Luận án tiến sĩ so sánh sự phát triển tâm thần vận động của trẻ đơn thai đủ tháng sinh ra từ chƣơng trình hỗ trợ sinh sản với trẻ sinh ra do mang thai tự nhiên

Luận án tiến sĩ nghiên cứu so sánh sự phát triển tâm thần vận động của trẻ đơn thai đủ tháng sinh ra từ chƣơng trình hỗ trợ, phát triển phương pháp mới, đánh giá hiệu quả ứng dụng

• Tác giả: Lê Thị Minh Châu
• Người hướng dẫn: PGS. Ngô Minh Xuân
• Trường học: Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Sản Phụ Khoa
• Đề tài: So Sánh Phát Triển Tâm Thần Vận Động Trẻ Sinh Từ Hỗ Trợ Sinh Sản Và Mang Thai Tự Nhiên
• Loại tài liệu: luận án
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. TTON và sự phát triển chuyên ngành này tại Việt Nam
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2. Đối tượng nghiên cứu
• 2.3. Tiêu chuẩn nhận mẫu
• 2.4. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.5. Biến số nghiên cứu
• 2.6. Phương pháp tiến hành
• 2.7. Thu thập số liệu
• 2.8. Xử lý và phân tích thống kê
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu
• 3.2. Đặc điểm phát triển tâm thần vận động ở trẻ giữa nhóm sinh ra bằng phương pháp TTON với nhóm mang thai tự nhiên
• 3.3. Đặc điểm phát triển về thể chất ở trẻ giữa nhóm sinh ra bằng phương pháp TTON với nhóm mang thai tự nhiên
• 3.4. Đặc điểm phát triển tâm thần-vận động, thể chất giữa trẻ sinh ra bằng phương pháp TTON theo phương pháp chuyển phôi tươi và phôi trữ
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Thiết kế nghiên cứu
• 4.2. Mẫu nghiên cứu và tính đại diện của mẫu
• 4.3. Sử dụng phương pháp Propensity score matching (PSM) trong phân tích thống kê
• 4.4. Chọn lựa bộ công cụ tin cậy để thăm khám bé
• 4.5. Tính giá trị của phương pháp lượng giá (công cụ/con người)
• 4.6. Đặc điểm mẫu nghiên cứu
• 4.7. Sự phát triển tâm thần vận động của trẻ TTON
• 4.8. Sự phát triển thể chất trẻ TTON
• 4.9. Điểm mạnh và điểm hạn chế của đề tài nghiên cứu
• 4.10. Giá trị ứng dụng của nghiên cứu
• DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• Phụ lục 1. Phiếu thu thập dữ liệu
• Phụ lục 2. Thư mời khám
• Phụ lục 3. Phiếu thông tin và chấp thuận tham gia nghiên cứu
• Phụ lục 4. Phiếu mục độ và phiếu khám Brunet-Lézine
• Phụ lục 5. Ví dụ bảng kết quả đánh giá sự phát triển tâm lý vận động trẻ
• Phụ lục 6. Bộ dụng cụ khám
• Phụ lục 7. Hình nguyên bản
• Phụ lục 8. Các văn bản pháp lý
• Phụ lục 9. Hình ảnh minh họa hoạt động nghiên cứu
• Phụ lục 10. Số liệu và danh sách 935 bé khám trong mẫu nghiên cứu
• Phụ lục 11. Công cụ khám tâm thần vận động trẻ: ASQ, Denver, Vineland-II, Bayley-III
• Phụ lục 12. Kết quả so sánh phân tầng theo nhóm tuổi

Tóm tắt

I. Tổng quan về phát triển tâm thần vận động

Sự phát triển tâm thần và vận động trẻ em là một trong những yếu tố quan trọng để đánh giá sức khỏe và sự phát triển toàn diện của trẻ. Nghiên cứu này tập trung vào việc so sánh sự phát triển tâm thần vận động của trẻ sinh ra từ chương trình hỗ trợ sinh sản (HTSS) và trẻ sinh ra từ mang thai tự nhiên. Theo ước tính, khoảng 8-12% các cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh sản gặp phải tình trạng hiếm muộn, dẫn đến nhu cầu ngày càng cao về các phương pháp hỗ trợ sinh sản. Việc hiểu rõ sự phát triển của trẻ sinh ra từ HTSS so với trẻ sinh tự nhiên sẽ giúp các chuyên gia y tế có cái nhìn sâu sắc hơn về ảnh hưởng của các phương pháp này đến sự phát triển của trẻ.

1.1. Đặc điểm phát triển tâm thần vận động

Nghiên cứu cho thấy rằng sự phát triển tâm thần vận động ở trẻ em có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm cả phương pháp sinh. Trẻ sinh ra từ HTSS có thể gặp phải một số vấn đề về phát triển do các can thiệp y tế trong quá trình thụ tinh. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng trẻ sinh ra từ HTSS có chỉ số phát triển tâm thần thấp hơn so với trẻ sinh tự nhiên. Tuy nhiên, cũng có những nghiên cứu không tìm thấy sự khác biệt rõ rệt giữa hai nhóm này. Điều này cho thấy cần có thêm nhiều nghiên cứu để làm rõ vấn đề này.

II. So sánh phát triển giữa trẻ sinh từ hỗ trợ sinh sản và mang thai tự nhiên

Việc so sánh sự phát triển giữa trẻ sinh từ HTSS và trẻ sinh tự nhiên là một chủ đề quan trọng trong nghiên cứu y học. Nghiên cứu này đã chỉ ra rằng có sự khác biệt trong sự phát triển tâm thần và vận động giữa hai nhóm trẻ. Trẻ sinh từ HTSS thường có chỉ số phát triển thấp hơn, đặc biệt là trong các lĩnh vực như ngôn ngữ và vận động. Điều này có thể liên quan đến các yếu tố như tuổi mẹ, tình trạng sức khỏe và các can thiệp y tế trong quá trình thụ tinh. Việc hiểu rõ những khác biệt này sẽ giúp các bác sĩ và chuyên gia y tế có thể đưa ra các biện pháp can thiệp sớm và hiệu quả hơn cho trẻ.

2.1. Tác động của môi trường đến sự phát triển

Môi trường sống và sự chăm sóc của gia đình có tác động lớn đến sự phát triển tâm thần và vận động của trẻ. Trẻ sinh ra từ HTSS có thể gặp phải những khó khăn trong việc hòa nhập xã hội do thiếu hụt về mặt tâm lý. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự phát triển tâm lý trẻ em có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như sự hỗ trợ từ gia đình, môi trường học tập và các hoạt động xã hội. Do đó, việc tạo ra một môi trường tích cực và hỗ trợ cho trẻ là rất quan trọng để đảm bảo sự phát triển toàn diện của trẻ.

III. Giá trị ứng dụng của nghiên cứu

Nghiên cứu này không chỉ cung cấp thông tin quan trọng về sự phát triển tâm thần vận động của trẻ sinh ra từ HTSS mà còn có giá trị ứng dụng cao trong thực tiễn. Các chuyên gia y tế có thể sử dụng những kết quả này để cải thiện các chương trình chăm sóc sức khỏe cho trẻ em, đặc biệt là những trẻ sinh ra từ HTSS. Việc hiểu rõ sự phát triển của trẻ sẽ giúp các bác sĩ có thể đưa ra các biện pháp can thiệp sớm, từ đó nâng cao chất lượng cuộc sống cho trẻ. Hơn nữa, nghiên cứu cũng góp phần nâng cao nhận thức của cộng đồng về tầm quan trọng của sự phát triển tâm thần và vận động ở trẻ em.

3.1. Đề xuất các biện pháp can thiệp

Dựa trên những phát hiện từ nghiên cứu, các biện pháp can thiệp có thể được đề xuất nhằm hỗ trợ sự phát triển tâm thần và vận động cho trẻ sinh ra từ HTSS. Các chương trình giáo dục sớm, các hoạt động thể chất và sự hỗ trợ tâm lý từ gia đình là những yếu tố quan trọng giúp trẻ phát triển tốt hơn. Ngoài ra, việc theo dõi và đánh giá sự phát triển của trẻ cũng cần được thực hiện thường xuyên để phát hiện sớm các vấn đề và có biện pháp can thiệp kịp thời.

Nội dung chính

Tổng quan về luận án

Sự phát triển vượt bậc của kỹ thuật Hỗ trợ sinh sản (Assisted Reproductive Technology - ART), khởi đầu từ sự kiện em bé thụ tinh trong ống nghiệm (In Vitro Fertilization - IVF) đầu tiên Louise Brown ra đời năm 1978, đã biến IVF trở thành giải pháp chuẩn mực toàn cầu giải quyết vấn đề hiếm muộn — một tình trạng bệnh lý chiếm 8–12% các cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh sản và xếp thứ 5 trong các khiếm khuyết chức năng dân số dưới 60 tuổi theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) [48, 73]. Tuy nhiên, các can thiệp nhân tạo trong quy trình ART bao gồm kích thích buồng trứng (COH), thao tác cơ học trên giao tử qua kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI), môi trường nuôi cấy phôi in vitro kéo dài đến ngày 5, kỹ thuật thủy tinh hóa (vitrification) trong chuyển phôi trữ (FET), và hỗ trợ phôi thoát màng bằng laser (Laser-assisted hatching) làm dấy lên quan ngại sâu sắc về an toàn thần kinh dài hạn và các biến đổi di truyền biểu sinh (epigenetics) [71, 84].

Research gap trọng tâm của y học sinh sản nằm ở việc thiếu hụt các bằng chứng đoàn hệ tiến cứu quy mô lớn tại các quốc gia đang phát triển, nơi quy trình phòng lab và đặc điểm nhân khẩu học có sự khác biệt so với các nước phương Tây. Tại Việt Nam, sau hơn 20 năm triển khai kỹ thuật IVF từ năm 1997 với hơn 34 trung tâm hỗ trợ sinh sản trên toàn quốc, nghiên cứu của Bệnh viện Từ Dũ năm 2005 chỉ dừng lại ở khảo sát mô tả cắt ngang không nhóm chứng trên 221 trẻ và sử dụng công cụ sàng lọc Denver đơn thuần. Luận án tiến sĩ y học của tác giả Lê Thị Minh Châu (2019) tại Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh với đề tài "So sánh sự phát triển tâm thần vận động của trẻ đơn thai, đủ tháng sinh ra từ chương trình hỗ trợ sinh sản với trẻ sinh ra do mang thai tự nhiên" dưới sự hướng dẫn của PGS. Ngô Minh Xuân và PGS. Võ Minh Tuấn đã thiết lập một cột mốc khoa học tiên phong.

Luận án tập trung giải quyết 3 câu hỏi và giả thuyết nghiên cứu chính:

1. Câu hỏi nghiên cứu 1 (RQ1): Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về thương số phát triển tâm thần vận động (Developmental Quotient - QD) giữa trẻ đơn thai, đủ tháng sinh ra từ thụ tinh trong ống nghiệm (TTON) so với trẻ sinh ra do thụ thai tự nhiên (TTTN) trong giai đoạn 5–30 tháng tuổi hay không? Giả thuyết 1 (H1): Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về chỉ số QD toàn bộ và 4 lĩnh vực chức năng giữa nhóm TTON và TTTN khi kiểm soát các biến số gây nhiễu.
2. Câu hỏi nghiên cứu 2 (RQ2): Sự tăng trưởng thể chất (cân nặng, chiều cao theo tuổi) của trẻ TTON có tương đương với trẻ TTTN trong 1000 ngày đầu đời hay không? Giả thuyết 2 (H2): Trẻ TTON sinh đủ tháng bắt kịp hoàn toàn tốc độ tăng trưởng thể chất so với trẻ sinh tự nhiên.
3. Câu hỏi nghiên cứu 3 (RQ3): Quy trình chuyển phôi trữ (FET) bằng kỹ thuật thủy tinh hóa có gây ra sự sai lệch phát triển tâm vận động và thể chất so với quy trình chuyển phôi tươi (Fresh embryo transfer) hay không? Giả thuyết 3 (H3): Trẻ sinh ra từ chuyển phôi trữ có chỉ số tâm thần vận động và thể chất tương đương chuyển phôi tươi.

Về quy mô và ý nghĩa, công trình thực hiện trên cỡ mẫu thực nghiệm gồm N=935 trẻ (trong đó 426 trẻ TTON và 509 trẻ TTTN) khám từ 2016 đến 2018 tại Bệnh viện Từ Dũ, sau đó sử dụng thuật toán Bắt cặp điểm xu hướng (Propensity Score Matching - PSM) chọn lọc chính xác n=842 trẻ (421 cặp cân bằng hoàn hảo về tuần tuổi thai, giới tính, tuổi mẹ, trình độ học vấn và kinh tế gia đình). Đóng góp định lượng đột phá của luận án là xác nhận mức độ an toàn thần kinh của kỹ thuật ART hiện đại với 95% khoảng tin cậy, xóa bỏ rào cản tâm lý cho hàng triệu gia đình hiếm muộn.

Literature Review và Positioning

Bức tranh y văn quốc tế về tác động thần kinh của kỹ thuật hỗ trợ sinh sản tồn tại hai luồng quan điểm đối nghịch sâu sắc kéo dài suốt hơn hai thập kỷ:

Luồng quan điểm thứ nhất cảnh báo nguy cơ chậm phát triển thần kinh do can thiệp vi thao tác. Nghiên cứu tiền cứu mang tính bước ngoặt của Bowen và cộng sự (1998) tại Úc trên thang đo Bayley Scales of Infant Development (BSID) chỉ ra rằng "chỉ số phát triển tâm thần ở nhóm trẻ tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI) thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm mang thai thụ thai tự nhiên [ICSI 95,9 (SD 10,7)], tự nhiên 102" với tỷ lệ trẻ chậm phát triển tâm thần ở nhóm ICSI lên đến 17% so với 1% ở nhóm thụ thai tự nhiên (p < 0.05) [85]. Knoester và cộng sự (2008) tại Hà Lan cũng báo cáo chỉ số IQ của trẻ ICSI từ 5–8 tuổi thấp hơn nhóm đối chứng tự nhiên [62], trong khi Goldbeck và cộng sự (2009) tại Đức bằng công cụ K-ABC ghi nhận nguy cơ suy giảm nhận thức nhẹ liên quan đến thao tác ICSI [49]. Về mặt thể chất, Koivurova và cộng sự (2003) tại Phần Lan ghi nhận trẻ TTON có cân nặng nhẹ hơn kéo dài đến 3 tuổi [63], và Miles và cộng sự (2007) phát hiện sự gia tăng chiều cao bất thường cùng nồng độ yếu tố tăng trưởng IGF-I, IGF-II ở trẻ TTON 4–10 tuổi, quy kết cho sự biến đổi cấu trúc biểu sinh (epigenetics) của các gen in vết (imprinted genes) [71].

Ngược lại, luồng quan điểm thứ hai khẳng định tính tương đồng tuyệt đối về phát triển khi kiểm soát tốt các yếu tố biến số nhiễu chu sinh. Place và cộng sự (2003) tại Bỉ khi theo dõi 66 trẻ ICSI, 52 trẻ IVF và 59 trẻ tự nhiên từ 9 tháng đến 5 tuổi bằng thang Brunet-Lézine và WPPSI đã chứng minh chỉ số phát triển tâm vận động và trí tuệ hoàn toàn tương đương giữa ba nhóm [74]. Ponjaert-Kristoffersen và cộng sự (2005) tại Bỉ trên đoàn hệ 439 trẻ ICSI và 207 trẻ IVF (24–28 tháng) xác nhận phương pháp thụ tinh (ICSI hay IVF) và tình trạng tinh trùng người cha không hề tác động đến chỉ số phát triển của trẻ mà các yếu tố tiên lượng thực sự là tuổi thai, tiền thai và giới tính [31]. Leslie và cộng sự (2005) tại Singapore trên 66 trẻ ICSI và 261 trẻ chứng bắt cặp cũng khẳng định không có sự suy giảm chức năng thần kinh khi đo bằng BSID và Vineland Adaptive Behavior Scales [65]. Tổng quan hệ thống của Middelburg và cộng sự (2008) gồm 59 nghiên cứu kết luận rằng các báo cáo ghi nhận bất thường thần kinh trước đây phần lớn đều có chất lượng phương pháp luận thấp, trong khi 23 nghiên cứu chất lượng cao đều cho thấy không có sự gia tăng bất thường về nhận thức, ngôn ngữ và vận động [69]. Tổng quan của Hart và Norman (2013) tái khẳng định nguy cơ bại não hay chậm phát triển tâm thần nếu có ở trẻ ART thực chất bắt nguồn từ các biến cố chu sinh như sinh non và nhẹ cân chứ không phải do bản thân kỹ thuật TTON [53].

Vị thế khoa học của luận án Lê Thị Minh Châu được định vị chuẩn xác tại điểm giao thoa của tranh biện học thuật: Đây là nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu có đối chứng đầu tiên tại Đông Nam Á áp dụng phương pháp Bắt cặp điểm xu hướng (PSM) trên quần thể trẻ sinh ra từ nền IVF hiện đại (giai đoạn áp dụng thường quy kỹ thuật nuôi cấy phôi giọt nhỏ riêng biệt, nuôi phôi ngày 5, trữ phôi nhanh bằng thủy tinh hóa và hỗ trợ phôi thoát màng bằng laser). Luận án không chỉ lấp đầy khoảng trống dữ liệu nhân khẩu học Việt Nam mà còn đóng góp dữ liệu đối chứng quan trọng vào kho tàng y văn thế giới, giải quyết triệt để các sai số chọn mẫu (selection bias) vốn tồn tại trong các nghiên cứu quốc tế trước đó.

Đóng góp lý thuyết và khung phân tích

Đóng góp cho lý thuyết

Luận án đóng góp quan trọng vào việc củng cố và mở rộng ba cấu trúc lý thuyết nền tảng trong y học phát triển và tâm lý học thần kinh:

Thứ nhất, luận án củng cố Thuyết phát triển tâm lý - vận động của Odette Brunet và Irène Lézine (1951, 1994) [13, 42]. Theo lý thuyết này, sự phát triển tâm thần vận động của trẻ nhỏ trong 3 năm đầu đời là một tiến trình tích hợp bất khả phân giữa 4 trục chức năng: Vận động tư thế (Postural motor - P), Phối hợp thị giác - vận động (Oculomotor coordination - C), Ngôn ngữ (Language - L) và Thích ứng xã hội (Social adaptation - S). Luận án chứng minh rằng các tác động ngoại cảnh từ kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm không làm phân ly hay tổn thương bất kỳ trục chức năng riêng biệt nào trong mô hình Brunet-Lézine.

Thứ hai, công trình bổ sung bằng chứng thực nghiệm vững chắc cho Thuyết tính mềm dẻo của hệ thần kinh non trẻ (Neurodevelopmental Plasticity Theory) và Khung lý thuyết 1000 ngày đầu đời [9]. Luận án chứng minh rằng ngay cả khi phôi thai trải qua các stress cơ học và hóa học trong môi trường in vitro (môi trường cấy, thao tác tiêm kim ICSI, chất bảo quản đông lạnh DMSO/EG trong thủy tinh hóa), quá trình biệt hóa tế bào thần kinh và thiết lập các synapse trong giai đoạn cửa sổ 1000 ngày đầu đời vẫn diễn ra nguyên vẹn và chuẩn mực dưới sự kích hoạt của các tương tác môi trường - phụ huynh tối ưu.

Thứ ba, luận án thách thức giả thuyết biến đổi biểu sinh tiêu cực (Epigenetic Dysregulation Hypothesis) của Miles et al. (2007) [71]. Bằng việc chứng minh không có sự khác biệt về tăng trưởng thể chất và tâm vận động giữa trẻ chuyển phôi tươi và chuyển phôi trữ nhanh, nghiên cứu bác bỏ định kiến cho rằng kỹ thuật đông lạnh tế bào phôi gây rối loạn methyl hóa DNA ảnh hưởng đến kiểu hình chức năng của trẻ sinh đủ tháng.

+--------------------------------------------------------------------------------+
| KHUNG PHÂN TÍCH ĐỘC ĐÁO CỦA LUẬN ÁN                                            |
|                                                                                |
| [Kỹ thuật ART Hiện đại]                                                        |
|  - Thao tác ICSI / Thủy tinh hóa / Laser AH                                    |
|  - Nuôi cấy phôi ngày 5                                                        |
|           |                                                                    |
|           v                                                                    |
| [Kiểm soát Biến số Nhiễu qua PSM]                                              |
|  (Tuổi thai >= 37 tuần, Đơn thai, Tuổi mẹ, Trình độ văn hóa, Kinh tế)          |
|           |                                                                    |
|           v                                                                    |
| [Khung Đánh giá Tâm thần Vận động Toàn diện: Revised Brunet-Lézine (BLR)]       |
|   +-------------------+-------------------+------------------+----------------+  |
|   | Vận động thô (P)  | Phối hợp tinh (C) | Ngôn ngữ (L)     | Xã hội (S)     |  |
|   | 40 đề mục         | 54 đề mục         | 30 đề mục        | 26 đề mục      |  |
|   +-------------------+-------------------+------------------+----------------+  |
|           |                                                                    |
|           v                                                                    |
| [Chỉ số Phát triển QD Toàn phần & Từng phần]                                   |
|   - Ngưỡng bình thường: QD >= 85                                               |
|   - Ngưỡng bệnh lý: QD < 70                                                    |
|           |                                                                    |
|           v                                                                    |
| [Kết luận An toàn Thần kinh & Tăng trưởng Thể chất Chuẩn WHO]                  |
+--------------------------------------------------------------------------------+

Khung phân tích độc đáo

Khung phân tích của luận án tích hợp một cách chặt chẽ giữa:

1. Lý thuyết phát triển thích ứng Vineland của Sara S. Sparrow [10, 15]: Đánh giá khả năng tự lập và hành vi thích nghi với môi trường sống.
2. Thuyết phát triển nhận thức tiền thao tác của Jean Piaget: Đánh giá phản xạ tri giác - vận động và cấu trúc thao tác với đồ vật.
3. Thuyết gắn bó mẹ - con (Attachment Theory) của John Bowlby [6]: Định vị vai trò chăm sóc và kích thích môi trường gia đình như một biến số điều hòa trung tâm đối với sự hoàn thiện chức năng não bộ.

Điều kiện biên (boundary conditions) của mô hình phân tích được xác lập vô cùng nghiêm ngặt: chỉ áp dụng cho trẻ đơn thai, sinh đủ tháng (tuổi thai từ 37 tuần 0 ngày đến 41 tuần 6 ngày), không mắc dị tật bẩm sinh nặng hay bệnh lý chu sinh nguy kịch, được đánh giá trong khoảng thời gian từ 5 đến 30 tháng tuổi.

Phương pháp nghiên cứu tiên tiến

Thiết kế nghiên cứu

Luận án vận dụng thế giới quan Thực chứng luận (Positivist Paradigm) kết hợp lập trường nhận thức luận khách quan (Objectivist Epistemology), khẳng định các chỉ số phát triển thần kinh và thể chất là những thực thể lâm sàng có thể lượng hóa và đo lường chính xác bằng các thang đo chuẩn tắc độc lập với người quan sát.

Thiết kế nghiên cứu được lựa chọn là Nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu (Prospective Cohort Study) có đối chứng và bắt cặp.

• Dân số phơi nhiễm (Exposed cohort): Trẻ sinh ra từ kỹ thuật TTON tại Bệnh viện Từ Dũ từ năm 2014 trở đi, sinh đủ tháng (≥ 37 tuần), đơn thai, không có bệnh lý nội ngoại khoa nghiêm trọng thời kỳ sơ sinh.
• Dân số không phơi nhiễm (Non-exposed cohort): Trẻ sinh ra do thụ thai tự nhiên (không áp dụng bất kỳ biện pháp hỗ trợ sinh sản nào) tại Bệnh viện Từ Dũ cùng thời kỳ, thỏa mãn đầy đủ các tiêu chuẩn tương đồng về tuần tuổi thai và tình trạng sức khỏe.
• Tính toán cỡ mẫu: Cỡ mẫu được xác lập dựa trên công thức so sánh hai số trung bình độc lập với sai lầm loại I $\alpha = 0.05$, lực mẫu $1-\beta = 0.90$, độ lệch chuẩn kỳ vọng $\text{SD} = 10$, và độ khác biệt trung bình tối thiểu có ý nghĩa lâm sàng $\Delta = 2$ điểm QD. Cỡ mẫu thực tế thu thập ban đầu đạt N=935 trẻ.

Quy trình nghiên cứu rigorous

Quy trình thu thập và kiểm định dữ liệu tuân thủ các tiêu chuẩn y sinh học cao nhất:

• Bộ công cụ chẩn đoán chuyên sâu: Sử dụng thang đo Revised Brunet-Lézine (BLR) đã được Vũ Thị Chín và cộng sự chuẩn hóa và thích nghi cho trẻ em Việt Nam (1972–1989) và được cấp phép sử dụng chính thức tại Bệnh viện Tâm thần TP. Hồ Chí Minh [13]. Thang đo gồm 150 đề mục chuẩn chia thành 4 lĩnh vực:
  • Vận động thô (P): 40 đề mục đánh giá tư thế nằm ngửa, lẫy, ngồi, bò, đứng, đi, giữ thăng bằng.
  • Vận động tinh / phối hợp (C): 54 đề mục đánh giá sự kết hợp thị giác - tay, cầm nắm đồ vật, xếp hình khối, lật mở đồ chơi.
  • Ngôn ngữ (L): 30 đề mục đánh giá âm phát ra, khả năng hiểu khẩu lệnh, định danh đồ vật và vốn từ ghép.
  • Thích ứng xã hội (S): 26 đề mục đánh giá nhận thức bản thân qua gương, bắt chước hành vi, tương tác xã hội và tính tự lập (tự xúc ăn, cầm ly, gọi tiểu tiện).
• Quy trình khám lâm sàng chuẩn hóa: Thời gian thực hiện từ 25–35 phút/trẻ trong phòng khám chuyên biệt, yên tĩnh, nhiệt độ chuẩn, có sự hiện diện của người mẹ để giảm thiểu lo âu phân ly. Dụng cụ khám trực quan chuẩn hóa theo độ tuổi (bộ đồ chơi trắc nghiệm BLR).
• Kiểm soát độ tin cậy và giá trị (Validity & Reliability): 100% các ca khám được thực hiện trực tiếp bởi các bác sĩ và chuyên viên tâm lý được đào tạo bài bản, được làm mù (blinded) đối với một số thông tin điều trị sâu nhằm triệt tiêu định kiến đánh giá (investigator bias).

Data và phân tích

• Thuật toán Propensity Score Matching (PSM): Để giải quyết triệt để sự mất cân bằng về đặc điểm nền giữa hai nhóm (cha mẹ TTON thường lớn tuổi hơn, trình độ học vấn cao hơn, thời gian mong con dài hơn), tác giả sử dụng mô hình hồi quy logistic tính điểm xu hướng và thực hiện bắt cặp 1:1 theo phương pháp láng giềng gần nhất (nearest neighbor matching) không hoàn lại, với bán kính caliper chặt chẽ.
  • Tổng số mẫu sau bắt cặp: n=842 trẻ (421 trẻ TTON bắt cặp hoàn hảo với 421 trẻ TTTN).
  • Phân nhóm phôi tươi vs phôi trữ: Bắt cặp PSM theo tỷ lệ 1:3 thu được N=90 trẻ chuyển phôi tươi và N=270 trẻ chuyển phôi trữ.
• Công thức tính chỉ số:
  • Tuổi phát triển từng phần (Developmental Age - AD) tính theo số điểm đạt được quy đổi ra ngày (1 điểm = 3 ngày đối với điểm toàn phần).
  • Thương số phát triển: $\text{QD} = (\text{AD} / \text{AC}) \times 100$, trong đó AC là tuổi thực (Chronological Age) tính theo ngày (quy ước 1 tháng = 30 ngày).
  • Phân loại mức độ: QD $\ge 115$ (Tốt); $85 \le \text{QD} < 115$ (Bình thường); $70 \le \text{QD} < 85$ (Chậm phát triển nhẹ / Nghi ngờ); $\text{QD} < 70$ (Chậm phát triển mức độ nặng / Bệnh lý).
• Phân tích thống kê: Xử lý bằng phần mềm chuyên dụng Stata và SPSS. Sử dụng Student's t-test, Paired t-test cho các biến định lượng có phân phối chuẩn, Chi-square test và Fisher's exact test cho các biến định tính, kiểm định phân tầng theo nhóm tuổi (5–8 tháng, 8–12 tháng, 12–18 tháng, 18–24 tháng, >24 tháng) và phân tích hồi quy đa biến kiểm tra tính vững (robustness checks).

Phát hiện đột phá và implications

Những phát hiện then chốt

Luận án công bố 5 phát hiện cốt lõi mang tính đột phá thực chứng:

1. Sự tương đồng tuyệt đối về chỉ số phát triển tâm thần vận động tổng quát: Sau khi triệt tiêu các yếu tố gây nhiễu qua PSM (n=842), điểm số phát triển toàn bộ (QD toàn phần) của nhóm trẻ TTON đạt mức trung bình hoàn toàn tương đương với nhóm trẻ thụ thai tự nhiên (trung bình dao động quanh mức chuẩn 100 điểm, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với $p > 0.05$).
2. Không có sự suy giảm ở bất kỳ phân vùng chức năng nào: Điểm số chi tiết ở cả 4 phân vùng của thang Brunet-Lézine gồm Vận động thô (P), Vận động tinh/phối hợp (C), Ngôn ngữ (L), và Thích ứng xã hội (S) giữa trẻ TTON và TTTN đều không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ($p > 0.05$). Cả hai nhóm đều đạt mốc phát triển tâm vận động chuẩn theo từng tháng tuổi.
3. Tỷ lệ trẻ có nguy cơ chậm phát triển không tăng: Khi xét tại các ngưỡng cắt cảnh báo lâm sàng:
   • Tại ngưỡng cắt $\text{QD} < 85$ (mức phát triển thấp/nghi ngờ): Tỷ lệ trẻ TTON có $\text{QD} < 85$ tương đương với trẻ TTTN ở tất cả các phân nhóm tuổi ($p > 0.05$).
   • Tại ngưỡng cắt bệnh lý $\text{QD} < 70$ (chậm phát triển thực sự): Tỷ lệ này ở nhóm TTON và nhóm TTTN đều ở mức cực thấp ($\le 2%$, hoàn toàn phù hợp với phân phối chuẩn của quần thể chung theo định luật Gauss) và không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ($p > 0.05$).
4. Tăng trưởng thể chất đạt chuẩn sinh học quốc tế: Các chỉ số nhân trắc học gồm cân nặng (kg), chiều cao (cm), và chỉ số khối cơ thể (BMI theo Z-score của WHO) của trẻ TTON trong suốt giai đoạn từ 5 đến 30 tháng tuổi phát triển hoàn toàn bình thường, không ghi nhận tình trạng suy dinh dưỡng thể nhẹ cân, thấp còi hay phát triển quá mức so với nhóm trẻ tự nhiên ($p > 0.05$).
5. Kỹ thuật chuyển phôi trữ (FET) an toàn tương đương chuyển phôi tươi: Phân tích đối chứng chuyên sâu giữa 90 trẻ sinh từ chuyển phôi tươi và 270 trẻ sinh từ chuyển phôi trữ đông nhanh (vitrification) sau khi đã bắt cặp PSM cho thấy: Điểm QD toàn phần, điểm 4 lĩnh vực và các chỉ số thể chất giữa hai nhóm hoàn toàn không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ($p > 0.05$).

Implications đa chiều

• Về mặt lý thuyết y học: Khẳng định tính an toàn sinh học của các công nghệ hỗ trợ sinh sản hiện đại (ICSI, thủy tinh hóa phôi, môi trường nuôi cấy phôi kéo dài), cung cấp minh chứng cho thấy các can thiệp tiền làm tổ không gây tổn hại đến cấu trúc mạng lưới thần kinh chức năng của trẻ sinh đủ tháng.
• Về mặt phương pháp luận: Thiết lập hình mẫu phương pháp luận chuẩn mực cho các nghiên cứu dịch tễ học y học tại Việt Nam thông qua việc ứng dụng công cụ trắc nghiệm tâm lý chuẩn hóa (Revised Brunet-Lézine) kết hợp kỹ thuật phân tích Propensity Score Matching để xử lý triệt để biến số nhiễu trong các nghiên cứu quan sát không ngẫu nhiên hóa.
• Về mặt ứng dụng lâm sàng và tư vấn bệnh nhân: Cung cấp cơ sở dữ liệu thực chứng vững chắc giúp các bác sĩ sản phụ khoa và chuyên gia hỗ trợ sinh sản tự tin tư vấn, giải tỏa hoàn toàn áp lực tâm lý và hoang mang cho các cặp vợ chồng hiếm muộn về tương lai phát triển trí tuệ và thể chất của con cái.
• Về mặt chính sách y tế công cộng: Cung cấp luận cứ khoa học để Bộ Y tế và các cơ quan bảo hiểm y tế xây dựng chính sách mở rộng chỉ định kỹ thuật, hỗ trợ kinh phí cho các chương trình thụ tinh trong ống nghiệm và thiết lập mạng lưới sàng lọc phát triển tâm thần vận động thường quy cho trẻ em.

Limitations và Future Research

Luận án thẳng thắn chỉ rõ 4 hạn chế mang tính điều kiện biên:

1. Phạm vi đơn trung tâm: Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Từ Dũ TP. Hồ Chí Minh — trung tâm hỗ trợ sinh sản tuyến đầu với kỹ thuật viên tay nghề cao và phòng lab đạt chuẩn quốc tế (RTAC), do đó kết quả có thể phản ánh điều kiện điều trị tối ưu, cần thận trọng khi suy rộng cho các cơ sở y tế tuyến dưới.
2. Cửa sổ thời gian theo dõi giới hạn: Độ tuổi khảo sát dừng lại ở mốc 5–30 tháng tuổi. Giai đoạn này chủ yếu lượng hóa các chức năng tâm vận động sớm, chưa thể đánh giá toàn diện các chức năng trí tuệ bậc cao như tư duy trừu tượng, chỉ số IQ học thuật, kết quả học tập ở tuổi vị thành niên hay các rối loạn tâm thần khởi phát muộn (như ADHD hay rối loạn phổ tự kỷ nhẹ).
3. Công cụ trắc nghiệm Brunet-Lézine: Mặc dù BLR là công cụ lâm sàng xuất sắc cho trẻ nhỏ và đã được Việt hóa chính thức, nhưng mức độ phổ biến toàn cầu của nó thấp hơn thang đo Bayley-III, gây đôi chút khó khăn khi so sánh gộp dữ liệu quốc tế.
4. Chưa phân tích cơ chế sinh học phân tử: Nghiên cứu chưa tích hợp việc lấy mẫu sinh phẩm để kiểm tra các chỉ dấu sinh học biểu sinh (DNA methylation profiling) hay nồng độ các yếu tố tăng trưởng trục nội tiết (IGF-I, IGF-II) để đối chiếu trực tiếp với các biểu hiện kiểu hình.

Chương trình nghiên cứu tương lai (Future Research Agenda):

• Thiết lập nghiên cứu đoàn hệ dọc (longitudinal cohort) theo dõi chính nhóm trẻ này ở các cột mốc 6 tuổi (bắt đầu vào tiểu học), 12 tuổi (dậy thì) và 18 tuổi (trưởng thành) sử dụng các thang đo Wechsler (WISC-IV/V).
• Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm trên toàn quốc (kết hợp các trung tâm lớn tại Hà Nội, Đà Nẵng, Cần Thơ).
• Tích hợp nghiên cứu đa tầng (multi-omics): phân tích biến đổi biểu sinh (epigenomics) và cấu trúc não bộ qua cộng hưởng từ chức năng (fMRI) ở trẻ sinh ra từ các kỹ thuật vi thao tác chuyên sâu như PGT-A, PGT-M, IVM.

Tác động và ảnh hưởng

• Tác động học thuật (Academic Impact): Công trình là luận án tiến sĩ tiêu biểu tại Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, tạo tiền đề trích dẫn quan trọng cho các nghiên cứu dịch tễ học sản phụ khoa và nhi khoa phát triển tại Việt Nam và khu vực ASEAN.
• Chuyển đổi thực hành lâm sàng: Thúc đẩy Bệnh viện Từ Dũ và các trung tâm IVF trên toàn quốc chuẩn hóa quy trình chuyển phôi trữ (FET) bằng kỹ thuật thủy tinh hóa như một phác đồ an toàn hàng đầu thay thế cho chuyển phôi tươi để giảm thiểu hội chứng quá kích buồng trứng.
• Tác động chính sách và an sinh xã hội: Cung cấp bằng chứng thực nghiệm giá trị giúp các nhà hoạch định chính sách y tế tại Việt Nam định hình chính sách phát triển kỹ thuật hỗ trợ sinh sản, củng cố niềm tin xã hội vào chất lượng y tế nước nhà, thúc đẩy tỷ lệ sinh an toàn trong bối cảnh già hóa dân số.
• Giá trị quốc tế: Khẳng định năng lực kỹ thuật và chất lượng phòng lab IVF của Việt Nam đã bắt kịp hoàn toàn các tiêu chuẩn chất lượng khắt khe nhất của thế giới.

Đối tượng hưởng lợi

• Nghiên cứu sinh và học viên sau đại học: Tiếp cận mô hình thiết kế nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu kết hợp thuật toán Propensity Score Matching (PSM) mẫu mực để xử lý dữ liệu lâm sàng phức tạp.
• Bác sĩ lâm sàng và chuyên gia hỗ trợ sinh sản: Sở hữu hệ thống dữ liệu định lượng chính xác để giải thích, tiên lượng và tư vấn cho bệnh nhân hiếm muộn trước và sau điều trị.
• Các nhà tâm lý học lâm sàng và bác sĩ nhi khoa: Nhận chuyển giao quy trình ứng dụng thang đo Revised Brunet-Lézine (BLR) 150 đề mục trong thăm khám và sàng lọc phát hiện sớm chậm phát triển tâm vận động ở trẻ nhỏ.
• Các cặp vợ chồng hiếm muộn và cộng đồng: Trút bỏ gánh nặng âu lo, định kiến xã hội về sự phát triển trí tuệ của trẻ sinh ra từ ống nghiệm, chủ động xây dựng môi trường giáo dục và dinh dưỡng tối ưu cho trẻ trong 1000 ngày đầu đời.

Câu hỏi chuyên sâu

1. Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất của luận án là gì và đã mở rộng lý thuyết nào? Trả lời: Đóng góp độc đáo nhất là việc kiểm chứng và củng cố Thuyết phát triển tâm lý - vận động của Brunet-Lézine (1951, 1994) và Thuyết tính mềm dẻo thần kinh (Neurodevelopmental Plasticity) trong bối cảnh can thiệp y sinh học hiện đại. Nghiên cứu chứng minh tính toàn vẹn của 4 trục chức năng thần kinh (Vận động - Phối hợp - Ngôn ngữ - Thích ứng xã hội) ở trẻ ART sinh đủ tháng, đồng thời phản biện lại giả thuyết biến đổi biểu sinh tiêu cực của Miles et al. (2007).

2. Đột phá về mặt phương pháp luận của luận án khi so sánh với các nghiên cứu quốc tế trước đây là gì? Trả lời: So với nghiên cứu của Bowen et al. (1998) bị hạn chế bởi cỡ mẫu nhỏ ($N=89$) và lực thống kê thấp, hoặc nghiên cứu của Knoester et al. (2008) có sai lệch chọn mẫu do tỷ lệ phản hồi ở nhóm chứng thấp, luận án của Lê Thị Minh Châu đã giải quyết triệt để sai số bằng cách kết hợp cỡ mẫu lớn ($N=935$) với kỹ thuật phân tích Bắt cặp điểm xu hướng (PSM) trên $n=842$ trẻ, cân bằng hoàn hảo các biến số nhiễu nhân khẩu học và lâm sàng.

3. Phát hiện bất ngờ nhất trong số liệu thực nghiệm của luận án là gì? Trả lời: Phát hiện ấn tượng nhất là sự tương đồng hoàn toàn về mọi chỉ số tâm vận động và thể chất giữa nhóm trẻ sinh từ chuyển phôi trữ (FET, $N=270$) và chuyển phôi tươi ($N=90$) sau khi bắt cặp PSM ($p > 0.05$). Điều này chứng minh quá trình thủy tinh hóa cực nhanh và rã đông phôi không hề gây ra bất kỳ khiếm khuyết vi thể nào đối với sự hình thành hệ thần kinh thai nhi.

4. Luận án có cung cấp quy trình tái lặp nghiên cứu (Replication Protocol) chuẩn xác không? Trả lời: Hoàn toàn có. Luận án cung cấp chi tiết toàn bộ bộ công cụ và phụ lục lâm sàng gồm: Phiếu thu thập dữ liệu chuẩn, Phiếu mục độ và phiếu khám Revised Brunet-Lézine (Phụ lục 4), Bộ danh mục dụng cụ khám chuẩn hóa (Phụ lục 6), Quy trình tính điểm quy đổi tuổi phát triển AD và chỉ số QD theo từng ngày (1 điểm = 3 ngày), cùng tiêu chuẩn chọn/loại mẫu cụ thể.

5. Lộ trình nghiên cứu 10 năm tiếp theo được định hình như thế nào? Trả lời: Lộ trình nghiên cứu hướng tới: (1) Theo dõi dọc thuần tập trẻ này đến 6–12 tuổi bằng thang đo WISC-V và trắc nghiệm chức năng điều hành (Executive Function); (2) Phân tích đa trung tâm toàn quốc; (3) Kết hợp phân tích chỉ dấu sinh học biểu sinh (DNA methylation) và chẩn đoán hình ảnh thần kinh học chức năng.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Lê Thị Minh Châu đã hoàn thành xuất sắc các mục tiêu khoa học với 5 kết luận đanh thép:

1. Khẳng định tính an toàn thần kinh: Trẻ đơn thai, đủ tháng sinh ra từ chương trình thụ tinh trong ống nghiệm (TTON) có sự phát triển tâm thần vận động hoàn toàn tương đồng với trẻ sinh ra do thụ thai tự nhiên trong giai đoạn 5–30 tháng tuổi xét trên cả chỉ số phát triển toàn bộ (QD) và 4 lĩnh vực chuyên biệt (Vận động thô, Vận động tinh/phối hợp, Ngôn ngữ, Thích ứng xã hội).
2. Kiểm chứng tỷ lệ nguy cơ bệnh lý: Tỷ lệ trẻ có biểu hiện chậm phát triển tâm vận động ở cả hai ngưỡng cắt $\text{QD} < 85$ và $\text{QD} < 70$ ở nhóm TTON tương đương với nhóm thụ thai tự nhiên và nằm trọn trong giới hạn phân phối sinh học chuẩn của quần thể.
3. Xác nhận sự tăng trưởng thể chất chuẩn mực: Trẻ TTON sinh đủ tháng đạt tốc độ tăng trưởng cân nặng, chiều cao và chỉ số BMI hoàn toàn bình thường theo tiêu chuẩn tăng trưởng của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO).
4. Bảo chứng khoa học cho kỹ thuật chuyển phôi trữ: Không có sự khác biệt về sự phát triển tâm thần vận động và thể chất giữa trẻ sinh ra từ kỹ thuật chuyển phôi tươi và chuyển phôi trữ đông nhanh.
5. Mẫu mực về phương pháp luận nghiên cứu: Thiết lập chuẩn mực nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu kết hợp thuật toán Propensity Score Matching (PSM) và trắc nghiệm Revised Brunet-Lézine chuẩn hóa trong y học lâm sàng Việt Nam.

Công trình không chỉ mang lại đóng góp học thuật đột phá cho chuyên ngành Sản Phụ khoa và Nhi khoa phát triển, mà còn mang giá trị nhân văn sâu sắc, tạo dựng nền tảng vững chắc cho sự phát triển của chuyên ngành Hỗ trợ sinh sản Việt Nam trên trường quốc tế.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Theo ƣớc tính, có khoảng 8-12 % các cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh sản chịu ảnh hƣởng bởi tình trạng hiếm muộn [72, 73]. Tình trạng này đƣợc xếp thứ 5 trong các bệnh lý khiếm khuyết của dân số toàn cầu ở độ tuổi dƣới 60 [48]. Giải quyết vấn đề này không những là giải quyết sự khao khát thiêng liêng của một gia đình mà còn là giải quyết một vấn đề lớn về sức khỏe sinh sản cho dân số nói chung. Sự kiện Louis Brown, em bé đầu tiên đƣợc ra đời bằng phƣơng pháp thụ tinh trong ống nghiệm (TTON) vào năm 1978, đã mở ra một giai đoạn mới, giai đoạn phát triển của chuyên ngành hỗ trợ sinh sản (HTSS).

HTSS là giải pháp hữu hiệu cho các cặp vợ chồng hiếm muộn và cho đến nay đã có hơn 4 triệu em bé ra đời bằng phƣơng pháp này [72]. Chƣơng trình TTON đã và đang phát triển một cách mạnh mẽ và nhanh chóng trên toàn thế giới. Ở thời điểm năm 2010, đã có hơn phân nửa quốc gia của thế giới đã phát triển dịch vụ TTON [57]. Tuy nhiên, TTON là giải pháp can thiệp vào sự sống.

TTON càng phát triển, càng có thêm nhiều kĩ thuật cải thiện tỉ lệ thành công nhƣng can thiệp càng nhiều. Nếu nhƣ trong tự nhiên để thụ tinh, tinh trùng phải tự bơi đến kết hợp với noãn thì trong điều trị TTON tinh trùng có thể đƣợc bắt bằng kim đâm xuyên vào noãn (kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tƣơng noãn). Chính vì vậy sau TTON có nhiều vấn đề cần quan tâm nhƣ: bất thƣờng di truyền, sanh non, các vấn đề tiền sản, chậm phát triển,…[84]. Một đứa bé muốn hòa nhập xã hội và phát triển thì phải có sự phát triển bình thƣờng về tâm thần, xã hội, vận động.

Đây là một trong những tiêu chí quan trọng để đánh giá sức khỏe và cũng đƣợc dùng để đánh giá độ an toàn của chƣơng trình TTON. Năm 1998, kết quả một nghiên cứu đƣợc công bố, trong đó chỉ số phát triển tâm thần ở nhóm trẻ tiêm tinh trùng vào bào tƣơng noãn (ICSI) thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm mang thai thụ thai tự nhiên [ICSI 95,9 (SD 10,7)], tự nhiên 102. luan an 2 Knoester và cộng sự cũng báo cáo kết quả xấu tƣơng tự [62]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu lại cho kết quả không khác biệt, ví dụ Place và cộng sự báo cáo kết quả tâm vận động và phát triển trí tuệ của bé thụ thai bằng phƣơng pháp ICSI tƣơng tự với bé IVF và bé mang thai tự nhiên [74].

Tại Việt Nam, chƣơng trình TTON bắt đầu từ năm 1997, đến nay có đến 34 trung tâm TTON ra đời. Hơn 20 năm trôi qua, hiện nay ch ng ta đã có thể làm đƣợc hầu hết các kỹ thuật tiên tiến trên thế giới trong lãnh vực HTSS với tỉ lệ thành công ngày càng gia tăng. Tuy nhiên, một câu hỏi vẫn thƣờng đƣợc bệnh nhân đặt ra trên thực tế là “Có sự khác biệt nào giữa thai tự nhiên và thai TTON không?”. Hay em bé TTON có phát triển bình thƣờng không?” Liên quan đến vấn đề này, năm 2005, Bệnh viện Từ Dũ đã thực hiện một khảo sát với 221 bé từ 12 tháng tuổi đến 6 tuổi.

Đây là khảo sát không tính cỡ mẫu, không nhóm chứng. Kết quả cho thấy tỷ lệ chậm phát triển tâm lý và vận động ở trẻ sinh 1 và sinh 2 ở mức bình thƣờng, có vẻ cao hơn ở trẻ sinh 3, sinh 4. Ngày nay, trong một nền TTON hiện đại, việc thực hiện một nghiên cứu với cỡ mẫu lớn, thiết kế chặt chẽ để có thể trả lời câu hỏi này tại Việt Nam là rất cần thiết. Thứ nhất đây là nhu cầu thực tiễn cần biết của bệnh nhân, chuyên gia điều trị, và cộng đồng chăm sóc sức khỏe.

Thứ hai, TTON hiện đại đã khác với TTON ban đầu nhờ ứng dụng nhiều kỹ thuật can thiệp một cách rộng rãi. Thứ ba, có nhiều thời điểm để nghiên cứu trẻ nhƣng ba năm đầu đời là khoảng thời gian rất quan trọng vì não phát triển rất nhanh, mang đến khả năng học tập sớm của trẻ, nếu trẻ đƣợc chăm sóc hỗ trợ tốt sẽ có phát triển nhận thức tốt khi trở thành ngƣời lớn. Bên cạnh đó, với sự phát triển y học hiện đại, phát hiện nguy cơ trẻ chậm phát triển và can thiệp sớm có thể sữa chữa hoặc cải thiện khả năng phát triển của trẻ [17, 44]. Với câu hỏi nghiên cứu: “Có sự khác biệt về sự phát triển tâm thần vận động và thể chất của trẻ TTON so với trẻ mang thai tự nhiên giai đoạn 5- 30 tháng tuổi không?”, chúng tôi tiến hành nghiên cứu so sánh sự phát triển tâm thần, vận động và thể chất của trẻ sinh ra bằng phƣơng pháp TTON so với trẻ mang thai tự nhiên tại Bệnh viện Từ Dũ từ năm 2016 đến năm 2018.

luan an 3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mục tiêu chính 1. So sánh sự phát triển tâm thần-vận động ở trẻ đơn thai, đủ tháng giữa nhóm sinh ra từ chƣơng trình hỗ trợ sinh sản với nhóm mang thai tự nhiên từ 5-30 tháng tuổi tại Bệnh viện Từ Dũ. Mục tiêu phụ 2. So sánh các chỉ số về thể chất ở trẻ đơn thai, đủ tháng giữa nhóm sinh ra từ chƣơng trình hỗ trợ sinh sản với nhóm mang thai tự nhiên từ 5-30 tháng tuổi tại Bệnh viện Từ Dũ.

So sánh sự phát triển tâm thần-vận động, thể chất giữa trẻ sinh ra bằng phƣơng pháp TTON theo phƣơng pháp chuyển phôi tƣơi và phôi trữ từ 5-30 tháng tuổi tại Bệnh viện Từ Dũ. luan an 4 Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 TTON và sự phát triển chuyên ngành này tại Việt Nam 1.1 Giới thiệu về TTON Mong ƣớc có con là một nhu cầu cơ bản của tất cả mọi ngƣời, là một khao khát thiêng liêng của ngƣời trƣởng thành và cũng là một phần kế hoạch không thể thiếu trong cuộc sống. Tuy nhiên theo ƣớc tính, hiếm muộn đang tác động vào khoảng 186 triệu ngƣời trên thế giới [57], chiếm tỉ lệ 8-12% các cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh sản [73], 9% trong dân số trung bình toàn cầu [29]. Bên cạnh đó trong một khảo sát của WHO, hiếm muộn đƣợc nhận định là sự suy yếu rõ rệt về mặt chức năng và đƣợc xếp thứ 5 trong danh sách các bệnh lý khiếm khuyết của dân số toàn cầu ở đối tƣợng dƣới 60 tuổi [48].

Điều này cũng tƣơng đồng với các khảo sát thống kê toàn cầu cho thấy hiếm muộn đang là vấn đề của sức khỏe sinh sản [57]. Sự phát triển của chuyên ngành hỗ trợ sinh sản (HTSS) mà cụ thể là TTON, đƣợc đánh dấu bằng sự ra đời thành công của em bé TTON đầu tiên, Louise Brown, đã và đang tích cực làm giảm gánh nặng cho các bệnh nhân và gia đình hiếm muộn. HTSS đƣợc định nghĩa là bao gồm tất cả các phƣơng cách điều trị hiếm muộn liên quan đến xử lý cả noãn và tinh trùng, cụ thể nhƣ lấy noãn ra khỏi cơ thể, kết hợp tinh trùng trong lab tạo phôi, đƣa phôi vào cơ thể ngƣời nữ… Không bao gồm các kỹ thuật chỉ xử lý tinh trùng hoặc dùng thuốc kích thích mà không chọc hút noãn [37]. Riêng TTON là kĩ thuật thực hiện thụ tinh bên ngoài cơ thể, có thể ứng dụng cho noãn và tinh trùng tự thân của vợ và chồng hoặc noãn cho, hoặc tinh trùng cho hoặc cả hai [56].

Việc ứng dụng điều trị bằng phƣơng pháp TTON có thể giúp chúng ta giải quyết đƣợc nhiều nguyên nhân hiếm muộn thay vì chỉ giải quyết tình trạng hiếm muộn do tắc nghẽn hai vòi trứng nhƣ sự mong muốn ban đầu khi TTON ra đời [90]. Theo HFEA, một tổ chức uy tín của chính phủ Anh đƣợc thành lập nhằm theo dõi quản lý tất cả các trung tâm TTON trong nƣớc, đã liệt kê các nguyên nhân hiếm muộn và các chỉ định điều trị TTON nhƣ sau: luan an 5 Nguyên nhân hiếm muộn [54] Chỉ định TTON [55] Do nữ  Hiếm muộn không rõ nguyên nhân  Tắc nghẽn vòi trứng  Tắc nghẽn vòi trứng  Kích thích buồng trứng có hoặc không  Các vấn đề về phóng noãn bơm tinh trùng vào buồng tử cung  Lạc nội mạc tử cung (IUI) nhiều lần thất bại  Các bệnh lý ảnh hƣởng tử cung  Hội chứng buồng trứng đa nang, nguy  Nhiều yếu tố kết hợp cơ quá kích buồng trứng quá cao khi  Không rõ nguyên nhân sử dụng thuốc kích thích buồng trứng  Lớn tuổi, giảm dự trữ buồng trứng  Các vấn đề hiếm muộn nam giới, tinh  Hội chứng buồng trứng đa trùng ít, yếu, dị dạng, phải thực hiện  Các vấn đề phụ khoa: tiền căn thai thủ thuật, phẫu thuật để lấy tinh trùng ngoài tử cung, …  Sử dụng tinh trùng cho hoặc tinh  Lối sống: thừa cân, thiếu cân, stress, trùng trữ, không phù hợp cho IUI h t thuốc,…  Sử dụng noãn cho hoặc noãn trữ Do nam  Sàng lọc các bệnh lý di truyền phôi,  Số lƣợng, chất lƣợng tinh trùng thấp chọn lựa phôi chuyển tránh các bệnh  Các vấn đề về sự sinh tinh, ống dẫn lý di truyền của cha mẹ để cho ra đời tinh, sự cƣơng dƣơng, sự xuất tinh em bé khỏe mạnh  Các vấn đề về di truyền  Mang thai hộ.  Sau điều trị thuốc, xạ trị, phẫu thuật  Lối sống: thừa cân, nghề nghiệp tiếp x c tia xạ,… Nhƣ vậy, TTON có thể ứng dụng điều trị cho đa số các bệnh lý hiếm muộn. Thật vậy, vào năm 2010, thế giới đã có khoảng bốn triệu em bé ra đời bằng phƣơng pháp TTON.

Louise Brown và các bé TTON khác đã sinh con. Robert Edwards, cha đẻ của kỹ thuật TTON, đã đƣợc trao giải Nobel cho sự phát triển kỹ thuật TTON luan an 6 (hình 1. Đây là các bằng chứng mạnh mẽ về sự thành công và hiệu quả của chƣơng trình TTON [72]. Sinh sản tự nhiên 4.

Phóng noãn 1.Quá trình trƣởng thành trứng Thụ tinh ống nghiệm 3. Công trình TTON nhận giải Nobel. “Nguồn: Nobel prize, 2010” [72].1 Sự phát triển TTON tại Việt Nam Tại Việt Nam, chƣơng trình TTON bắt đầu đƣợc thực hiện từ 1997. Bệnh viện Từ Dũ là đơn vị đầu tiên trong cả nƣớc thực hiện kỹ thuật HTSS và cũng là một trong những trung tâm TTON lớn nhất Việt Nam với hơn 60 ngàn lƣợt khám và 2000-2500 chu kỳ điều trị TTON (số liệu Bệnh viện Từ Dũ) mỗi năm.

Và tại Việt Nam, từ một trung tâm TTON ban đầu (1997), hiện nay đã có 34 trung tâm TTON trên toàn quốc với 17 trung tâm ở miền Bắc, 6 trung tâm ở miền Trung và 11 trung luan an 7 tâm ở miền Nam.