Chương 1 TỔNG QUAN 1. BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN 1. Các định nghĩa về đái tháo đường týp 2. Năm 1550 năm trước Công nguyên bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) đã được Thầy thuốc Hy Lạp là Arateus đặt tên là bệnh “Đái tháo” (diabetes)[112].
Từ thế kỷ thứ 3 sau Công nguyên bệnh cũng được ghi nhận ở Trung Quốc, Nhật Bản, Ấn Độ là một bệnh với tiểu ngọt và sau một thế kỷ Dobson chứng minh vị ngọt là do đường. Đảo tụy đã được Langerhans mô tả vào năm 1869 và sau đó nhà khoa học Đức là Mering và Minkowski đã phẫu thuật cắt tụy gây bệnh đái tháo đường thực nghiệm trên chó [19]. Theo Hội Đái tháo đường Mỹ (ADA), năm 2006, định nghĩa đái tháo đường: “Đái tháo đường týp 2 là bệnh chuyển hóa đặc trưng bởi tăng đường huyết do sự phối hợp giữa kháng insulin và thiếu đáp ứng insulin”[65]. Theo Liên đoàn Đái tháo đường quốc tế (IDF) năm 2010, định nghĩa đái tháo đường: “Đái tháo đường là nhóm những rối loạn không đồng nhất gồm tăng đường huyết và rối loạn dung nạp glucose do thiếu insulin, do giảm tác dụng của insulin hoặc cả hai.
Đái tháo đường týp 2 đặc trưng bởi kháng insulin và thiếu tương đối insulin, một trong hai rối loạn này có thể xuất hiện ở thời điểm có triệu chứng lâm sàng bệnh đái tháo đường”[101]. “Tiền đái tháo đường (TĐTĐ) là tình trạng suy giảm chuyển hóa glucose bao gồm hai tình huống là rối loạn glucose lúc đói (Impaired Fasting Glucose- IFG) và giảm dung nạp glucose (Impaired Glucose Tolerance- IGF)” [50]. Năm 1979, Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG) đã nêu khái niệm giảm dung nạp glucose (GDNG) thay cho thuật ngữ “đái tháo đường giới hạn”. Giảm dung nạp glucose được TCYTTG và Hội Đái tháo đường Mỹ (ADA) xem là giai đoạn tự nhiên của rối loạn chuyển hóa carbohydrate.
Năm 1999, rối loạn glucose lúc đói là thuật ngữ mới được giới thiệu. Cả hai trạng thái này đều có tăng glucose máu nhưng chưa đạt tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường [20]. Năm 2008, tình trạng trên được Hội Đái tháo đường Mỹ có sự đồng thuận của TCYTTG đặt tên chính thức là tiền đái tháo đường (Pre-diabetes) [69],[71],[127]. Sinh bệnh học đái tháo đường týp 2 1.
Nguyên nhân giảm tiết insulin Tế bào bêta của tuyến tuỵ bị tổn thương nên không thể sản sinh ra insulin được. Nguyên nhân gây bệnh chủ yếu là do cơ chế tự miễn [50]. - Rối loạn tiết insulin. Tế bào bêta của tuỵ bị rối loạn về khả năng sản xuất insulin bình thường về mặt số lượng cũng như chất lượng để đảm bảo cho chuyển hoá glucose bình thường.
Những rối loạn đó có thể là bất thường về nhịp tiết và động học của bài tiết insulin, bất thường về số lượng tiết insulin, bất thường về chất lượng những tế bào peptid có liên quan đến insulin trong máu. Nguyên nhân có sự rối loạn tiết insulin có thể do một số yếu tố sau: Sự tích tụ Triglycerid và acid béo tự do trong máu dẫn đến tăng sự tích tụ Triglycerid là nguyên nhân gây “ngộ độc lipid” ở tụy, tăng nhạy cảm tế bào beta với chất ức chế trương lực α adreneric. - Kháng insulin. Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, insulin không có khả năng thực hiện những tác động của mình như người bình thường, kháng insulin chủ yếu được nghiên cứu ở gan và cơ.
Kháng insulin ở cơ: Các nghiên cứu đã đề xuất nguyên nhân kháng insulin là vai trò của di truyền, hiện tượng giảm hoạt tính của ezym trong quá trình oxy hoá glucose do tăng acid béo tự do sinh ra từ quá trình phân huỷ lipid. Kháng insulin ở gan là vai trò của tăng glucagon và tăng hoạt tính men PEP - CK Một số tình trạng sinh lý và bệnh lý gây ra sự giảm nhạy cảm insulin như béo phì, thai nghén, bệnh cấp tính, đái tháo đường týp 2. Khi tiết insulin bị thiếu do sự kháng insulin và giảm tiết insulin là cơ sở xảy ra tiền ĐTĐ týp 2 và ĐTĐ týp 2 [118]. Quá trình thu nạp glucose ở các cơ quan, cần có sự phối hợp chặt chẽ giữa sự nhạy cảm của các cơ quan với insulin, với axit béo tự do.
Các axit béo tự do ở nồng độ sinh lý ức chế mạnh sự gắn của insulin vào tế bào gan. Tăng nồng độ axit béo tự do cũng kích thích quá trình tăng sinh glucose tại gan do đó tăng glucose máu và đề kháng insulin. Giảm hoạt tính kinase ở thụ thể có thể là cơ chế chính trong đề kháng insulin trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Khiếm khuyết tại thụ thể và sau thụ thể góp phần đề kháng insulin, giảm gắn insulin là vấn đề chính giai đoạn tiền đái tháo đường [55].
Nhiều tác giả chứng minh rằng có liên quan giữa nồng độ insulin và một số rối loạn sinh lý và chuyển hóa như tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, giảm dung nạp glucose [89]. Giai đoạn sớm, kháng insulin biểu hiện bởi sự gia tăng tiết insulin nhằm hạ glucose máu, chức năng tế bào bêta còn đảm bảo nên glucose máu vẫn bình thường. Vào giai đoạn muộn, theo thời gian khi bắt đầu có tế bào bêta suy giảm về số lượng và chất lượng, sự tiết insulin sẽ giảm xuống và đái tháo đường týp 2 sẽ xuất hiện. Một số nghiên cứu cho thấy khi insulin giảm xuống thì bệnh đái tháo đường týp 2 sẽ xuất hiện.
Nghiên cứu của Hoàng Trung Vinh (2008) cho thấy đặc điểm ĐTĐ týp 2 ở bệnh nhân tuổi cao là nồng độ insulin trung bình giảm, chỉ số kháng insulin tăng cao, chỉ số chức năng tiết insulin của tế bào bêta giảm rõ [63]. Rối loạn sự điều tiết Leptin, Resistin, Adiponectin. Yếu tố hoại tử bướu alpha, Interleukin – 6 và kháng insulin. Mô mỡ tiết ra Leptin là một hormone protein có tác dụng tác động lên các hoạt động của cơ thể như: tác động lên sự điều hòa thể trọng, chuyển hóa, chức năng sinh sản và nhiều tác dụng khác.
Đặc biệt là Leptin điều hòa nồng độ đường trong máu thông qua hai con đường là kiểm soát sự ngon miệng và tích trữ năng lượng, thông tin cho gan về sử dụng glucose dự trữ. Khi hai con đường trên bị phá vỡ sẽ dẫn đến bệnh ĐTĐ [18]. Khi khối mô mỡ tăng thì làm gia tăng Leptin cùng với sự chuyển hóa bù trừ cho bảo tồn sự nhạy cảm của insulin [117]. Resistin là hormone được tiết ra từ mô mỡ.
Trong quá trình biệt hóa mô mỡ thì nồng độ của Resistin sẽ tăng lên. Nồng độ của Resistin máu tăng lên ở người béo phì do chế độ ăn hoặc nguồn gốc di truyền. Giữa béo phì và đái tháo đường có mối liên kết của Resistin, đó chính là nguyên nhân dẫn đến đái tháo đường týp 2 [55]. Adiponectin là một hormone được tiết ra từ các tế bào mỡ của mô mỡ, có tác dụng chống xơ vữa động mạch và tăng độ nhạy của insulin.
Adiponectin cũng có tác dụng gây hạ đường huyết bằng cách giảm kháng insulin, Adiponectin không làm tăng cân và có tác dụng chống viêm nhờ tác động lên các tế bào nội mạc. Người béo phì và đề kháng insulin thường có nồng độ Adiponectin trong máu thấp [122]. Yếu tố hoại tử bướu alpha (Tumor Necrosis Factor alpha: TNFα) được tế bào mỡ tạo ra ảnh hưởng đường tín hiệu insulin. Interleukin – 6 (IL-6) do tế bào mỡ và tế bào miễn dịch sản xuất, tăng ở người béo phì và ĐTĐ týp 2.
Chất IL-6 kích thích trục dưới đồi – yên – thượng thận và làm tăng các axit béo tự do (FFAs). Cả hai đều gây kháng insulin [55]. Quá trình sinh bệnh đái tháo đường týp 2 Tình trạng kháng insulin cũng xảy ra ở những người béo phì. Giai đoạn sớm mức dung nạp glucose không thay đổi vì tụy tăng tiết insulin giữ cho glucose huyết tương không tăng [31].
Giảm dung nạp glucose là một trong các rối loạn sớm nhất của đái tháo đường týp 2 hay tiền đái tháo đường. Sự tiết insulin đạt đến đỉnh sẽ giảm nhạy cảm của tế bào bêta với glucose và sẽ giảm tiết insulin và ĐTĐ týp 2 sẽ xuất hiện [32], [99]. Chẩn đoán và phân loại đái tháo đường. Năm 1936, Himsworth đề nghị có hai loại bệnh đái tháo đường là đái tháo đường nhạy với insulin và đái tháo đường không nhạy với insulin, tiền thân do thiếu insulin.
Năm 1979, ADA đã chính thức công nhận đái tháo đường phụ thuộc insulin đồng nghĩa đái tháo đường týp 1 và đái tháo đường không phụ thuộc insulin đồng nghĩa đái tháo đường týp 2. Nhóm nghiên cứu ĐTĐ Quốc gia Mỹ và TCYTTG phát triển tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ bằng nghiệm pháp dung nạp glucose và được ADA cập nhật vào năm 1997 và được duyệt lại vào năm 2003 [112]. Trong những năm 1999, 2003, 2006, Ủy ban chuyên gia của Hội Đái tháo đường Mỹ, Hội Đái tháo đường Châu Âu đã cập nhật phân loại như sau: - Đái tháo đường týp 1 là có phá hủy tế bào bêta và thiếu insulin tuyệt đối, được chia làm hai thể theo nguyên nhân là do cơ chế tự miễn và do không tự miễn, không phụ thuộc kháng thể kháng bạch cầu ở người (Human Leucocyst Antigen: HLA). - Đái tháo đường týp 2 đặc trưng bởi kháng insulin, giảm tiết insulin, tăng sản xuất glucose từ gan và bất thường chuyển hóa mỡ.
Béo phì đặc biệt mỡ nội tạng hoặc béo phì trung tâm là phổ biến nhất trong ĐTĐ týp 2 [118]. - Các týp đặc hiệu khác như đái tháo đường do thiếu hụt chức năng tế bào bêta di truyền (MODY 1,2,3,4,5,6), do thiếu hụt hoạt động insulin do di truyền, do các bệnh tuyến tụy ngoại tiết, do các bệnh nội tiết như hội chứng đa nội tiết tự miễn, Cushing, u tế bào tiết glucagon, u tủy thượng thận, cường giáp, u tế bào tiết somatin, u vỏ thượng thận, đái tháo đường do thuốc hoặc hóa chất, do nhiễm trùng, hoặc các týp đái tháo đường do trung gian tự miễn như hội chứng Stiff – Man, Down, Klinerfelter, Turner, … - Đái tháo đường thai nghén là đái tháo đường phát hiện lần đầu lúc mang thai và sau khi sinh phần lớn glucose máu trở về bình thường, một số ít tiến triển thành đái tháo đường týp 2 [21]. Đái tháo đường thể LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adulthood) là đái tháo đường tự miễn nhưng xảy ra ở người lớn [32]. Gần đây, người ta khám phá ra não có sản xuất insulin.
Thiếu insulin và glucose trong máu cao là những yếu tố chính ảnh hưởng xấu đến chức năng của não, hậu quả là gia tăng nguy cơ bệnh Alzheimer’s và chứng mất trí. Tình trạng này được đề cập như đái tháo đường týp 3 [103].