Tổng quan luận án

Đột quỵ não là vấn đề sức khỏe cộng đồng lớn của y học đương đại, đứng hàng thứ hai trong các nguyên nhân gây tử vong toàn cầu (sau bệnh tim mạch) và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong cũng như tàn tật trong nhóm bệnh lý thần kinh. Theo số liệu thống kê của Hội Tim mạch Hoa Kỳ (AHA) năm 2017, toàn cầu có khoảng 6,5 triệu người tử vong do đột quỵ; tại Hoa Kỳ ghi nhận khoảng 750.000 ca tử vong mỗi năm (trung bình cứ 3 phút 42 giây có một trường hợp tử vong do đột quỵ). Tại châu Âu, mỗi năm có khoảng một triệu ca đột quỵ mới. Tại châu Á, tỷ lệ mắc ghi nhận cao nhất ở Nhật Bản và Trung Quốc. Dự báo của Tổ chức Đột quỵ Thế giới cho thấy đến năm 2030, toàn cầu sẽ có khoảng 22 triệu người mắc và 7,8 triệu người (chiếm 34%) tử vong do đột quỵ. Mặc dù các kỹ thuật can thiệp tái tưới máu cấp (tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch trong 3 - 4,5 giờ đầu, can thiệp lấy huyết khối bằng dụng cụ cơ học trong cửa sổ 6 giờ) và mô hình đơn vị/trung tâm đột quỵ đã làm giảm tỷ lệ tử vong, đột quỵ vẫn có xu hướng gia tăng và trẻ hóa, đặc biệt tại các quốc gia đang phát triển.

Việc xây dựng các mô hình dự báo nguy cơ tử vong sớm sau đột quỵ dựa trên các thông số lâm sàng và cận lâm sàng là nhu cầu thực tiễn trong chăm sóc cấp cứu. Hướng tiếp cận sử dụng các chất chỉ điểm sinh học (biomarkers) đã mở ra khả năng bổ sung dữ liệu định lượng cho phân tầng nguy cơ. Trong số các chất chỉ điểm, N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) — một hormon có nguồn gốc chủ yếu từ cơ tâm thất — đã được ứng dụng trong tim mạch và bước đầu ghi nhận có sự biến đổi nồng độ trong đột quỵ não cấp. Tuy nhiên, tại Việt Nam, các công trình về NT-proBNP phần lớn tập trung vào chuyên khoa Tim mạch; các nghiên cứu đánh giá vai trò của NT-proBNP trong tiên lượng tử vong ở cả hai thể nhồi máu não và chảy máu não còn hạn chế. Nhằm giải quyết khoảng trống này, nghiên cứu sinh Hoàng Đình Tuấn đã thực hiện luận án tiến sĩ y học với đề tài: "Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ NT-proBNP với tiên lượng tử vong sau đột qụy não", chuyên ngành Thần kinh (Mã số: 62720147) tại Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108, dưới sự hướng dẫn của TS. Nguyễn Huy Ngọc và PGS.TS. Nguyễn Hồng Quân, hoàn thành năm 2022.

Luận án xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Đánh giá một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ NT-proBNP ở người bệnh đột quỵ não.
  2. Xác định vai trò của nồng độ NT-proBNP và một số yếu tố liên quan trong tiên lượng tử vong sau đột quỵ não.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu: Đề tài thu thập bệnh nhân đột quỵ não (gồm nhồi máu não và chảy máu não) được chẩn đoán và điều trị nội trú tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ, định lượng nồng độ NT-proBNP huyết thanh tại Trung tâm Xét nghiệm Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ bằng hệ thống máy miễn dịch tự động Cobas e 601.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án hệ thống hóa các cơ sở lý luận về giải phẫu, sinh lý tuần hoàn não và các yếu tố tiên lượng tử vong sau đột quỵ não. Về giải phẫu và sinh lý, não bộ chỉ chiếm khoảng 2% trọng lượng cơ thể nhưng tiêu thụ 15% cung lượng tim, 20% tổng lượng oxy và tiêu thụ glucose trung bình 5,6 mg/100g não/phút. Lưu lượng máu não bình thường là 750 ml/phút (tốc độ tuần hoàn trung bình 6 - 10 giây). Khi lưu lượng tuần hoàn não giảm xuống dưới 10 ml/100g não/phút sẽ xuất hiện hoại tử tế bào thần kinh sau vài phút; mức lưu lượng 10 - 20 ml/100g não/phút hình thành vùng tranh tối tranh sáng (penumbra) có khả năng hồi phục nếu được tái tưới máu kịp thời. Ngừng tuần hoàn 8 - 10 giây dẫn đến mất tri giác, và sau 4 - 6 phút sẽ gây tổn thương não không hồi phục.

Luận án điểm lại các yếu tố nguy cơ không thay đổi được (tuổi, giới nam/nữ khoảng 1,6/1 - 2/1, chủng tộc, khu vực địa lý, di truyền) và các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi:

  • Tăng huyết áp: Khi huyết áp tâm thu $\ge 160\text{ mmHg}$ hoặc huyết áp tâm trương $\ge 95\text{ mmHg}$, nguy cơ đột quỵ tăng 3,1 lần ở nam và 2,9 lần ở nữ. Mức huyết áp 140 - 159/90 - 94 mmHg làm tăng 50% nguy cơ đột quỵ.
  • Rối loạn chuyển hóa lipid: Stamler J. và cộng sự chỉ ra khi LDL-C tăng 10% thì nguy cơ tim mạch tăng 20%.
  • Béo phì: Tăng trọng lượng cơ thể quá 30% làm tăng đáng kể nguy cơ đột quỵ.
  • Đái tháo đường: Làm tăng tỷ lệ mắc đột quỵ 2 - 6,5 lần và tăng tỷ lệ tử vong lên 2 lần.
  • Cơn thiếu máu não cục bộ thoáng qua (TIA), hút thuốc lá, lạm dụng rượu bia, tăng nồng độ homocystein máu và ít hoạt động thể lực.

Tổng quan các nghiên cứu trong và ngoài nước về các yếu tố tiên lượng tử vong truyền thống:

  • Tuổi cao: Nghiên cứu của Béjot Y. và cộng sự trên 1.069 bệnh nhân xác định tuổi là yếu tố tiên lượng độc lập. Phân tích trên 43.163 bệnh nhân nhồi máu não cho thấy nhóm $\le 55$ tuổi đạt kết cục tốt 88,2%; tỷ số Odds (OR) cho kết cục tốt giảm dần ở các nhóm 66 - 75 tuổi (OR = 0,32), 76 - 85 tuổi (OR = 0,18) so với nhóm 55 - 65 tuổi. Tại Việt Nam, Trần Thị Oanh ghi nhận tỷ lệ phục hồi tốt (mRS 0 - 3) ở bệnh nhân $> 60$ tuổi là 7,7% so với 36,8% ở nhóm $\le 60$ tuổi ($p = 0,001$).
  • Thang điểm hôn mê Glasgow (GCS): J. Bradford A.J. và Lees K.R. (1.517 bệnh nhân) chứng minh GCS lúc vào viện có giá trị tiên lượng tử vong sau 2 tuần. Ossama Y. (127 bệnh nhân) ghi nhận GCS dự đoán tử vong tương đương thang điểm NIHSS. Bautista và Rainer Lenhardt (584 bệnh nhân) chỉ ra điểm GCS nhóm sống là $12 \pm 3$ so với nhóm tử vong là $9 \pm 4$ ($p < 0,001$). Tuhrim S., Broderick J.P., el Chami B. và Titu Miah ghi nhận điểm GCS $\le 8$ là ngưỡng tiên lượng xấu (tỷ lệ tử vong nhóm $< 8$ điểm là 12,07% so với 0% ở nhóm $> 13$ điểm). Vũ Anh Nhị và Châu Nam Huân ghi nhận GCS $\le 8$ có tỷ lệ tử vong 87%; Hàn Tiểu Sảo ghi nhận 70,11%; Trần Công Thắng ghi nhận 75,4%. Nguyễn Hồng Quân và cộng sự (2012) nghiên cứu 578 bệnh nhân đột quỵ thở máy tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 xác định GCS lúc thở máy $\le 8$ có OR = 4,7 (KTC 95%: 3,0 - 7,3).
  • Thang điểm đột quỵ Viện Sức khỏe Quốc gia Hoa Kỳ (NIHSS): Dawodu C. và Danesi M. ghi nhận nhóm có NIHSS $\ge 20$ đều diễn biến nặng hoặc tử vong. Frankel M.R. và cộng sự chỉ ra NIHSS $> 17$ kèm rung nhĩ có giá trị tiên đoán dương kết cục xấu là 96%. Nguyễn Bá Thắng ghi nhận mỗi điểm NIHSS tăng thêm làm tăng 10 - 11% nguy cơ tử vong (HR = 1,097 - 1,115); tăng 7 điểm NIHSS làm nguy cơ tử vong tăng gấp đôi. Nguyễn Văn Đạt xác định điểm cắt NIHSS là 21 trong tiên lượng tử vong bệnh viện ở bệnh nhân chảy máu não (độ nhạy 85%, độ đặc hiệu 85%, AUC = 0,909).
  • Hình ảnh học và thể tích tổn thương: Thang điểm ASPECTS trong nhồi máu não được Trần Công Thắng và Lưu Hồng Minh đánh giá có độ nhạy tiên lượng kết cục chức năng là 93,3%. Đối với chảy máu não, thể tích ổ máu tụ $\ge 30\text{ ml}$ là mốc tiên lượng nặng: Mạc Văn Hòa ghi nhận thể tích máu tụ $> 30\text{ ml}$ làm tăng tử vong gấp 5,37 lần ($p < 0,001$); Nguyễn Văn Đạt ghi nhận thể tích $\ge 30\text{ cm}^3$ tăng nguy cơ tử vong 8,3 lần ($p = 0,024$); Hemphill J.C. III chứng minh thể tích $\ge 30\text{ ml}$ và tổn thương dưới lều là yếu tố dự báo tử vong sau 30 ngày. Dževdet Smajlović ghi nhận tỷ lệ tử vong do chảy máu thân não lên tới 83%. Các yếu tố di lệch đường giữa $> 5\text{ mm}$ và tràn máu não thất (Hallevi: OR = 2,25; Mansooreh Togha) đều là các biến số độc lập liên quan đến tử vong.
  • Biến chứng: Indredavik B. (489 bệnh nhân) ghi nhận 63,8% bệnh nhân có ít nhất một biến chứng trong 7 ngày đầu (viêm phổi 11,2%, nhồi máu cơ tim 11,7%). Vũ Anh Nhị và Châu Nam Huân ghi nhận tỷ lệ viêm phổi ở nhóm tử vong là 61,8% so với nhóm sống là 29,1% ($p < 0,001$). Barlas R. (8.013 bệnh nhân) ghi nhận thiếu máu khi nhập viện làm tăng nguy cơ tử vong.

Về các chất chỉ điểm sinh học, tác giả điểm lại MMP-9 ($\ge 140\text{ ng/mL}$), protein S100$\beta$ (Hoàng Trọng Hanh: điểm cắt $> 0,115\text{ ng/mL}$ kết hợp NSE $> 22,3\text{ ng/mL}$), copeptin và peptide natri lợi niệu.

Tổng quan các nghiên cứu về BNP và NT-proBNP trong đột quỵ:

  • Montaner và cộng sự: Nồng độ BNP ở nhóm tử vong cao hơn nhóm sống (118,2 so với 60,9 pg/mL, $p < 0,001$; BNP $> 65,3\text{ pg/mL}$ có OR = 1,97).
  • Teresa García-Berrocoso và cộng sự (phân tích gộp 16 nghiên cứu, 3.498 bệnh nhân): NT-proBNP ở nhóm tử vong cao hơn nhóm sống ($p = 0,001$), nhóm tứ phân vị cao nhất có nguy cơ tử vong tăng gấp 2 lần.
  • Xing Yong Chen và cộng sự (122 bệnh nhân nhồi máu não): Nồng độ NT-proBNP trung vị ở nhóm tử vong là 3.280 pg/mL so với 926,30 pg/mL ở nhóm sống ($p < 0,001$); điểm cắt NT-proBNP là 1.583,50 pg/mL và NIHSS là 12,5 điểm.
  • Shibazaki và cộng sự: Nồng độ BNP $> 240\text{ pg/mL}$ (335 bệnh nhân) và $> 320\text{ pg/mL}$ ở nhóm có rung nhĩ (221 bệnh nhân) là yếu tố tiên lượng tử vong độc lập.
  • Gregorio T. và cộng sự (201 bệnh nhân chảy máu não): NT-proBNP tương quan với thể tích ổ máu tụ và tràn máu não thất, là yếu tố tiên lượng độc lập độ nặng.
  • Rodríguez-Castro E. và cộng sự (381 bệnh nhân TIA): Điểm cắt NT-proBNP dự báo đột quỵ là 800 pg/mL (độ nhạy 64%, độ đặc hiệu 79%).
  • Tại Việt Nam: Hoàng Khánh và Trần Thị Phước Yên (2011) ghi nhận NT-proBNP tăng ở cả chảy máu não ($554,34 \pm 805,32\text{ pg/mL}$) và nhồi máu não ($596,70 \pm 666,42\text{ pg/mL}$), tương quan thuận với điểm NIHSS ($r = 0,3368, p < 0,05$). Huỳnh Thị Thanh Thủy và Nguyễn Thị Minh Đức ghi nhận nồng độ NT-proBNP trung bình ở bệnh nhân đột quỵ não là $566,7 \pm 892,8\text{ pg/mL}$ (nhồi máu não: $955,1 \pm 110,2\text{ pg/mL}$; chảy máu não: $114,7 \pm 85,2\text{ pg/mL}$).

Vị trí của luận án: Luận án giải quyết khoảng trống nghiên cứu trong nước bằng việc khảo sát đồng thời cả hai thể đột quỵ não (nhồi máu não và chảy máu não), đánh giá mối tương quan giữa nồng độ NT-proBNP với các thông số lâm sàng, cận lâm sàng, thiết lập điểm cắt ROC và xây dựng mô hình hồi quy đa biến nhằm xác định giá trị tiên lượng tử vong độc lập của NT-proBNP.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và sinh học phân tử

BNP (Brain Natriuretic Peptide) được phân lập lần đầu năm 1988 từ não lợn, có nguồn gốc tổng hợp và bài tiết chính từ tế bào cơ tâm thất. Quá trình sinh tổng hợp diễn ra từ sản phẩm ban đầu pre-proBNP${1-134}$, sau khi tách bỏ 26 acid amin tạo thành tiền hormon proBNP${1-108}$. Dưới tác dụng của các enzyme thủy phân protein gồm furin và corin, proBNP$_{1-108}$ được phân cắt thành:

  1. NT-proBNP$_{1-76}$: Đoạn tận cùng N gồm 76 acid amin, không có hoạt tính sinh học.
  2. BNP${1-32}$: Đoạn tận cùng C gồm 32 acid amin, có hoạt tính sinh học với cấu trúc vòng 17 acid amin liên kết bởi cầu nối disulfid cystein (có thể bị phân tách tiếp thành BNP${3-32}$ bởi dipeptidyl peptidase-IV hoặc BNP$_{7-32}$ bởi meprin A).

BNP có tác dụng sinh học gây thải natri niệu, lợi tiểu, giãn mạch ngoại biên, ức chế hệ renin-angiotensin-aldosteron và hệ thần kinh giao cảm. Về mặt dược động học:

  • BNP có thời gian bán hủy khoảng 20 phút, đào thải qua thụ thể natriuretic peptide receptor-C (NPR-C) và enzyme endopeptidase trung tính.
  • NT-proBNP có thời gian bán hủy dài hơn, khoảng 120 phút, đào thải thụ động chủ yếu qua thận (tỷ lệ bài tiết qua thận của cả BNP và NT-proBNP là 15 - 20%). Do thời gian bán hủy dài, nồng độ NT-proBNP trong huyết tương cao gấp khoảng 6 lần so với BNP.

Bảng tham chiếu nồng độ NT-proBNP huyết thanh ở người khỏe mạnh theo nghiên cứu của Galasko và cộng sự:

Nhóm tuổi Giới tính Số lượng ($N$) Trung vị (ng/L) Trung bình (ng/L) Trung bình + 2SD (ng/L) Ngưỡng bách phân vị > 97,5% (ng/L)
45 - 59 tuổi Nam 134 20 28 82 100
Nữ 144 49 61 145 164
$\ge$ 60 tuổi Nam 51 40 53 143 172
Nữ 60 78 86 195 225

Ở người Việt Nam khỏe mạnh, nghiên cứu của Hoàng Anh Tiến ghi nhận nồng độ NT-proBNP ở nam là $31,88 \pm 28,84\text{ pg/mL}$ và ở nữ là $43,38 \pm 16,43\text{ pg/mL}$.

Cơ chế gia tăng NT-proBNP trong đột quỵ não được giải thích qua các giả thuyết:

  • Rối loạn chức năng tim thứ phát do tổn thương não kích hoạt hệ thần kinh giao cảm gây tăng huyết áp động mạch và tăng sức căng thành thất trái.
  • Phản ứng stress cấp tính liên quan đến phản ứng viêm thần kinh và toàn thân kích hoạt trục dưới đồi - tuyến yên - thượng thận.
  • Tổn thương trực tiếp nhu mô não làm giải phóng lượng BNP nội sinh được tổng hợp tại vỏ não, đồi thị, tiểu não, cầu não và vùng dưới đồi.

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi tiến cứu biến cố tử vong trong thời gian nằm viện.
  • Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: Bệnh nhân được chẩn đoán đột quỵ não xác định (nhồi máu não hoặc chảy máu não) theo tiêu chuẩn của WHO, nhập viện trong giai đoạn cấp, có đầy đủ dữ liệu lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh và xét nghiệm.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân có tiền sử hoặc đang mắc suy tim ứ huyết rõ rệt, hội chứng vành cấp, suy thận nặng (độ lọc cầu thận GFR $< 30\text{ ml/phút}$), chấn thương sọ não hoặc bệnh lý ác tính giai đoạn cuối.
  • Thu thập dữ liệu lâm sàng và cận lâm sàng:
    • Lâm sàng: Tuổi, giới, các yếu tố nguy cơ (tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, tiền sử đột quỵ/TIA, hút thuốc lá, uống rượu bia), thời gian từ khởi phát đến khi nhập viện, huyết áp khi nhập viện, đánh giá tri giác theo thang điểm Glasgow (GCS) và mức độ tổn thương thần kinh theo thang điểm NIHSS.
    • Chẩn đoán hình ảnh: Chụp cắt lớp vi tính (CT scanner) hoặc cộng hưởng từ (MRI) sọ não để xác định thể đột quỵ, vị trí tổn thương (trên lều, dưới lều), thể tích ổ tổn thương/khối máu tụ, mức độ phù não, đè đẩy đường giữa và tràn máu não thất.
    • Xét nghiệm sinh hóa: Lấy máu tĩnh mạch lúc nhập viện để định lượng nồng độ NT-proBNP huyết thanh trên hệ thống máy Cobas e 601 (Roche Diagnostics) tại Trung tâm Xét nghiệm Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ cùng các xét nghiệm thường quy (công thức máu, đông máu, glucose máu, chức năng gan, thận, lipid máu).
  • Xử lý và phân tích số liệu:
    • So sánh các biến số định tính bằng kiểm định Chi-bình phương ($\chi^2$), biến số định lượng bằng kiểm định Student's t-test hoặc Mann-Whitney U tùy theo phân phối.
    • Phân tích đường cong ROC (Receiver Operating Characteristic) để xác định diện tích dưới đường cong (AUC), độ nhạy, độ đặc hiệu và giá trị điểm cắt (cut-off) tối ưu của nồng độ NT-proBNP trong dự báo tử vong ở từng phân nhóm (chảy máu não, nhồi máu não) và toàn bộ mẫu nghiên cứu.
    • Phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến để xác định tỷ số nguy cơ (OR) và các yếu tố tiên lượng độc lập đối với tử vong sau đột quỵ.
  • Đạo đức nghiên cứu: Đề tài tuân thủ các quy định đạo đức nghiên cứu y sinh học, bệnh nhân hoặc người đại diện hợp pháp đồng ý tham gia nghiên cứu, thông tin cá nhân được bảo mật.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng hợp 9 nội dung chuyên đề:

  1. Giải phẫu và sinh lý tuần hoàn não: Hệ thống mạch cảnh trong, hệ động mạch sống - nền, đa giác Willis và các vòng nối bàng hệ; các ngưỡng lưu lượng tưới máu não và tiêu thụ năng lượng.
  2. Định nghĩa đột quỵ não theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO).
  3. Bệnh học nhồi máu não: Cơ chế tắc mạch do xơ vữa tại chỗ, thuyên tắc từ tim (cardioembolism), co thắt mạch, giảm áp lực tưới máu vùng giáp ranh, nhồi máu ổ khuyết và chuyển dạng chảy máu.
  4. Bệnh học chảy máu não: Nguyên nhân do tăng huyết áp (động mạch Charcot), dị dạng mạch não (AVM, phình mạch, cavernoma), bệnh lý đông máu; các vị trí bao trong, thùy não, thân não, tiểu não và chảy máu dưới nhện.
  5. Các yếu tố nguy cơ của đột quỵ não (nhóm không thay đổi được và nhóm có thể can thiệp).
  6. Triệu chứng lâm sàng chung và theo từng thể tổn thương mạch máu/vị trí não.
  7. Cận lâm sàng: Vai trò của CT scanner, MRI (các xung T1, T2, FLAIR, DWI), chụp mạch não DSA, CTA, MRA và xét nghiệm thường quy.
  8. Các yếu tố tiên lượng tử vong: Tuổi, điểm GCS, điểm NIHSS, thể tích tổn thương, thang điểm ASPECTS, vị trí dưới lều, phù não, lệch đường giữa, tràn máu não thất, biến chứng nội khoa (viêm phổi), các bệnh đồng mắc và các chất chỉ điểm sinh học (MMP-9, S100$\beta$, copeptin).
  9. Đại cương về peptide natri lợi niệu: Cấu trúc phân tử pre-proBNP, proBNP, BNP, NT-proBNP; cơ chế tổng hợp, phóng thích, thanh thải qua thận; các yếu tố ảnh hưởng (tuổi, giới, béo phì, bệnh lý tim mạch, suy thận, bệnh nhân nặng); vai trò của NT-proBNP trong tim mạch và đột quỵ não (chẩn đoán đột quỵ do tim, dự báo tái phát, mối tương quan với độ nặng và tử vong).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Trình bày chi tiết tiêu chuẩn chọn bệnh, tiêu chuẩn loại trừ, thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang và theo dõi tiến cứu. Mô tả quy trình thu thập số liệu lâm sàng, đánh giá biến số theo thang điểm GCS, NIHSS, mRS, phân tích hình ảnh CT/MRI sọ não. Quy trình lấy mẫu máu tĩnh mạch và định lượng nồng độ NT-proBNP bằng phương pháp miễn dịch điện hóa phát quang trên máy tự động Cobas e 601 tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. Trình bày phương pháp thống kê y sinh học: phân tích đơn biến, phân tích đường cong ROC xác định điểm cắt (cut-off), phân tích hồi quy logistic đa biến để hiệu chỉnh các biến số gây nhiễu và đảm bảo y đức trong nghiên cứu.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Trình bày hệ thống số liệu qua 35 bảng, 3 biểu đồ đường cong ROC và các hình ảnh minh họa:

  • Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi, giới tính, tỷ lệ các yếu tố nguy cơ (tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, tiền sử đột quỵ/TIA, hút thuốc lá, uống rượu bia), thời gian nhập viện, mức huyết áp, triệu chứng khởi phát, phân loại thể đột quỵ (nhồi máu não, chảy máu não), mức độ tổn thương theo thang điểm GCS và NIHSS, đặc điểm tổn thương trên CT/MRI (vị trí, thể tích, phù não, đè đẩy đường giữa, tràn máu não thất).
  • Nồng độ NT-proBNP và mối liên quan: Nồng độ NT-proBNP huyết thanh ở bệnh nhân đột quỵ não; mối tương quan giữa nồng độ NT-proBNP với tuổi, giới tính, các yếu tố nguy cơ, triệu chứng lâm sàng và các chỉ số cận lâm sàng. So sánh nồng độ NT-proBNP giữa nhóm nhồi máu não và nhóm chảy máu não.
  • Mối liên quan với tử vong và giá trị tiên lượng:
    • So sánh nồng độ NT-proBNP giữa hai nhóm bệnh nhân sống sót và tử vong.
    • Phân tích đường cong ROC xác định diện tích dưới đường cong (AUC), độ nhạy, độ đặc hiệu và điểm cắt nồng độ NT-proBNP trong tiên lượng tử vong cho thể chảy máu não (Biểu đồ 3.1, Bảng 3.21 - 3.22), thể nhồi máu não (Biểu đồ 3.2, Bảng 3.23 - 3.24) và toàn bộ bệnh nhân đột quỵ não chung (Biểu đồ 3.3, Bảng 3.25 - 3.26).
    • Phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến (Bảng 3.27 - 3.35) xác định giá trị dự báo độc lập của nồng độ NT-proBNP cùng các yếu tố lâm sàng (GCS, NIHSS) và cận lâm sàng (thể tích tổn thương, bạch cầu máu, vị trí tổn thương) đối với tử vong sau đột quỵ.

Chương 4: Bàn luận

Bàn luận chi tiết các kết quả nghiên cứu đối chiếu với y văn trong nước và quốc tế theo 3 phần chính:

  1. Bàn luận về đặc điểm dịch tễ học, tuổi, giới, các yếu tố nguy cơ chuyển hóa, đặc điểm lâm sàng và tỷ lệ tử vong của đối tượng nghiên cứu.
  2. Bàn luận về sự thay đổi nồng độ NT-proBNP trong đột quỵ não cấp: Mối liên quan với tuổi, giới, mức độ nặng của triệu chứng lâm sàng (tương quan với điểm NIHSS cao, điểm GCS thấp) và các tổn thương trên chẩn đoán hình ảnh.
  3. Bàn luận về giá trị của nồng độ NT-proBNP và các thông số lâm sàng, cận lâm sàng trong tiên lượng tử vong: Phân tích cơ chế nồng độ NT-proBNP tăng cao ở nhóm tử vong; đánh giá độ chính xác của điểm cắt cut-off qua diện tích dưới đường cong ROC; bàn luận mối liên quan độc lập giữa nồng độ NT-proBNP, mức độ tổn thương thần kinh (NIHSS), mức độ hôn mê (GCS), thể tích khối tổn thương não và tình trạng tăng bạch cầu với kết cục tử vong sau đột quỵ não.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt khoa học và lý luận

  • Cung cấp dữ liệu thực nghiệm về nồng độ NT-proBNP huyết thanh ở bệnh nhân đột quỵ não cấp tính tại Việt Nam, phân tích đồng thời trên cả hai nhóm bệnh nhân nhồi máu não và chảy máu não.
  • Chứng minh nồng độ NT-proBNP huyết thanh gia tăng trong giai đoạn cấp của đột quỵ não và có mối tương quan thuận với mức độ nặng của tổn thương thần kinh (đánh giá qua thang điểm NIHSS, thang điểm Glasgow và thể tích vùng tổn thương trên phim CT/MRI sọ não).
  • Xác lập cơ sở định lượng cho thấy nồng độ NT-proBNP ở nhóm bệnh nhân tử vong cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm sống sót; nồng độ NT-proBNP là một biến số tiên lượng độc lập đối với nguy cơ tử vong sau đột quỵ não sau khi đã hiệu chỉnh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng qua mô hình hồi quy đa biến.

Đóng góp về mặt thực tiễn lâm sàng

  • Xác định điểm cắt (cut-off value) tối ưu của nồng độ NT-proBNP huyết thanh thông qua phân tích đường cong ROC, cung cấp một chỉ số cận lâm sàng khách quan, hỗ trợ bác sĩ lâm sàng phân tầng nguy cơ và nhận diện sớm các trường hợp đột quỵ có nguy cơ tử vong cao ngay khi nhập viện.
  • Khẳng định giá trị của việc kết hợp xét nghiệm NT-proBNP với các thang điểm đánh giá lâm sàng truyền thống (GCS, NIHSS) và hình ảnh học sọ não nhằm nâng cao độ chính xác trong tiên lượng bệnh nhân đột quỵ cấp.

Kiến nghị đề xuất

  • Đề xuất áp dụng xét nghiệm định lượng NT-proBNP huyết thanh như một xét nghiệm hỗ trợ thường quy tại các khoa Cấp cứu, Trung tâm Đột quỵ và Hồi sức tích cực để phục vụ đánh giá mức độ nặng và tiên lượng nguy cơ tử vong ở người bệnh đột quỵ não.
  • Phối hợp chặt chẽ giữa đánh giá lâm sàng (NIHSS, GCS), hình ảnh học (thể tích tổn thương, chèn ép đường giữa) và dấu ấn sinh học NT-proBNP để xây dựng phác đồ theo dõi tích cực và can thiệp kịp thời cho nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế: Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm y tế (Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ); đối tượng nghiên cứu tập trung vào giai đoạn cấp nội trú và đánh giá biến cố tử vong trong thời gian nằm viện, chưa theo dõi biến động động học nồng độ NT-proBNP ở nhiều thời điểm liên tiếp cũng như kết cục chức năng dài hạn sau 3 tháng hoặc 6 tháng.
  • Hướng nghiên cứu tiếp:
    • Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn trên nhiều vùng địa lý khác nhau.
    • Theo dõi nồng độ NT-proBNP động học theo các mốc thời gian (24 giờ, 48 giờ, 7 ngày) để đánh giá diễn tiến tổn thương não và đáp ứng điều trị.
    • Nghiên cứu vai trò của NT-proBNP trong dự báo đột quỵ tái phát và tiên lượng khả năng hồi phục chức năng thần kinh dài hạn (theo thang điểm Rankin sửa đổi - mRS).

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo dành cho:

  • Bác sĩ chuyên khoa Thần kinh, Đột quỵ, Hồi sức cấp cứu và Tim mạch: Cung cấp cơ sở khoa học và ngưỡng điểm cắt của NT-proBNP phục vụ đánh giá độ nặng và phân tầng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân đột quỵ não giai đoạn cấp.
  • Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học và bác sĩ nội trú: Cung cấp khung phương pháp luận nghiên cứu kết hợp lâm sàng - cận lâm sàng - dấu ấn sinh học, quy trình phân tích đường cong ROC và hồi quy đa biến trong nghiên cứu y học lâm sàng.
  • Cơ sở khám chữa bệnh: Tham khảo để xây dựng quy trình xét nghiệm bổ sung biomarker trong phân loại và quản lý bệnh nhân đột quỵ não nặng.

Câu hỏi thường gặp

1. Phân tử NT-proBNP và BNP khác nhau như thế nào về cấu trúc, hoạt tính sinh học và thời gian bán hủy?

Tiền phân tử proBNP${1-108}$ được các men furin và corin phân cắt thành BNP${1-32}$ (gồm 32 acid amin, có hoạt tính sinh học làm giãn mạch, lợi niệu, thải natri) và NT-proBNP$_{1-76}$ (gồm 76 acid amin, không có hoạt tính sinh học). BNP có thời gian bán hủy ngắn khoảng 20 phút và bị thanh thải qua thụ thể NPR-C cùng men endopeptidase; trong khi NT-proBNP có thời gian bán hủy dài hơn (khoảng 120 phút), đào thải thụ động chủ yếu qua thận (tỷ lệ bài tiết qua thận 15 - 20%). Vì vậy, nồng độ NT-proBNP trong huyết tương cao hơn BNP khoảng 6 lần và có độ ổn định cao hơn trong mẫu xét nghiệm.

2. Nồng độ NT-proBNP huyết thanh bình thường ở người khỏe mạnh là bao nhiêu theo các tài liệu luận án trích dẫn?

Theo nghiên cứu của Galasko và cộng sự, ở người khỏe mạnh:

  • Nhóm 45 - 59 tuổi: Nồng độ trung bình ở nam là 28 ng/L (ngưỡng bách phân vị > 97,5% là 100 ng/L), ở nữ là 61 ng/L (ngưỡng > 97,5% là 164 ng/L).
  • Nhóm $\ge 60$ tuổi: Nồng độ trung bình ở nam là 53 ng/L (ngưỡng > 97,5% là 172 ng/L), ở nữ là 86 ng/L (ngưỡng > 97,5% là 225 ng/L). Tại Việt Nam, nghiên cứu của Hoàng Anh Tiến ghi nhận nồng độ NT-proBNP ở nam giới khỏe mạnh là $31,88 \pm 28,84\text{ pg/mL}$ và nữ giới là $43,38 \pm 16,43\text{ pg/mL}$.

3. Vì sao nồng độ NT-proBNP lại gia tăng ở bệnh nhân đột quỵ não cấp không có tiền sử suy tim?

Hiện tượng tăng NT-proBNP trong đột quỵ não được giải thích qua các cơ chế:

  • Tổn thương não cấp kích hoạt hệ thần kinh giao cảm dẫn đến tăng huyết áp động mạch và tăng sức căng thành tâm thất trái, kích thích tế bào cơ tim tiết NT-proBNP.
  • Đột quỵ tạo ra phản ứng stress cấp tính toàn thân kích hoạt trục dưới đồi - tuyến yên - thượng thận và giải phóng các cytokin tiền viêm.
  • Một lượng nhỏ BNP/NT-proBNP được tổng hợp và dự trữ tại các cấu trúc não (vỏ não, đồi thị, thân não, vùng dưới đồi) có thể được giải phóng trực tiếp vào tuần hoàn khi nhu mô não bị hoại tử hoặc tổn thương hàng rào máu não.

4. Những yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng truyền thống nào được chứng minh có giá trị tiên lượng tử vong độc lập sau đột quỵ?

Các nghiên cứu được luận án tổng quan chỉ ra các yếu tố tiên lượng tử vong độc lập gồm:

  • Lâm sàng: Tuổi cao, điểm Glasgow thấp lúc nhập viện ($\le 8$ điểm), điểm NIHSS cao lúc nhập viện ($> 16 - 20$ điểm).
  • Hình ảnh học: Thể tích tổn thương lớn (thể tích ổ máu tụ $\ge 30\text{ ml}$ trong chảy máu não, điểm ASPECTS thấp trong nhồi máu não), vị trí tổn thương dưới lều (thân não, tiểu não), phù não nặng, đường giữa di lệch $> 5\text{ mm}$ và tình trạng tràn máu não thất.
  • Biến chứng: Viêm phổi và các biến chứng nhiễm trùng trong giai đoạn cấp.

5. Luận án sử dụng các phương pháp thống kê nào để xác định giá trị dự báo tử vong của NT-proBNP?

Luận án sử dụng phân tích đường cong ROC (Receiver Operating Characteristic) để tính toán diện tích dưới đường cong (AUC), xác định độ nhạy, độ đặc hiệu và điểm cắt (cut-off) nồng độ NT-proBNP tối ưu cho tiên lượng tử vong trên từng thể nhồi máu não, chảy máu não và toàn bộ mẫu nghiên cứu. Sau đó, tác giả sử dụng mô hình phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến để kiểm định mối liên quan độc lập của nồng độ NT-proBNP và các biến số lâm sàng, cận lâm sàng với kết cục tử vong sau khi đã kiểm soát các yếu tố gây nhiễu.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Hoàng Đình Tuấn là công trình nghiên cứu chuyên sâu thuộc chuyên ngành Thần kinh, tập trung khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ NT-proBNP huyết thanh ở bệnh nhân đột quỵ não giai đoạn cấp. Công trình đã xác định mối tương quan giữa sự gia tăng nồng độ NT-proBNP với mức độ nặng của tổn thương thần kinh và khẳng định giá trị của NT-proBNP như một chất chỉ điểm sinh học độc lập trong dự báo nguy cơ tử vong sau đột quỵ. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học và thông số định lượng điểm cắt ROC ứng dụng trong phân tầng nguy cơ lâm sàng, góp phần nâng cao hiệu quả chẩn đoán, theo dõi và quản lý bệnh nhân đột quỵ não tại các cơ sở y tế.