CHƯƠNG 1 TONG QI AN TÀI LIỆU 1. Tống quan về bệnh thalassemia 1. Dịnh nghĩa bịnh thalassemia Hemoglobin là một protein trong hồng cẩu có chức nâng vận chuyên oxy trong cơ thè. về mặt cấu trúc, hemoglobin là một tetramcre được cẩu tạo từ I monomere.
Mỗi monomere gồm 2 thành phần là nhàn Hem và globin. Hem gồm I vòng porphyrin gắn với Fe2+Ư chính giữa, có sắc tổ đó, giống nhau ơ mọi người. Globin có nhiều loại vã mỏi phân tử hemoglobin sẽ gồm 4 chuồi globin thuộc 2 loại nhất định, từ đó hĩnh thành nèn cảc loại hemoglobin khác nhau. Ớ người trương thành có 4 loại globin là a, p.
tương ứng tạo ra HbA (2 chuồi a. 2 chuồi p), HbA2 (2 chuỗi a. 2 chuồi ổ) vã HbF (2 chuồi ư. CÁU TRÚC HEMOGLOBIN lỉinh ỉ.
Mô hình cẩn trúc phân tứ hemoglobin bình thường 9 Gcn quy định tông hợp globin a nầm trên nhánh ngấn nhiêm sấc thê số 16. mỏi nhiềm sắc thê chứa 2 gen alpha 1 vã gen alpha 2 (HBA1 và HBA2). Gcn quy định tông hợp globin (ỉ nằm trên nhánh ngắn nhiễm sắc the sỗ 11. cùng với các gcn quy định chuồi c, Ỵ vã ổ.
và mồi nhicm sấc the chi chứa 1 gen p (HBB). ơ người trong suốt quá trinh phát triển tử phôi thai đến khi trường thành, các gen globin đóng mơ lần lượt nhầm tông hợp cãc loại 1W ut> w H7C Y M >>y 4 hemoglobin phù họp về chức năng và phục vụ quá trinh vận chuyên oxy tới các tế bào cua co the. Thalassemia là bệnh thiếu máu tan máu di truyền gây ra. do giâm hoặc mất hãn sự tổng họp cua một hoặc nhiều loại chuồi globin.
Tùy theo sự thiếu hụt tỏng họp ờ chuỗi alpha (a), beta ((I), hay ca chuỗi delta (ồ) và beta mà có tên gọi lã a thalassemia, p thalassemia hay ổp thalassemia. Cư chề bệnh sinh và phân loại bệnh thalassemia Gen globin cô the bị dột biến lãm giâm hoặc mất khả nàng tông hợp chuồi globin, tù đó lãm giam số luting chuồi globin có chức nàng binh thuồng gáy ra bệnh thalassemia. Alpha- thalassemia Các đột biến gày bệnh alpha-thalassemia chu yếu là dột biển mất gen alpha-globin n. bẽn cạnh đỏ còn có các dột biển điểm làm thay dối cấu trúc hoặc chức nâng cùa chuỏi globin alpha, dan den hmh thành các chuồi polypeptid bất thường, số lượng gen bị dột biền càng nhiều thi số lượng chuỗi alpha binh thường càng giâm và biêu hiện làm sàng cua bệnh cảng nặng.
dựa vào sỗ gen alpha trên ca 2 nhiễm sắc thê bị đột biến mà biêu hiện ra các thè lâm sàng với mức độ nặng nhẹ khác nhau. - Thê ẩn hay the thầm lặng: nguyên nhãn do đột biến cùa 1 gen trên tống 4 gen alpha (cỏ thề lã mất đoạn hoặc đột biến diêm). Bệnh nhân mắc the này không cõ biêu hiện trẽn lãm sàng, các chi sổ huyết học vã thành phàn huyết sấc tổ không thay dôi. Đây còn lã thè người Lành mang bệnh, bệnh nhãn có thê không biết minh mang gen dột biền nhưng vàn có thè truyền lại gen bệnh cho cảc thể hộ sau.
1W ut> w H7C Y M >>lr 5 Bệnh nhân không cõ biếu hiện làm sàng nhưng MCV và MCH giám. Đặc biệt dạng --/ưa chứa nhiễm sắc thế không CO gen alpha nào nỏn nếu 2 vợ chồng cỏ cúng kiêu gen này sè có nguy cơ sinh con mang kiều gcn --/-- và gây ra tinh trạng phũ thai. - Thê trung gian (bệnh Hemoglobin H hay HbH): trong 4 gen alpha chi có 1 gen hoạt dộng binh thường, có kiều gcn (í-/-, gọi là dị hụp tứ kép «°- a+-thalassemia. Õ nhùng bệnh nhân này.
do số lượng chuỗi alpha San xuất không đu de tạo nên HbA («202) nên có sự tàng san xuất chuỗi p globin de bũ trừ. Lượng 0 globin dư thừa sẽ kết hợp lại với nhau tạo thành một loại hemoglobin có tên là HbH gồm 4 chuồi [I hợp thành. Đây là loại Hb không bền nên hồng cầu cua người bệnh HbH dề bị phá huy hon. dời sóng ngần hơn binh thường dần dền thiếu máu vừa hoặc nặng ngay từ lúc mói sinh.
MCV và MCH giám, xét nghiệm máu xuất hiện HbH - Thê phù thai: Đây lã thê bệnh má tầt ca các gen alpha đểu bị dột biển, ven kiêu gen lã "/" (dồng hợp tir a°-thal) dẫn đến hoãn toàn không tống họp được chuỗi alpha. Ớ giai đoạn đầu bão thai vần phát triền binh thường do có gcn £ hoạt động tông hụp nên Hb Portland (Í2Y2K Đây là loại Hb có kha năng vận chuyên oxy đê cung cấp cho các mô trong cơ thẻ. Sau đỏ gcn £ sè dần ngùng hoạt dộng và khi không côn globin ụ. các chuồi Y sẻ kết hợp với nhau tạo thành lib Bart’s (4v).
lib Bart's là loại Hb không có kha nâng vận chuyên oxy nên không the duy tri sinh sống cho cơ the. dần den tinh trạng phũ thai, phù rau thai. Thai sè có biêu hiện: phũ toàn thản, gan lách to. thiều tnáu l ắt nặng, hống cầu nhó.
nhược sắc. hình bia bẳn. nhiều hồng cầu non. điện di Hb chu yếu là Hb Bart's, hậu qua lã thai chết khi cỏn trong tứ cung hoặc ngay sau sinh.
Beta- thalassemia Dột biển xay ra trên gcn p rắt đa dạng, cõ the thay dối ờ I base đơn thuần, mất đoạn lỏn. bất hoạt gcn, dột biến vỏ nghĩa, dột biến dịch khung, đột biến xay ra trên vũng diều hòa gen. Các dột biến này được cilia làni 2 loại: p"-thalassemia: là các dột biến lãm gen 0 hoàn toàn không có kha nãng tống họp chuồi p p+-thalassemia: là các đột biến lãm giâm tông họp chuỏi p°-thalassemia ư nhiều mửc độ khác nhau Các the p -thalassemia bao gồm: - Hie nhẹ (the Minor) The nãy do một gen p trên I nhiễm sấc the bị dột biển, kiêu gcn là pp* hoặc pp°, Bệnh nhãn biêu hiện hồng cầu nhò nhưóc sac (MCV. MCH giâm), đa số cỏ thiếu máu l2.
Xét nghiệm sinh hóa cho thấy sắt. ferritin huyết thanh, độ bào hòa transferrin binh thường. Diện di HbA binh thường hoặc giảm nhẹ, I lbA2, I lbF tâng nhẹ. - Thể trung gian Người mấc the trung gian khi cá 2 gcn đều giám hoặc không sán xuất được chuỗi.
Lãm sàng cua thê nãy rất đa dạng, từ không triệu chứng den triệu chime nặng, biển dạng mặt. thiếu máu ờ nhiều mức độ. Ferritin tảng, điện di thấy HbA giám, HbA2, HbF táng. Bệnh nhân biêu hiện lảm sàng rất sớm từ thảng thứ 7 trong bàỏ thai, rỏ nhất là khi tré được 2-6 tháng tuổi, thiều máu rất nặng (hồng cầu nhò.
nhược sác nặng). Ferritin tâng cao. diện di thầy hoàn toàn không cỏ HbA. trong khi HbA2 và HbF tăng cao.
TMT ufk bjr K)C V M hặr 7 1. Tình hình ntắc bệnh thalassemia Hieo Tố chức Y tể Thế Giới, bệnh huyết sẳc tổ anh hường tới 71% sổ nước trên the giới '.000 tre sinh ra bị bệnh (trong đó có 83% là hồng cầu hình hem vã 17% là bệnh thalassemia) 4 \ Bệnh Thalassemia phân bố khấp toàn cầu. song có tinh địa dư. thưởng gập ơ vùng Địa Tiling Hai.
khu vực Trung Đòng. Dông Nam Ẳ và Bấc Phi \ ỉỉình 1. Phân bố bệnh hemoglobin trên thể giói (Theo Galanello, et al)6 Ty lệ người mang gen bệnh ớ Việt Nam khá cao. phàn bỗ ừ khắp các tinh và dàn tộc trong ca nước, đặc biệt lã các dãn tộc it người ở cac tinh miền núi.
trong dó người Mường gặp với ti lệ 25%. người Thãi là 16. người Nùng lã 7. Theo Dương Bã Trực vã cộng sự cõ khoang 2.3% tre mang gen a- thalassemia sống ớ Hà Nội gồm 2 thê bệnh a-1 và a-2.75% bệnh nhi HbH trong tông số bệnh nhân thalassemia đen khám, trong đó bệnh nhi người Kinh chiếm 84.7% và dãn tộc it người chiếm 15.
Như vậy bệnh a- thalasscmia cùng rất phổ biến ờ ngước ta với nhiều the bệnh. Ve nhỏm tuồi mắc thalassemia, theo một nghiên cửu được thực hiện ờ Viện huyết học và truyền máu Trung ương thực hiện vào nảm 2011 trẽn 1500 bộnh nhãn, có 16.6% tre dưới 6 tuồi.4% bệnh nhân từ 6 den 15 tuổi.7% số bệnh nhân từ 16 tới 30 tuổi vả 28.8% người trên 30 tuổis. TMT utk bjr K)C V M hặr 8 1. Các phương phàp sùng lọc nguy cư mang gen thalassemia Các xẻt nghiệm sàng lọc chưa cho phép xác định một cách chinh xãc một người cỏ mang gen bệnh thalassemia hay không mã chi phát thiên sớm những người cỏ nguy co cao mang gcn bệnh hoặc mắc bệnh.
Đê xác định chính xác có phai là mang gen bệnh thalassemia hay không cằn phai có các xét nghiệm đê xác định chân đoán. - Tòng phàn tích tể bào máu ngoại vi luôn lã xét nghiệm đầu tay dược sử dụng đê sàng lọc thalassemia. Đấu hiệu gợi ý người lành mang gen bệnh là tinh trạng thiều máu hồng cầu nhó. nhược sằc.
MCV và MCH giâm là 2 ngưỡng chi số dược Tỏ chức Y tế Thế giới (WHO) vã hội Thalassemia quốc tể (TIF) khuyên cáo sư dụng 10. nhiều quốc gia và Việt Nam cùng dùng chi số MCV và MCH đê sàng lọc. Theo khuyển cão cùa Bộ Y Tố nảm 2020. nếu MCV < 85 ÍL hoặc MCH < 28 pg.
bước tiếp theo là diện di hemoglobin xác định loại hemoglobin trong hồng cầu 10. Tẩt ca bệnh nhân [> thalassemia từ thề nhọ den nặng đều có MCV. MCH giam nên dây là 2 chi số rắt hữu hiộu dê phát hiện bệnh, tuy nhiên dối với trường hợp u-thalassemia the ẩn (cln mất 1 gen ơ) có MCV và MCH bình thường thi cõ the bị bó sót. - Cãc xét nghiệm về sảt trong huyết thanh: Trong bệnh thalassemia, lượng sẳt trong máu.
dộ bào hóa sầt và Ferritin huyết thanh đều tâng do tinh trạng ứ sắt trong cơ thê. Cãc chi sổ này dược sư dụng dê phân biệt với tinh trạng tlũcu mâu thiếu sắt cùng cỏ MCV vã MCI I thấp nhưng lọi có Fe vã Ferritin đều giâm. - Điện di hemoglobin Người inning thành binh thường trong mâu cỏ HbA chiếm 96.5% và HbF chiếm khoang 0. Điện di hemoglobin hoặc cảc phương pháp khác như sấc kỹ long hiệu nâng cao (1IPLC) có giã trị định hướng thê bệnh de thực hiện các xét nghiệm di truyền phân tư phát hiện wrt>Wh)cvw.»)r 9 dụt biến trên gen alpha hay beta.
Đặc biệt nếu trong mâu xuất hiện cãc Hb bất thưởng như HbH. Hb Bart's, HbCs, HbQs. thi có giá trị định hưởng rất cao. Phương pháp chân doán thalassemia Xét nghiệm di truyền phân tư giúp chi ra chinh xác vị tri đột biến trẽn 2 gen HbA và HbB cùng như chấn đoán chinh xác the bệnh.
Vi vậy đây được coi là xét nghiệm cuối cùng nhầm chân đoản bệnh thalassemia. Ngày nay trên thể giới có rất nhiều các kĩ thuật khác nhau nhằm phát hiện dột biến gen globin, da số là dựa trên phan ứng PCR.