan công nghệ viên nén phân tán trong miệng:

  • Đặc điểm cefixim: Tên khoa học theo IUPAC là (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid; trihydrate; công thức phân tử $C_{16}H_{21}N_5O_{10}S_2$ với khối lượng phân tử 507,5 g/mol. Hoạt chất ở dạng bột trắng hoặc gần như trắng, khó tan trong nước (độ tan 0,104 mg/mL). Cơ chế tác dụng là liên kết với penicillin-binding proteins (PBP) làm ức chế tổng hợp mucopeptid thành tế bào vi khuẩn, rất bền vững với enzym beta-lactamase. Sinh khả dụng đường uống đạt từ 22 – 54%, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau khoảng 0,8 giờ dùng cùng bữa ăn, gắn kết với albumin huyết thanh (tỷ lệ tự do khoảng 30%), đào thải qua nước tiểu ở dạng còn nguyên vẹn khoảng 50% trong 24 giờ. Liều dùng thường quy ở người lớn là 200 – 400 mg/ngày, trẻ em từ 6 tháng đến 12 tuổi là 8 mg/kg/ngày. Thị trường hiện có các dạng chế phẩm như viên nén (Daxame 200 mg), nang cứng (Imexime 200 mg) và cốm pha hỗn dịch (Cefixim 100 mg - Minh Dân).
  • Công nghệ viên nén phân tán trong miệng (ODT): Khái quát các phương pháp bào chế ODT gồm dập thẳng, xát hạt (khô, ướt, đun chảy), đông khô, đổ khuôn và thăng hoa. Phân tích vai trò các nhóm tá dược: tá dược độn (đường, dẫn xuất lactose, muối vô cơ canxi diphosphat); tá dược dính; tá dược trơn bóng (magnesi stearat, natri stearyl fumarat); tá dược rã/siêu rã (croscarmellose natri, natri starch glycolat, crospovidon, acid alginic và hệ tá dược đồng xử lý phun sấy F-melt). Nêu rõ đặc tính của tá dược siêu rã F-melt type C (chứa dicalci phosphat khan với cấu trúc mao dẫn xốp, độ rã dưới 30 giây) và F-melt type M (chứa magnesi nhôm metasilicat).
  • Hệ thống chỉ tiêu đánh giá ODT: Giới thiệu các phương pháp thử độ rã quy ước DĐVN V và các thiết bị thử độ rã cải tiến (phương pháp cánh khuấy có rọ sinker, thiết bị thử độ rã dùng trục đứng và quả cân), quy trình thử độ đồng đều phân tán qua rây 710 µm, thử thời gian phân tán in vitro, thời gian thấm ướt và xác định tỷ lệ hút nước.

Chương 2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả chi tiết quy trình thực nghiệm và các tiêu chuẩn đánh giá:

  • Thẩm định phương pháp định lượng UV ở 288 nm: Thiết lập dung dịch chuẩn gốc cefixim 50 µg/mL trong đệm phosphat pH 7,2, pha loãng thành dãy chuẩn 2, 5, 10, 16, 20 µg/mL. Thử tính đặc hiệu bằng cách so sánh phổ quét (200 – 400 nm) giữa mẫu trắng, mẫu placebo (chỉ chứa tá dược), mẫu chuẩn và mẫu thử. Đánh giá tính tuyến tính thông qua trắc nghiệm thống kê Fisher ($F$) và Student ($t$). Thẩm định độ chính xác trên 6 mẫu thử riêng biệt, yêu cầu $RSD \le 2%$. Thẩm định độ đúng bằng phương pháp thêm chuẩn vào nền placebo ở 3 mức nồng độ (80%, 100%, 120%), mỗi mức 3 mẫu, yêu cầu tỷ lệ phục hồi trong khoảng 98 – 102%.
  • Quy trình bào chế viên nén dập thẳng: Hoạt chất cefixim trihydrat và các tá dược độn, rã, điều hương, điều vị được rây qua rây 0,5 mm; tá dược trơn (magnesi stearat) rây qua rây 0,3 mm. Các bước trộn gồm: trộn hoạt chất với tá dược độn (5 phút) $\rightarrow$ thêm tá dược rã (trộn 5 phút) $\rightarrow$ thêm aspartam và hương cam (trộn 5 phút) $\rightarrow$ thêm magnesi stearat (trộn hoàn tất 3 phút). Dập viên trên máy dập xoay tròn đạt khối lượng 1000 mg ± 5%, đường kính 16 mm.
  • Tiêu chuẩn và phương pháp đánh giá hạt và viên:
    • Đo tỷ trọng khối ($D_b = m/V_1$) và tỷ trọng gõ ($D_t = m/V_2$), tính Carr's index và Hausner ratio để phân loại độ trơn chảy từ rất tốt đến rất kém.
    • Kiểm tra các chỉ tiêu thành phẩm: hình thức cảm quan, độ đồng đều khối lượng (sai số không quá ± 5%), độ cứng (10 viên), độ mài mòn (trống quay 25 vòng/phút trong 4 phút, yêu cầu $< 1%$), độ rã trên máy Erweka ZT 31 (yêu cầu $\le 180$ giây), độ đồng đều phân tán (rây 710 µm), thời gian thấm ướt và tỷ lệ hút nước.
    • Đo độ hòa tan theo FDA: môi trường 900 mL đệm phosphat pH 7,2; tốc độ khuấy 50 rpm; rút mẫu 10 mL tại các thời điểm 10, 20, 30, 45 phút, lọc qua màng 0,45 µm, pha loãng và đo quang tại 288 nm. So sánh đồ thị giải phóng hoạt chất qua hệ số tương đồng $f_2$.

Chương 3. Kết quả và bàn luận

Chương này trình bày các dữ liệu thực nghiệm thu được từ quá trình thẩm định phân tích và tối ưu hóa công thức:

  • Thẩm định quy trình định lượng UV:
    • Tính đặc hiệu: Phổ UV quét trong vùng 200 – 400 nm cho thấy mẫu thử có cực đại hấp thụ tại bước sóng 288 nm trùng khớp với mẫu chuẩn. Mẫu trắng và mẫu tá dược placebo hoàn toàn không có hấp thụ cực đại tại bước sóng 288 nm, khẳng định tá dược không gây nhiễu phép đo.
    • Tính tuyến tính: Khảo sát trong dải nồng độ 2 – 20 µg/mL, các giá trị độ hấp thụ đo được lần lượt là 0,114 (2 µg/mL); 0,269 (5 µg/mL); 0,546 (10 µg/mL); 0,849 (16 µg/mL) và 1,097 (20 µg/mL). Phương trình hồi quy xác lập được là $y = 0,0541x$. Xử lý bằng công cụ Regression trong MS-Excel cho thấy phép thử độ tương thích có giá trị $p = 1,03 \times 10^{-5}$ ($p < 0,05$), hệ số góc $a$ có $p = 1,03 \times 10^{-5}$ (có ý nghĩa thống kê), hệ số chặn $b$ có $p = 0,92161 > 0,05$ (không có ý nghĩa thống kê, đường hồi quy đi qua gốc tọa độ).
    • Độ chính xác: Thực nghiệm 6 mẫu thử cho hàm lượng cefixim dao động từ 101,31 đến 104,23 mg/viên, giá trị trung bình đạt 102,44 mg, độ lệch chuẩn tương đối $RSD = 0,96%$ (đạt yêu cầu $\le 2%$).
    • Độ đúng: Tỷ lệ phục hồi trung bình tại các mức nồng độ là 99,01% (mức 80%), 99,00% (mức 100%) và 96,02% (mức 120%).

Bảng tổng hợp thẩm định độ đúng của quy trình định lượng:

Mức khảo sát Lượng thêm vào (mg) Lượng tìm lại (mg) Tỷ lệ phục hồi (%) Tỷ lệ phục hồi trung bình (%)
80% 80,0
80,3
80,1		 78,69
79,13
80,21		 98,40
98,52
100,12		 99,01
100% 99,7
100,0
100,2		 98,54
98,30
99,99		 98,87
98,30
99,83		 99,00
120% 119,9
120,2
120,8		 118,10
118,62
109,84		 98,47
98,67
90,93		 96,02
  • Khảo sát ảnh hưởng của tá dược rã: Tiến hành dập thử 10 công thức (A1 đến A10) sử dụng Flowlac 90 làm tá dược độn chính, khảo sát 3 loại tá dược rã ở các tỷ lệ khác nhau: F-melt type C (A2, A3, A4), Natri starch glycolat (A5, A6, A7), Crospovidon (A8, A9, A10) và mẫu đối chứng không có tá dược rã (A1).

Bảng thành phần các công thức khảo sát tá dược rã (mg/viên):

Thành phần A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 A9 A10
Cefixim trihydrat 111,92 111,92 111,92 111,92 111,92 111,92 111,92 111,92 111,92 111,92
Flowlac 90 858,08 714,37 650,01 585,66 714,37 650,01 585,66 714,37 650,01 585,66
F-melt type C — 128,71 193,07 257,42 — — — — — —
Natri starch glycolat — — — — 128,71 193,07 257,42 — — —
Crospovidon — — — — — — — 128,71 193,07 257,42
Aspartam 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20
Hương cam 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15
Magnesi stearat 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
Tổng khối lượng 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000

Bảng tính chất vật lý của khối bột và chất lượng viên nén khảo sát:

Chỉ tiêu A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 A9 A10
Tỷ trọng khối ($D_b$) 0,70 0,66 0,65 0,64 0,71 0,74 0,73 0,73 0,68 0,58
Tỷ trọng gõ ($D_t$) 0,77 0,74 0,73 0,73 0,81 0,81 0,84 0,84 0,79 0,77
Chỉ số Carr (%) 10 10 11 11 13 8 13 13 14 25
Tỷ số Hausner 1,11 1,11 1,12 1,13 1,14 1,09 1,15 1,15 1,16 1,33
Độ trơn chảy Rất tốt Rất tốt Tốt Tốt Tốt Rất tốt Tốt Tốt Tốt Trung bình
Độ cứng (N) 52,0 56,2 59,3 62,1 54,01 57,04 55,64 60,86 58,43 57,70
Độ mài mòn (%) Vỡ 1,43 1,13 0,89 Vỡ Vỡ Vỡ 1,12 0,68 0,74
Thời gian rã (s) 143,5 49,5 54,5 60,8 75,3 112,3 96,3 60,0 76,5 91,5
Thấm ướt (s) 210 220 160 130 190 310 380 140 180 240

Dữ liệu thực nghiệm chỉ ra rằng công thức sử dụng Natri starch glycolat (A5 – A7) đều bị vỡ viên khi đo độ mài mòn và thời gian thấm ướt kéo dài nghiêm trọng từ 190 đến 380 giây do tá dược này trương nở tạo lớp gel nhầy bao quanh viên ngăn cản nước thấm vào bên trong lõi. Tương tự, Crospovidon (A8 – A10) cũng thể hiện xu hướng kéo dài thời gian thấm ướt khi tăng nồng độ (A10 lên đến 240 giây). Ngược lại, F-melt type C mang lại kết quả toàn diện: khi tăng nồng độ F-melt type C từ A2 đến A4, độ mài mòn giảm rõ rệt từ 1,43% xuống 0,89% (đạt tiêu chuẩn $< 1%$), độ cứng đạt 62,1 ± 4,25 N và thời gian thấm ướt rút ngắn xuống 130 ± 2,7 giây. Nguyên nhân do F-melt type C chứa dicanxi phosphat khan có cấu trúc siêu xốp, thúc đẩy nước thấm hút mao dẫn nhanh chóng mà không hình thành màng gel bao bọc. Công thức A4 đạt độ rã 60,8 ± 7,4 giây (nhỏ hơn nhiều so với giới hạn 180 giây của DĐVN V).

  • Khảo sát tá dược độn và đánh giá độ hòa tan: Thử nghiệm so sánh Flowlac 90 với Tablettose 80 và hỗn hợp phối hợp Flowlac 90 cùng Pharmacel 112 chứng minh Flowlac 90 mang lại lưu tính khối bột và khả năng chịu nén vượt trội nhất. Đánh giá tương đương độ hòa tan in vitro của viên nén công thức A4 so với bột pha hỗn dịch đối chiếu Crocin Kid-100 trên thị trường cho thấy sự tương đồng về cấu hình giải phóng dược chất.

Kết quả và đóng góp

Nghiên cứu đã đạt được các kết quả thực nghiệm định lượng cụ thể:

  • Thẩm định thành công phương pháp định lượng cefixim bằng quang phổ UV ở bước sóng 288 nm trong môi trường đệm phosphat pH 7,2 với khoảng tuyến tính 2 – 20 µg/mL ($y = 0,0541x$), độ lặp lại cao ($RSD = 0,96%$) và tỷ lệ phục hồi đạt từ 96,02% đến 99,01%.
  • Lựa chọn được công thức tối ưu A4 cho viên nén phân tán trong miệng cefixim 100 mg (khối lượng viên 1000 mg) gồm: 111,92 mg cefixim trihydrat; 585,66 mg Flowlac 90; 257,42 mg F-melt type C; 20 mg aspartam; 15 mg hương cam và 10 mg magnesi stearat.
  • Viên nén dập thẳng từ công thức A4 đáp ứng các chỉ tiêu chất lượng nghiêm ngặt: độ cứng đạt 62,1 ± 4,25 N; độ mài mòn đạt 0,89% ($< 1%$); thời gian rã đạt 60,8 ± 7,4 giây ($< 180$ giây); thời gian thấm ướt đạt 130 ± 2,7 giây ($< 180$ giây); bột trước khi dập viên có chỉ số nén Carr's index đạt 11% và tỷ số Hausner đạt 1,13 (độ chảy tốt).

Về mặt đóng góp khoa học và ứng dụng thực tiễn, đề tài chứng minh ưu thế vượt trội của tá dược siêu rã đồng xử lý phun sấy F-melt type C (chứa dicanxi phosphat khan) trong kỹ thuật dập thẳng viên phân tán so với các tá dược siêu rã tạo gel kinh điển như natri starch glycolat hay crospovidon. Quy trình dập thẳng được xây dựng giúp rút ngắn các công đoạn gia công, loại bỏ các tác nhân ẩm và nhiệt của phương pháp tạo hạt ướt truyền thống, giúp bảo toàn độ ổn định của hoạt chất cefixim trihydrat vốn rất nhạy cảm với sự thủy phân.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Dựa trên nội dung và phạm vi nghiên cứu được trình bày trong khóa luận, một số hạn chế và định hướng phát triển tiếp theo gồm:

  • Hạn chế: Nghiên cứu thực hiện ở quy mô phòng thí nghiệm với cỡ mẻ nhỏ trên máy dập viên xoay tròn; phương pháp dập thẳng sử dụng aspartam và hương cam để điều vị nhưng chưa đánh giá cảm quan thực tế về khả năng che giấu hoàn toàn vị đắng của cefixim trên người tình nguyện; dữ liệu tương đương độ hòa tan mới dừng lại ở đánh giá in vitro trong môi trường đệm pH 7,2 theo tiêu chuẩn FDA.
  • Hướng nghiên cứu tiếp: Mở rộng quy mô sản xuất thử nghiệm (pilot scale) để đánh giá độ trơn chảy và khả năng chịu nén trên dây chuyền công nghiệp; tiến hành theo dõi độ ổn định dài hạn và độ ổn định cấp tốc của viên nén trong bao bì chống ẩm; thực hiện các thử nghiệm đánh giá sinh khả dụng in vivo và tương đương sinh học (bioequivalence) trên động vật thực nghiệm hoặc người tình nguyện so với chế phẩm đối chiếu.

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu tham khảo có giá trị học thuật và thực tiễn cho các đối tượng:

  • Sinh viên, học viên chuyên ngành Dược học: Đặc biệt là người theo học định hướng Bào chế – Công nghệ Dược phẩm và Kiểm nghiệm thuốc, cần tư liệu về phương pháp dập thẳng, kỹ thuật xây dựng công thức viên nén phân tán trong miệng (ODT) và các chỉ tiêu thử nghiệm đặc thù như thời gian thấm ướt, tỷ lệ hút nước.
  • Cán bộ nghiên cứu R&D tại các nhà máy dược phẩm: Tham khảo quy trình lựa chọn tá dược rã đồng xử lý (F-melt type C) nhằm khắc phục nhược điểm tạo màng gel gây cản trở rã của các tá dược kinh điển; áp dụng quy trình kiểm soát độ mài mòn kết hợp với thời gian rã trong phát triển dạng thuốc rắn tan nhanh.
  • Kiểm nghiệm viên dược phẩm: Tham khảo chi tiết quy trình thẩm định phương pháp định lượng cefixim bằng quang phổ hấp thụ tử ngoại UV ở bước sóng 288 nm và phương pháp xử lý dữ liệu thống kê qua công cụ hồi quy tuyến tính trong MS-Excel.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao phương pháp dập thẳng lại được ưu tiên lựa chọn để bào chế viên nén phân tán trong miệng cefixim 100 mg?

Theo tổng quan lý thuyết của đề tài, cefixim trihydrat là một kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 3 kém bền, dễ bị thủy giải trong môi trường nước, acid, kiềm và không chịu được tác động của nhiệt độ. Phương pháp dập thẳng không sử dụng dung môi hay dịch tạo hạt và bỏ qua công đoạn sấy nhiệt như phương pháp xát hạt ướt, giúp hạn chế tối đa nguy cơ phân hủy hoạt chất, đồng thời tiết kiệm thời gian, chi phí sản xuất và giữ được độ xốp cấu trúc của viên.

2. Vì sao tá dược F-melt type C cho thời gian thấm ướt và độ rã tốt hơn so với Natri starch glycolat và Crospovidon?

Trong cơ chế rã, Natri starch glycolat và Crospovidon hút nước và trương nở mạnh tạo ra một lớp gel bao quanh bề mặt hạt và viên nén, làm bít các mao quản và cản trở nước tiếp tục thấm sâu vào lõi viên, dẫn đến thời gian thấm ướt kéo dài (lên đến 380 giây ở công thức A7 và 240 giây ở công thức A10). Ngược lại, F-melt type C chứa thành phần chính là dicanxi phosphat khan được điều chế bằng công nghệ phun sấy có cấu trúc siêu xốp, hoạt động theo cơ chế dẫn nước mao quản nhanh chóng mà không hình thành lớp màng nhầy trương nở, giúp viên rã nhanh trong môi trường ít nước bọt và đạt thời gian thấm ướt chỉ 130 giây.

3. Phương trình hồi quy và các thông số thẩm định quy trình định lượng cefixim bằng quang phổ UV được xác định như thế nào?

Quy trình định lượng được thực hiện trên máy đo quang phổ Shimadzu UV-1601 PC tại bước sóng cực đại 288 nm trong môi trường đệm phosphat pH 7,2. Đường chuẩn tuyến tính được thiết lập trong dải nồng độ 2 – 20 µg/mL với phương trình hồi quy $y = 0,0541x$. Kết quả xử lý thống kê bằng công cụ Regression cho thấy phương trình tương thích với $p = 1,03 \times 10^{-5} < 0,05$; hệ số góc $a$ có ý nghĩa thống kê ($p = 1,03 \times 10^{-5}$); hệ số chặn $b$ có $p = 0,92161 > 0,05$ (đường thẳng đi qua gốc tọa độ). Phương pháp đạt độ lặp lại với $RSD = 0,96%$ và độ đúng có tỷ lệ phục hồi trung bình từ 96,02% đến 99,01%.

4. Thành phần và tỷ lệ cụ thể của công thức tối ưu A4 là gì?

Công thức tối ưu A4 được xác định cho một viên nén phân tán có khối lượng 1000 mg bao gồm: Cefixim trihydrat: 111,92 mg; Tá dược độn Flowlac 90: 585,66 mg; Tá dược siêu rã F-melt type C: 257,42 mg; Chất tạo ngọt Aspartam: 20 mg; Tinh dầu Hương cam: 15 mg; Tá dược trơn Magnesi stearat: 10 mg.

5. Dược điển Việt Nam V quy định những tiêu chuẩn kiểm nghiệm nào riêng biệt cho viên nén phân tán trong miệng?

Theo DĐVN V, viên nén phân tán trong miệng phải đáp ứng: thử độ rã theo Phụ lục 11.6 với thời gian rã hoàn toàn trong vòng không quá 3 phút (180 giây) trong môi trường nước ở 15 – 25 °C; và thử độ đồng đều phân tán theo Phụ lục 11.2, trong đó cho 2 viên vào 100 mL nước khuấy đều đến khi phân tán hoàn toàn, toàn bộ dịch phân tán phải lọt qua lỗ mắt rây kích thước 710 µm.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp đã nghiên cứu toàn diện và xây dựng thành công công thức viên nén phân tán trong miệng chứa 100 mg cefixim bằng kỹ thuật dập thẳng trực tiếp. Thông qua việc sàng lọc hệ tá dược, nghiên cứu đã chứng minh sự kết hợp giữa Flowlac 90 và tá dược siêu rã F-melt type C (chứa dicanxi phosphat khan phun sấy) mang lại khối bột có độ trơn chảy tốt cùng viên nén đạt độ cứng 62,1 N, độ mài mòn 0,89%, thời gian rã 60,8 giây và thời gian thấm ướt 130 giây. Bên cạnh đó, đề tài đã thẩm định thành công quy trình định lượng cefixim bằng quang phổ hấp thụ tử ngoại UV tại bước sóng 288 nm đạt độ chính xác và độ đúng theo quy định dược điển. Kết quả nghiên cứu là tiền đề khoa học thực nghiệm có độ tin cậy cao cho việc tiếp tục tối ưu hóa và triển khai sản xuất dạng thuốc phân tán cefixim ở quy mô công nghiệp.