CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Một số đặc điểm về bệnh Tay Chân Miệng Theo hướng dẫn của Bộ Y tế: bệnh Tay Chân Miệng (BTCM) là bệnh thường gặp ở trẻ em với đặc trưng là sốt, đau họng, tổn thương niêm mạc miệng và kèm phát ban điển hình ở da, có hoặc không có loét miệng. Thông thường, phát ban điển hình dạng sẩn mụn nước ở lòng bàn tay hoặc lòng bàn chân, hoặc cả lòng bàn tay, bàn chân. Trong một số trường hợp, bệnh có thể diễn biến nặng và gây ra các biến chứng nguy hiểm dẫn đến tử vong nên cần được phát hiện sớm, điều trị kịp thời [7].
BTCM được ghi nhận lần đầu tiên tại Việt Nam vào năm 2003. Năm 2008, Bộ Y tế chính thức đưa BTCM vào nhóm các bệnh truyền nhiễm bắt buộc phải khai báo [10]. BTCM là bệnh truyền nhiễm lây từ người sang người, dễ gây thành dịch do vi rút đường ruột gây ra. Những vi rút gây ra BTCM thuộc nhóm Enterovirus, họ Picornaviridae (tên gọi này xuất phát từ pico: rất nhỏ và chứa RNA), họ này gồm 2 giống: Enterovirus và Rhinovirus.
Tuy nhiên, hai nhóm tác nhân gây bệnh thường gặp là CA16 và EV71. Biểu hiện chính là tổn thương da, niêm mạc dưới dạng phỏng nước ở các vị trí đặc biệt như niêm mạc miệng, lòng bàn tay, lòng bàn chân, mông, gối. Bệnh có thể gây nhiều biến chứng nguy hiểm như viêm não-màng não, viêm cơ tim, phù phổi cấp dẫn đến tử vong nếu không được phát hiện sớm và xử trí kịp thời. Các trường hợp biến chứng nặng thường do EV71.
Bệnh lây chủ yếu theo đường tiêu hoá. Nguồn lây chính từ nước bọt, phỏng nước và phân của trẻ nhiễm bệnh. BTCM gặp rải rác quanh năm ở hầu hết các địa phương. Tại các tỉnh phía Nam, bệnh có xu hướng tăng cao vào hai thời điểm từ tháng 3 đến tháng 5 và từ tháng 9 đến tháng 12 hàng năm.
Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi nhưng thường gặp ở trẻ từ 5 tuổi trở xuống, đặc biệt tập trung ở nhóm tuổi dưới 3 tuổi. Các yếu tố sinh hoạt tập thể như trẻ 4 đi học tại nhà trẻ, mẫu giáo, đến các nơi trẻ chơi tập trung là các yếu tố nguy cơ lây truyền bệnh, đặc biệt là trong các đợt bùng phát [5]. Trong số những bệnh nhân bị nhiễm EV71 hoặc CA16 có liên quan đến phân tử, độ tuổi dao động từ 6 tháng đến 8 tuổi, với 52 bệnh nhân (87%) dưới 5 tuổi. Có 39 bé trai và 21 bé gái, tỷ lệ từ 1,9 đến 1 [11].
Đặc điểm về tác nhân gây bệnh Những vi rút gây ra BTCM thuộc nhóm Enterovirus, họ Picornaviridae, họ này gồm 2 giống: Enterovirus và Rhinovirus. Đặc điểm chung của các vi rút trong họ Picornaviridae là hình cầu, đường kính 27 – 30 nm, lớp capsid gồm 60 tiểu đơn vị, không có lớp bao ngoài. Bên trong có chứa RNA, là thành phần di truyền, nhân lên và gây nhiễm của vi rút [12]. Từ năm 1969, những loài enteroviruses mới đã được đặt tên theo số, khởi đầu từ số 68 và ngày nay đã đến số 109.
Typ huyết thanh (serotype) Enterovirus phân theo loài (species) A B C D Polioviruses 1-3 2-8, 10, 12, 9 1, 11, 13, 15, Coxsackie A viruses 14,16 17-22, 24 Coxsackie B viruses 1-6 1-9, 11-21, Echoviruses 24-27, 29-34 71, 76, 89-92 69, 73-75, 77- 95-96, 99, 68, 70, 94 Enteroviruses 88,93, 97-98, 102, 104-105, 101,106-107 109 * Nguồn: Theo Solomon, T., và cộng sự (2010), [13] Dựa theo giải trình tự gen, Enterovirus được chia thành bốn loài: A, B, C và D. Enterovirus 71 được xếp vào loài A, sau đó có thể được phân 5 chia nhỏ hơn thành 11 phân nhóm gen (subgenotypes): A, B (B1 ~ B5) và C (C1 ~ C5). Trong phòng thí nghiệm, Enterovirus đề kháng với hầu hết các loại thuốc khử trùng và các chất hòa tan lipid (ví dụ, ether), nhưng chúng nhanh chóng bị bất hoạt khi sử dụng formaldehyde 0,3%, HCl 0,1N, hoặc clo dư tự do ở nồng độ 0,3-0,5 ppm. Tuy nhiên, trên thực tế sự hiện diện của các chất hữu cơ (có trong phân hoặc nước thải) giúp bảo vệ vi rút, vì vậy sự đề kháng của vi rút có thể cao hơn kết quả nghiên cứu trong phòng thí nghiệm.
Các vi rút mất khả năng lây nhiễm khi đun nóng. Enterovirus có thể bền vững ở nhiệt độ đông lạnh trong nhiều thập kỷ, trong nhiều tuần, và ở nhiệt độ phòng trong vài ngày. Enterovirus có thể được truyền qua đường phân - miệng từ bất kỳ nước bề mặt hoặc nước ngầm nào như nước cửa sông, nước biển, sông, suối và nước uống tiếp nhận trực tiếp hoặc gián tiếp, nước thải đã qua xử lý hoặc chưa qua xử lý [14]. Enterovirus là tác nhân gây bệnh quan trọng ở người và thường lây lan qua đường phân - miệng [15].
Đường lây và cơ chế lây truyền BTCM lây truyền qua đường tiêu hoá: nước uống, bàn tay của trẻ hoặc của người chăm sóc trẻ, các đồ dùng, đặc biệt là đồ chơi và vật dụng sinh hoạt hàng ngày như chén, bát, đĩa, thìa, cốc bị nhiễm vi rút từ phân hoặc dịch nốt phỏng, vết loét hoặc dịch tiết đường hô hấp, nước bọt. Ngoài ra, bệnh cũng có thể lây truyền do tiếp xúc trực tiếp người - người qua các dịch tiết đường hô hấp, hạt nước bọt [5]. Một số yếu tố có thể làm gia tăng sự lây truyền và bùng phát dịch bao gồm: mật độ dân số cao, sống chật chội; điều kiện vệ sinh kém; thiếu nhà vệ sinh; thiếu hoặc không có nước sạch phục vụ cho sinh hoạt hàng ngày. Mầm bệnh ra khỏi cơ thể người nhiễm bằng 3 đường: chất tiết hầu họng, dịch mụn nước, phân và thời gian bài xuất kéo dài đến 11 tuần kể từ ngày khởi phát [16], [17].
Ở môi trường bên ngoài, EV71 và các enterovirus khác đã được 6 phát hiện trong nước bề mặt như nước suối và nước ngầm [14], [15] hoặc tại các vật dụng trong gia đình (như giường, nắm cửa, các vật dụng khác) của trẻ mắc bệnh. Với BTCM, có hai phương thức lây nhiễm chính là kiểu trực tiếp và gián tiếp. Phương thức lây truyền trực tiếp: là sự chuyển tức khắc tác nhân gây bệnh từ nguồn bệnh hay ổ chứa đến ngõ vào thích hợp làm quá trình nhiễm trùng ở người có thể xảy ra. Kiểu lây truyền trực tiếp như hôn hít, giao hợp, giọt nhỏ do ho, hắt hơi.
Phương thức lây truyền gián tiếp: là kiểu lây truyền thống qua các yếu tố chuyên chở như thực phẩm, nước, các vật dụng lây nhiễm hoặc qua côn trùng. Xác định phương thức lây nhiễm có ý nghĩa quan trọng trong việc lựa chọn phương pháp kiểm soát bệnh truyền nhiễm. Phương thức lây truyền trực tiếp có thể được chặn đứng bằng các biện pháp xử lý nguồn bệnh, phương thức lây truyền gián tiếp đòi hỏi các biện pháp khác như: ăn sạch, uống sạch, vệ sinh cá nhân và hoàn cảnh. Tỷ lệ lây nhiễm EV71 trong các thành viên gia đình Đối tượng lây nhiễm Tỷ lệ % Đối tượng lây nhiễm Tỷ lệ % Anh chị em ruột 84,0 Ông bà 28,0 Anh chị em họ 83,0 Cô, chú (cậu dì) 26,0 Bố mẹ 41,0 Tỷ lệ nhiễm chung 52,0 * Nguồn: Theo Chang L., và cộng sự (2004) [18].
Nghiên cứu theo dõi dọc trong vòng 6 tháng trên 94 hộ gia đình (bao gồm 433 thành viên) có ít nhất 1 thành viên gia đình có bằng chứng của nhiễm EV71. Tỷ lệ lây nhiễm EV71 với những người tiếp xúc trong hộ gia đình là 52% (176/339). Tỷ lệ lây nhiễm EV71 ở anh chị em ruột là 84% (70/83); ở anh chị em họ là 83% (9/23), ở bố mẹ là 41% (72/175); ở ông bà là 28% (10/36) và ở cô chú là 26% (5/19) [18]. Như vậy, có thể thấy kiểu lây truyền BTCM là qua cả đường trực tiếp (tiếp xúc gần) và lẫn đường gián tiếp (qua vật dụng, đồ chơi 7 nhiễm bẩn).
Biện pháp kiểm soát BTCM do đó cũng phải đa dạng và khó khăn hơn so với một số bệnh truyền nhiễm chỉ có một kiểu lây truyền duy nhất, ví dụ cách ly người ốm, rửa tay thường xuyên với xà phòng, tẩy rửa các vật dụng sinh hoạt, đồ chơi của trẻ, tránh đến những nơi tập trung đông người… Sự xâm nhập của vi rút vào tế bào vật chủ phụ thuộc vào các thụ thể đặc hiệu. Có ít nhất là bảy thụ thể đặc hiệu cho các Enterovirus khác nhau đã được xác định ở người và một thụ thể chức năng, glycoprotein p-selectin ligand-1, được tìm thấy ở bạch cầu, là đặc hiệu cho EV71. Polisaccarit có nối với acid sialic, có nhiều trong đường hô hấp và đường tiêu hóa, tế bào tua, phân tử kết dính gian bào – 3-grabbing không integrin (CD209), được tìm thấy duy nhất trong tế bào tua ở các mô bạch huyết, cũng đã được xác định [19]. EV71 SK- EV006 phát triển trong các tế bào Ltr051 cũng hiệu quả như trong các tế bào RD.
Tế bào Ltr246 cũng có thể hỗ trợ lây nhiễm EV71, nhưng hiệu giá vi rút cuối cùng xấp xỉ 2,7% so với giá trị thu được trong các tế bào Ltr051 [20]; EV71 đặc biệt gây nhiễm tế bào ruột DLD-1 chứ không phải tế bào tủy K562. Việc cạn kiệt glycans liên kết O hoặc glycolipid, nhưng không phải glycans liên kết N, làm giảm đáng kể sự lây nhiễm EV71 của các tế bào DLD-1 [21]. Như vậy, ngõ vào hay đường xâm nhập của enterovirus là đường tiêu hóa, đường hô hấp nơi có nhiều thụ thể đặc hiệu với vi rút. Tính cảm nhiễm và miễn dịch Miễn dịch chủ động: cho đến nay chúng ta chưa có vắc - xin để bảo vệ trẻ chống lại BTCM, vì vậy miễn dịch chủ động ở đây chủ yếu là đáp ứng của cơ thể khi nhiễm enterovirus.
Kết quả từ một nghiên cứu trên 696 đối tượng > 1 tuổi, không mắc TCM, cho thấy tỷ lệ hiện nhiễm huyết thanh được điều chỉnh theo tuổi đối với các cá thể trong vòng 1 tuổi là 62,9% đối với CA16 và 42,8% đối với EV71 mà không có sự khác biệt đáng kể về giới tính. Chỉ 12,0% và 27,0% trẻ em từ 1 - 4 tuổi có kháng thể với EV71 và CA16 tương ứng - cho thấy 88% và 73% trẻ em trong độ tuổi này dễ bị nhiễm bệnh [22]. 8 Miễn dịch thụ động: có được từ mẹ truyền sang con. Một số nghiên cứu cho thấy có sự tương quan giữa hiệu giá kháng thể kháng EV71 và CoxA16 giữa phụ nữ mang thai và trẻ sơ sinh của họ (rEV71 = 0,67, rCA16 = 0,56, với p < 0,05).
Tuy nhiên, kháng thể này giảm dần cho đến mức thấp nhất khi trẻ được 6 đến 11 tháng tuổi, sau đó kháng thể kháng Enterovirus tăng dần để đạt mức ổn định ở trẻ trên 5 tuổi [23].