CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Đặc điểm dịch tễ và các yếu tố nguy cơ của ĐTĐ type 2 Theo thống kê của Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (IDF) năm 2018 cho thấy: Trên thế giới có khoảng 425 triệu người trong độ tuổi 20-79 mắc bệnh đái tháo đường trong đó có trên 90% mắc đái tháo đường type 2 và có xu hướng ngày càng tăng [28]. Đồng thời, ĐTĐ cũng là nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tim mạch, mù lòa, suy thận, và cắt cụt chi và chiếm tới 12% chi phí y tế trên toàn cầu những năm gần đây. Tuy nhiên, bệnh đái tháo đường type 2 có thể dự phòng, ngăn chặn được.
Có tới 70% BN đái tháo đường type 2 có thể đề phòng hoặc làm chậm xuất hiện bệnh bằng tuân thủ lối sống lành mạnh, dinh dưỡng và tập thể lực hợp lý, con số này có thể tới 160 triệu người vào năm 2040 [25]. Tại Việt Nam, theo thống kê trong 10 năm của bệnh viện nội tiết Trung ương: Số người bệnh mắc đái tháo đường ở nước ta tăng 211% từ 2,7 % dân số năm 2002 lên 5,7% dân số năm 2012, Việt Nam nằm trong số quốc gia có tốc độ tăng người bệnh đái tháo đường cao nhất thế giới [2]. Theo ước tính của Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (IDF) năm 2018, Việt Nam có khoảng 3,53 triệu người đang chung sống với bệnh đái tháo đường, theo dự đoán đến năm 2045, nước ta sẽ có tới 6,3 triệu người mắc căn bệnh này, tăng xấp xỉ 79% [28]. Có 2 yếu tố cơ bản đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 2 là kháng insulin và rối loạn tiết insulin kết hợp với nhau.
Trong đó, rối loạn tiết insulin nghĩa là tế bào β đảo tụy bị rối loạn về khả năng sản xuất insulin bình thường về mặt số lượng cũng như chất lượng để đảm bảo cho chuyển hóa glucose bình thường. Những rối loạn đó có thể là: sự bất thường về nhịp tiết và động học bài tiết insulin hoặc bất thường về số lượng tiết insulin. Đi cùng với đó, hoặc xảy ra riêng biệt là tình trạng kháng insulin. Hình thức kháng insulin cũng rất phong phú bao gồm, giản khả năng ức chế sản xuất glucose (gan), giảm khả năng thu nạp glucose (ở mô ngoại vi) và giảm khả năng sử dụng glucose (ở các cơ quan) [3], [24], [25], [28].
Nhìn chung, sinh lý bệnh của đái tháo đường typ 2 rất phức tạp và liên quan đến tương tác giữa các gen và môi trường. Người ta thấy các yếu tố liên quan giữa gen và ĐTĐ typ 2 như: tỷ lệ mắc ĐTĐ typ 2 khác nhau giữa các dân tộc. Bên cạnh đó, tình trang thừa cân, béo phì, ít hoạt động thể lực là những đặc điểm thường thấy ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có kháng insulin, kháng insulin 3 còn gặp ở người tiền đái tháo đường, tăng huyết áp vô căn, người mắc hội chứng chuyển hóa. Các thuốc điều trị đái tháo đường type 2 1.
Sulfonylurea (SU) Cơ chế và tác dụng Nhóm sulfonylurea có chứa nhân sulfonic acid urea, khi thay đổi cấu trúc hóa học sẽ cho ra các loại chế phẩm khác nhau về hoạt tính. Thuốc kích thích tế bào beta tụy tiết insulin bằng cách gắn vào kênh kali phụ thuộc ATP (K-ATP) nằm trên màng tế bào beta tụy làm đóng kênh này, do đó làm phân cực màng tế bào. Khi màng tế bào beta phân cực, kênh calci phụ thuộc điện thế sẽ mở ra, calci sẽ đi vào trong tế bào làm phóng thích insulin từ các hạt dự trữ [3], [24]. Tuy nhiên cũng chính vì hoạt động phụ thuộc vào chức năng tế báo beta đảo tụy, thuốc sẽ nhanh bị giảm hiệu lực theo thời gian.
Thuốc làm giảm HbA1c từ 1 – 1,5% [3]. Tác dụng không mong muốn Một trong những nhược điểm lớn nhất của nhóm là có khả năng gây hạ đường huyết, đặc biệt là các thuốc có thời gian bán hủy kéo dài. Nguy cơ hạ đường huyết do SU tăng ở các bệnh nhân cao tuổi, suy gan, suy thận và dinh dưỡng kém [28]. Theo khuyến cáo mới nhất hiện nay của ADA năm 2019, các SU chỉ được xem xét ban đầu với các bệnh nhân có vấn đề lớn với kinh phí điều trị, do giá thành hiện nay của các SU thường rẻ hơn so với các nhóm thuốc uống khác, như SGLT-2 và DPP-4 [24].
Chủ vận GLP-1 Cơ chế và tác dụng Hiện nay tại Việt Nam chỉ lưu hành Liraglutide [6]. Liraglutid là chất đồng vận hòa tan có acid béo acyl hóa (ở vị trí 34 của phân tử, lysine được thay thế bằng arginine và gắn thêm 1 chuỗi C16 acyl vào lysin ở vị trí 26). Như vậy fatty- acyl GLP-1 (glucagon-like peptide 1) còn giữ nguyên ái lực với thụ thể GLP-1 và việc gắn thêm chuỗi C16 acyl cho phép phân tử gắn với albumin, do vậy ngăn cản tác dụng của enzym DPP-4 và kéo dài thời gian tác dụng của thuốc. Thời gian bán hủy của Liraglutid khoảng 12 giờ [3].
Việc kích thích tiết insulin phụ thuộc vào glucose máu sẽ giúp thuốc giảm đường máu sau ăn và ít nguy cơ hạ đường huyết khi sử dụng đơn độc. Đồng thời việc 4 kích thích tiết Glucagon phụ thuộc vào glucose máu cũng giúp giảm sản xuất glucose ở gan, giảm đường huyết máu đói. Nhiều nghiên cứu cũng đã chỉ ra, thuốc đồng vận GLP- 1 có khả năng giảm tử vong liên quan đến bệnh tim mạch ở bệnh nhân có nguy cơ cao. Theo ADA 2019, GLP-1 được khuyến cáo có lợi khi bổ sung vào phác đồ đường uống nếu không kiểm soát được với metformin đối với bệnh nhân có bệnh tim mạch xơ vữa.
Thông tin kê toa của Liraglutide cũng có chỉ định về việc giảm biến cố tim mạch với mức độ bằng chứng tốt [24]. Bên cạnh đó, liệu pháp insulin dành cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2 theo hướng dẫn 2019 của ADA đã sửa đổi trong cách tiếp cận điều trị thuốc bằng đường tiêm: với những bệnh nhân cần dùng thuốc đường tiêm để tăng hiệu quả hạ đường huyết, thuốc chủ vận thụ thể GLP-1 hiện được khuyến nghị là lựa chọn đầu tiên trước insulin cho hầu hết bệnh nhân mắc ĐTĐ type 2. Tác dụng không mong muốn Tác dụng phụ chính của thuốc là buồn nôn, nôn gặp khoảng 10% trường hợp, tiêu chảy. Có thể gặp viêm tụy cấp nhưng hiếm.
Trên chuột thí nghiệm thuốc làm tăng nguy cơ ung thư giáp dạng tủy, tuy nhiên tuyến giáp người ít thụ thể với GLP-1. Khả năng hiện tượng này ở người là thấp nhưng không thể loại trừ hoàn toàn. Liraglutide nên được sử dụng thận trọng ở người có tiền sử cá nhân hoặc gia đình bị ung thưgiáp dạng tủy hoặc bệnh đa u tuyến nội tiết loại 2 [3]. Ức chế DPP-4 Cơ chế tác dụng: ức chế enzyme DDP- 4, một enzym thoái giáng GLP-1, do đó làm tăng nồng độ GLP-1 (glucagon-like peptide 1) có hoạt tính.
Thuốc ức chế enzym DPP-4 làm giảm HbA1c từ 0,5 – 1,4% [30]. Thuốc ít nguy cơ gây hạ glucose huyết do tăng nồng độ GLP1 đáp ứng với bữa ăn, đồng thời không làm thay đổi cân nặng do mức độ tăng GLP1 quá nhỏ để dẫn đến giảm cân đáng kể và dung nạp tốt. Theo ADA 2019, nhóm ức chế DPP-4 có hiệu quả tốt trên đối tượng chưa có bệnh tim mạch biến chứng hoặc suy thận mạn cần giảm thiểu cân hoặc khuyến khích giảm cân [24]. Hiện nay tại Việt Nam, có lưu hành các thuốc ức chế DPP-4 là vidagliptin, saxagliptin, sitagliptin, linagliptin.
Các thuốc ức chế DPP4 [45] Liên Số Liều SK kết lần (mg/ T1/2 Thuốc D Chuyển hóa Bài tiết protei dùng/ ngày (h) (%) n (%) ngày ) ~80% qua Sitagliptin 87 38 1 100 8-24 Không đổi nước tiểu Hydrolysis và ~80% qua Vildaglipti oxy hóa, không 85 9 2 50 1.5 nước n qua CYP enzym tiểu Bất hoạt ~60% qua CYP3A4/5 Saxagliptin 67 Rất ít 1 5 2-7 nước Có hoạt tính tiểu ~80% qua Linagliptin 30 >80 1 5 10-40 Hầu như không mật >70% qua Alogliptin 100 20 1 25 12-21 Hầu như không nước tiểu 1. Ức chế kênh đồng vận chuyển Natri – glucose SGLT-2 Cơ chế và tác dụng Glucose được lọc qua cầu thận sau đó được tái hấp thu chủ yếu ở ống thận gần dưới tác dụng của kênh đồng vận chuyển Natri-glucose (Sodium Glucose coTransporters (SGLT). SGLT2 giúp tái hấp thu khoảng 90% glucose lọc qua cầu thận, do đó ức chế tác dụng kênh này ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 sẽ làm tăng thải glucose qua đường tiểu và giúp giảm glucose huyết [41]. Các nghiên cứu gần đây đã cho kết quả khả quan khi sử dụng SGLT-2 trên đối tượng bệnh nhân suy thận mạn (CKD) hoặc suy tim (HF) [47], [48], [50].
Thử nghiệm EMPAG-REG OUTCOME cho thấy việc sử dụng Empagliflozin có thể làm giảm tỷ lệ tử vong do tim mạch và tỷ lệ tử vong tổng thể [50]. Đồng thời trong phân tích tổng hợp các RCT của tác giả Savarese G và cộng sự cũng đã chỉ ra, các SGLT-2 (canagliflozin, dapagliflozin và empagliflozin) đã làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh nhồi máu cơ tim và giảm tỷ lệ nhập viện do suy tim [49]. Theo ADA 2019, các SGLT-2 cũng đã được khuyến cáo ưu tiên trên các đối tượng bệnh nhân có bệnh tim mạch thực thể, suy tim, suy thận mạn nếu như eGFR đủ, đồng thời cũng là một lựa chọn có lợi trên các bệnh nhân cần giảm thiểu hạ đường huyết. 6 Hiện nay tại Việt Nam hành thuốc dapagliflozin.
dapagliflozin giúp giảm HbA1c 0,5-0,8% khi dùng đơn độc hoặc phối hợp với thuốc viên khác hoặc insulin. Các nghiên cứu đối chứng giả được cho thấy điều trị với dapagliflozin 10mg làm giảm 3,7 mmHg huyết áp tâm thu và giảm 0,5 mmHg huyết áp tâm trương ở tuần 24 so với ban đầu. Sự giảm tương tự được ghi nhận đến tuần 104. Dapagliflozin 10mg cho hiệu quả giảm cân từ 2 -4kg, do giảm lượng mỡ thay vì giảm mô nạc khi đo bằng DXA.
Liều thường dùng là 10 mg, liều 5 mg được khuyến cáo khởi đầu ở người suy gan nặng (Child Pugh C), nếu dung nạp tốt tăng lên 10mg. Thuốc sẽ giảm tác dụng khi độ lọc cầu thận suy giảm, thông tin kê toa cho biết không khuyến cáo sử dụng Dapagliflozin cho bệnh nhân suy thận trung bình đến suy thận nặng (độ thanh thải creatinin [CrCl] < 60 ml/phút hoặc độ lọc cầu thận ước tính [eGFR] < 60 ml/phút/1,73 m2) [3], [52]. Tác dụng không mong muốn Nhiễm nấm đường niệu dục, nhiễm trùng tiết niệu. Có thểgặp nhiễm ceton acid với mức glucose huyết bình thường (do đó không sử dụng thuốc này ở ĐTĐ típ 1 và thận trọng nếu nghi ngờ bệnh nhân ĐTĐ típ 2 thiếu insulin trầm trọng).