CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Đặc điểm hóa học Tên IUPAC: (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino) acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid; trihydrate Công thức phân tử: C16H21N5O10S2 Khối lượng phân tử: 507,5 g/mol [1]. Công thức cấu tạo của cefixim trihydrat được trình bày trong Hình 1.
Công thức cấu tạo cefixim trihydrat 1. Tính chất lý hóa Cefixim trihydrat là bột trắng hoặc gần như trắng, hơi hút ẩm 2 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu Cefixim trihydrat khó tan trong nước, tan trong methanol, hơi tan trong ethanol khan, thực tế không tan trong ethyl acetat [2]. Độ tan trong nước của cefixim trihydrat là 0,104 mg/mL [3]. Dược lực học Cefixim là một kháng sinh betalactam đường uống có hoạt tính diệt khuẩn in vitro rõ rệt chống lại nhiều loại vi khuẩn gram dương và gram âm Cơ chế diệt khuẩn của cefixim là gắn vào các protein đích (protein gắn penicillin) gây ức chế quá trình tổng hợp mucopeptid ở thành tế bào vi khuẩn, cefixim có độ ổn định cao khi có sự có mặt của beta-lactamase [4, 5].
Dược động học Hấp thu Sinh khả dụng đường uống tuyệt đối của cefixim nằm trong khoảng 22 - 54%. Sự hấp thu không phụ thuộc vào thức ăn nên có thể dùng cefixim trước hoặc sau khi ăn Thời gian đạt được sự hấp thu tối đa là khoảng 0,8 giờ khi uống trong bữa ăn [3, 4]. Phân bố Cefixim gắn kết chủ yếu với phần albumin và phần tự do trung bình khoảng 30%. Liên kết với protein của cefixim chỉ phụ thuộc vào nồng độ trong huyết thanh người ở nồng độ rất cao mà không thấy sau khi dùng thuốc lâm sàng Nồng độ đỉnh trong huyết thanh sau liều khuyến cáo dành cho người lớn hoặc trẻ em là từ 1,5 đến 3 mcg/mL [3, 4, 5].
Chuyển hóa và thải trừ Khoảng 50% liều hấp thu của cefixim được thải trừ nguyên vẹn qua nước tiểu trong 24 giờ. Khi sử dụng cefixim nhiều lần thì bệnh nhân ít hoặc không bị tích lũy trong cơ thể [3, 4, 5]. 3 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu 1. Chỉ định – liều dùng 1.
Chỉ định Cefixim được chỉ định điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu, viêm thận – bể thận, viêm tai giữa, viêm họng, viêm amidan, viêm phế quản cấp, viêm phế quản mạn, viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, lậu chưa biến chứng, bệnh thương hàn và bệnh lỵ [6]. Liều dùng Liều thông thường Người lớn và trẻ em trên 12 tuổi: 200 – 400 mg/ngày, 1 – 2 lần Trẻ em trên 6 tháng đến 12 tuổi: 8 mg/kg/ngày, 1 – 2 lần Liều dùng cho bệnh nhân bị suy thận tùy thuộc vào độ thanh thải creatinine: Trên 60 mL/phút: Không cần chỉnh liều Từ 20 – 60 mL/phút: 300 mg/ngày Dưới 20 mL/phút: 200 mg/ngày [6]. Một số chế phẩm chứa cefixim đang lưu hành trên thị trường Hiện nay các chế phẩm có chứa cefixim trên thị trường có 3 dạng chính: viên nén, viên nang cứng và cốm pha hỗn dịch. Một số chế phẩm chứa cefixim trên thị trường được trình bày trong bảng 1.
Một số chế phẩm chứa cefixim đang lưu hành trên thị trường Chế phẩm Hàm lượng Dạng bào chế Nhà sản xuất Cefixim 100 mg 100 mg Cốm pha hỗn dịch Công ty cổ phần dược phẩm Minh Dân, Việt Nam Imexime 200 200 mg Viên nang cứng Công ty cổ phần dược phẩm imexpharm, Việt Nam Daxame 200 mg Viên nén Gracure Pharmaceuticals Ltd, Ấn Độ 4 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu 1. VIÊN NÉN PHÂN TÁN TRONG MIỆNG 1. Định nghĩa Viên nén phân tán là viên nén không bao hoặc bao phim và phân tán đồng nhất trong một lượng nước nhỏ hoặc sữa mẹ trước khi uống với thời gian tối đa trong vòng 3 phút. Viên nén phân tán gồm viên nén phân tán trong nước và viên nén phân tán trong miệng [7].
Dược Điển Việt Nam V định nghĩa viên nén phân tán trong miệng là viên nén không bao, khi đặt vào miệng phải phân tán nhanh trong nước bọt trước khi nuốt [8]. Ưu và nhược điểm của viên nén phân tán trong miệng Ưu điểm Có thể dùng cho bệnh nhân có vấn đề về khó nuốt, trẻ em, người cao tuổi, người tâm thần, bệnh nhân nằm liệt giường, bệnh nhân không thường xuyên được tiếp xúc với nước Thích hợp với trẻ em và người già Hấp thu và sinh khả dụng cao hơn viên nén thông thường Tác dụng nhanh hơn viên nén thông thường [9, 10]. Nhược điểm Giá thành cao Mất nhiều chi phí và thời gian nghiên cứu phát triển hơn Yêu cầu đóng gói phù hợp để đảm bảo an toàn và ổn định thuốc Thuốc dễ hút ẩm, dễ vỡ Khó che vị khó chịu trong trường hợp dược chất có vị khó chịu [10, 11]. Kỹ thuật bào chế 1.
Dập thẳng Định nghĩa Phương pháp dập thẳng là phương pháp cho chất lượng sản phẩm cao trong điều chế viên nén phân tán. Đây là phương pháp đơn giản nhất, có hiệu quả để tạo viên nén phân tán [12, 13]. Ưu điểm 5 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu Chi phí sản xuất thấp Ít công đoạn điều chế Tính toàn vẹn cơ học cao [14]. Nhược điểm Không che được vị khó chịu [14].
Cần mức tá dược cao hơn làm khối lượng viên lớn [15]. Phương pháp xát hạt Phương pháp xát hạt là phương pháp tăng kích thước hạt bằng cách kết tụ lại, là 1 trong các phương pháp quan trọng nhất trong sản xuất viên nén. Phương pháp xát hạt phụ thuộc vào kích thước hạt của thuốc và tá dược, loại, nồng độ và thể tích của chất kết dính hoặc dung môi, thời gian tạo hạt, loại máy tạo hạt, tốc độ sấy (nhiệt độ và thời gian) Phương pháp xát hạt giúp phân bố kích thước của hạt hẹp, tăng khả năng chảy của khối bột, tăng tỉ trọng khối bột giúp dễ dàng trong việc lưu trữ, vận chuyển và tạo điều kiện cho việc đo lường và phân phối theo thể tích, tăng khả năng chịu nén, đồng thời đạt độ ẩm và độ cứng phù hợp để ngăn ngừa vỡ và hình thành bụi trong quá trình sản xuất Phương pháp xát hạt được phân thành 2 loại: xát hạt khô và xát hạt ướt, trong đó, việc lựa chọn phương pháp xát hạt phù hợp tùy thuộc vào các đặc tính lý hóa của hoạt chất, tá dược, lưu tính và khả năng phóng thích dược chất [16]. Xát hạt khô Xát hạt khô là phương pháp tạo hạt bằng cách nén thành viên (slugs) hoặc thành phiến (roller compaction).
Phương pháp xát hạt ướt bằng roller compaction được sử dụng có ưu điểm hơn so với slug do chi phí vận hành thấp hơn, dễ mở rộng quy mô, khái niệm vận hành đơn giản Xát hạt khô có ưu điểm so với xát hạt ướt là có thể sử dụng cho hoạt chất nhạy cảm với ẩm và nhiệt [17]. Xát hạt ướt Xát hạt ướt là phương pháp tạo hạt sử dụng dịch tạo hạt (tá dược dính hoặc dung môi). Xát hạt ướt là phương pháp tạo hạt thông dụng trong ngành dược phẩm. Xát hạt ướt trộn đồng đều hơn so với tạo hạt khô, thích hợp cho nồng độ hoạt chất từ thấp đến rất cao.
6 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu Tuy nhiên, phương pháp xát hạt ướt không phù hợp với hoạt chất nhạy cảm, tốn thời gian do quá trình làm khô [18]. Tạo hạt đun chảy Trong phương pháp, hạt được tạo thành bằng cách cho bột kết tụ nhờ sử dụng tá dược dính và nhiệt độ được điều chỉnh phải trên nhiệt độ nóng chảy của tá dược dính này. tá dược dính này có thể ở dạng lỏng hoặc tan chảy do tác động của máy trộn cắt cao. Phương pháp này hiệu quả về thời gian, chi phí, có thể trộn đều tới mức độ phân tử dẫn đến cải thiện độ hoà tan và sinh khả dụng [16, 18].
Đông khô Phương pháp đông khô là phương pháp loại bỏ dung môi khỏi dung dịch thuốc đông lạnh hoặc hỗn dịch chứa tá dược tạo cấu trúc và được thực hiện ở nhiệt độ rất thấp để loại bỏ tác động bất lợi của nhiệt tới độ ổn định của thuốc trong quá trình chế biến. Phương pháp này tạo viên có độ xốp cao cho phép hoà tan hoặc phân rã nhanh chóng, độ định cao trong quá trình sử dụng. Tuy nhiên, quá trình làm khô trong phương pháp này có thể tạo cấu trúc vô định hình của tá dược và dược chất [13]. Đổ khuôn Phương pháp đổ khuôn sử dụng thành phần chủ yếu là đường.
Hoạt chất và tá dược được đẩy qua màng rất mịn sau đó được làm ẩm bằng hydroalcoholic và được đúc thành viên nén dưới áp suất. Bước cuối cùng là quá trình bay hơi dung môi bằng cách gia nhiệt làm khô không khí để tăng cường liên kết giữa các hạt dẫn đến đủ độ cứng của viên nén. Phương pháp này gồm 3 phương pháp nhỏ là phương pháp dung môi, phương pháp nhiệt, phương pháp đông khô không chân không. Đây là phương pháp giúp rã nhanh hơn và cải thiện vị bởi vì khung rã nói chung được làm từ đường tan trong nước.
Tuy nhiên phương pháp này có nhược điểm là độ bền cơ học không cao [10, 13, 19]. Thăng hoa Phương pháp này thường dùng một số tá dược như ure, amoni bicacbonat, amoni cacbonat, hexametylen tetramin. thêm vào công thức viên nén. Trong một số trường hợp dùng thymol, tinh dầu bạc hà, long não, một số acid hữu cơ như acid arachidic, acid myristic, acid capric và acid palmitic được sử dụng làm chất dễ bay hơi và nhiệt độ thăng hoa dao động từ 40 ºC đến 60 ºC.
Sau đó loại các chất dễ bay hơi bằng cách thăng hoa tạo ra cấu trúc siêu xốp giúp viên nén hoà tan nhanh chóng hơn các phương pháp thông thường khác [10, 13, 19]. 7 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu 1. Tá dược sử dụng trong bào chế viên nén phân tán trong miệng 1. Tá dược độn Tá dược độn được thêm vào trong công thức viên nén giúp dễ đạt phân phối đồng đều hoạt chất, tăng tính ổn định, tính chảy của khối bột và tạo hình dạng của dạng bào chế mong muốn.
Ngoài ra, tá dược độn còn tạo điều kiện cho sự kết dính trong quá trình nén. Tá dược độn cũng là một yếu tố cơ bản cho việc tạo khung của viên vì nó không tan trong đường tiêu hoá [20, 21]. Tá dược độn không được gây kích ứng cơ thể và độc tính của chúng nên ở mức thấp. Việc phân phối các hoạt chất với lượng rất thấp dễ dàng hơn nhờ việc sử dụng tá dược độn [20].
- Một số đặc điểm của tá dược độn được trình bày như sau: + Đường có ưu điểm: giá thành thấp, tính phù hợp cao, nhiều dẫn xuất đa dạng, cảm quan tốt, tính trơ tự nhiên và khả năng chịu nén cao.