ĐẶT VẤN ĐỀ Kháng sinh là một trong những nhóm thuốc quan trọng nhất vì bệnh nhiễm khuẩn nằm trong số những bệnh lý đứng hàng đầu cả về tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong. Trong vài thập kỷ gần đây, đề kháng kháng sinh của vi khuẩn gây bệnh đã trở thành mối lo ngại hàng đầu trong lĩnh vực y tế của nhiều quốc gia. Theo thống kê của Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA), ước tính hàng năm có khoảng 25.000 trường hợp tử vong do nhiễm khuẩn vi khuẩn đa kháng thuốc và gánh nặng kinh tế của đề kháng kháng sinh lên đến 1,5 tỷ Euro mỗi năm [31]. Sự gia tăng các chủng vi khuẩn đa kháng thuốc trong bối cảnh nghiên cứu phát triển kháng sinh mới ngày càng hạn chế, làm cho việc điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn ngày càng khó khăn hơn.
Gánh nặng về chi phí điều trị do các bệnh nhiễm khuẩn gây ra khá lớn do việc thay thế các kháng sinh cũ bằng các kháng sinh mới, đắt tiền [1], [24]. Trên thế giới, đặc biệt là các nước đang phát triển, vấn đề kháng thuốc đã trở nên báo động, gia tăng cả về mức độ và tốc độ. Ở Việt Nam, hầu hết các cơ sở khám, chữa bệnh đang phải đối mặt với tốc độ lan rộng các vi khuẩn kháng với nhiều loại kháng sinh. Hậu quả của kháng kháng sinh có thể ảnh hưởng đến hiệu quả, gia tăng chi phí điều trị, kéo dài thời gian nằm viện, ảnh hưởng đến sức khỏe người bệnh, cộng đồng và sự phát triển chung của xã hội.
Trong tương lai, các quốc gia có thể phải đối mặt với khả năng không có thuốc để điều trị hiệu quả các bệnh truyền nhiễm nếu không có các biện pháp can thiệp phù hợp. Trong số các kháng sinh dự trữ, carbapenem là nhóm kháng sinh có hoạt phổ rộng, được ưu tiên sử dụng điều trị các nhiễm khuẩn nặng hoặc nhiễm khuẩn do vi khuẩn đa kháng gây ra. Tuy nhiên, hiện nay, vi khuẩn kháng carbapenem đã xuất hiện và đang có chiều hướng gia tăng nhanh chóng. Đầu năm 2017, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã đưa ra danh sách 12 vi khuẩn kháng thuốc đáng báo động, trong đó 3 vi khuẩn có mức cảnh báo cao nhất là Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii và họ Enterobacteriaceae kháng carbapenem.
Trong bối cảnh đó, lựa chọn kháng sinh hợp lý với liều lượng, cách dùng phù hợp là giải pháp quan trọng giúp giảm đề kháng kháng sinh, đồng thời, tối ưu hóa việc sử dụng thuốc trong thực hành lâm sàng. 1 Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ là bệnh viện đa khoa hạng I với vai trò một đơn vị y tế đầu ngành của tỉnh, các bệnh nhân được điều trị có đặc điểm bệnh lý phức tạp trong đó các bệnh lý nhiễm khuẩn chiếm tỷ lệ hàng đầu trong các nguyên nhân khiến bệnh nhân nhập viện và tử vong. Hiện nay, các kháng sinh cephalosporin thế hệ 3,4 là những nhóm kháng sinh được sử dụng phổ biến trong điều trị nhiễm khuẩn tại bệnh viện đã không còn đạt hiệu quả cao trong điều trị [17]. Imipenem và meropenem được đưa vào sử dụng từ năm 2010 và 2014, cho đến nay đã trở thành lựa chọn hàng đầu cho các trường hợp nhiễm khuẩn nặng, đe dọa đến tính mạng, tuy nhiên nếu không có các chính sách quản lý sử dụng hợp lý nhóm kháng sinh dự trữ quan trọng này thì việc đề kháng kháng sinh là điều tất yếu.
Vì vậy, dựa trên tình hình và nhu cầu thực tế, chúng tôi thực hiện đề tài “Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trong thời gian từ tháng 01/2021 đến tháng 6/2021” với các mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm kê đơn thuốc kháng sinh nhóm carbapenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trong thời gian từ tháng 01/2021 đến tháng 6/2021. Phân tích sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem về các khía cạnh chỉ định và liều lượng trên các bệnh nhân được kê đơn nhóm thuốc này tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trong thời gian từ tháng 01/2021 đến tháng 6/2021. Chúng tôi hy vọng từ kết quả khảo sát sẽ cung cấp hình ảnh về thực trạng sử dụng kháng sinh carbapenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ, từ đó đề xuất các ý kiến nhằm góp phần nâng cao chất lượng sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem trong điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ.
Tổng quan về kháng sinh nhóm carbapenem 1. Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học 1. Lịch sử ra đời Năm 1976 các nhà khoa học thuộc tập đoàn dược phẩm Merck đã phân lập được một kháng sinh từ Streptomyces cattleya và đặt tên là thienamycin. Thienamycin có phổ đặc biệt rộng trên cả vi khuẩn Gram (-) và Gram (+), kể cả Pseudomonas aeruginosa.
Đặc biệt, thienamycin còn nhạy cảm cả đối với các vi khuẩn sinh beta- lactamase có độc tính thấp. Tuy nhiên, thienamycin không bền về mặt hóa học cũng như chuyển hóa, khả năng hấp thu qua đường tiêu hóa kém. Nhằm mục đích khắc phục các nhược điểm của thienamycin, rất nhiều dẫn chất đã được tổng hợp và thử nghiệm. Trong đó các kháng sinh: imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem lần lượt được cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kì (FDA) phê duyệt vào các năm 1985, 1996, 2001, 2007 [13], [54], [68].
Một số thuốc đã được đưa vào sử dụng trong lâm sàng và tạo thành một nhóm kháng sinh carbapenem phổ rộng, kháng beta-lactamase, tác dụng tốt trên cả trực khuẩn mủ xanh. Cấu trúc hóa học Carbapenem thuộc nhóm kháng sinh beta-lactam bán tổng hợp, cấu trúc phân tử khác các kháng sinh penicillin là có một nguyên tử carbon thay thế cho nguyên tử lưu huỳnh trong cấu trúc vòng thiazollidin và có liên kết đôi giữa C-2 và C-3. Ngoài ra, cấu trúc của carbapenem còn khác với các cephalosporin và penicillin ở chỗ carbapenem có nhóm ethylhydoroxyl liên kết với vòng beta-lactam, còn ở kháng sinh cephalosporin và penicillin là nhóm acylamino. Carbapenem Imipenem Hình 1.
Công thức hóa học của kháng sinh nhóm carbapenem 3 Imipenem là dẫn xuất N-formidoyl của thienamycin, trong phân tử chứa nhóm 6-hydroxyethyl nên có khả năng kháng beta-lactamase tốt. Về mặt hóa học, imipenem bền hơn thienamycin vì trong phân tử không còn nhóm amin. Tuy nhiên, imipenem dễ bị emzym dehydropeptidase-1 (DHP-1) ở thận phá hủy nên tác dụng rất ngắn. Do đó, imipenem phải được sử dụng đồng thời với cilastatin natri, một chất ức chế enzym DHP-1.
Cơ chế tác dụng Carbapenem có liên kết ái lực cao với các protein liên kết penicillin (PBP) của vi khuẩn Gram âm và Gram dương [34], [36]. Các kháng sinh này ức chế giai đoạn cuối của quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn làm gián đoạn quá trình sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn dẫn đến vi khuẩn không có vách tế bào che chở sẽ bị tiêu diệt [34]. Mỗi carbapenem có ái lực đặc hiệu với các nhóm PBPs khác nhau do đó hiệu lực kháng khuẩn của mỗi carbapenem khác nhau và khác với beta-lactam khác. Imipenem có ái lực và gắn kết với phần lớn các protein gắn penicilin (PBPs) của vi khuẩn bao gồm PBP 1a, 1b, 2, 4, 5 và 6; có khả năng thấm tốt qua màng và không bị phân hủy bởi hầu như tất cả beta-lactamase (bao gồm cả AmpC beta- lactamase và ESBL) do trong phân tử có nhóm 6-hydroxyethyl.
Vì vậy, thuốc có phổ kháng khuẩn rộng và không bị kháng chéo với các thuốc khác trong nhóm beta- lactam [36]. Phổ tác dụng Carbapenem là kháng sinh phổ rộng nhất trong số các hợp chất beta-lactam hiện nay. Phổ tác dụng của carbapenem trên nhiều loại vi khuẩn Gram (-) và Gram (+), vi khuẩn ưa khí và kỵ khí, bao gồm: - Vi khuẩn Gram (+) ưa khí: Staphylococcus aureus (nhạy với methicilin), Staphylococcus epidermidis, Streptococci (S.pneumoniae kể cả chủng kháng penicilli), Enterococci. - Vi khuẩn Gram (-) ưa khí: các vi khuẩn Gram (-) không lên men bao gồm P.aeruginosa, Burkholderia cepacia, Acinetobacter spp, Neisseria và Haemophilus.
Ngoài ra, phổ của carbapenem mở rộng trên cả các chủng sản xuất enzyme thủy phân 4 kháng sinh, đặc biệt là enzyme AmpC beta-lactamase như Enterobacter spp và ESBL như E. coli, Klebsiella spp. - Đối với vi khuẩn kỵ khí: carbapenem có hoạt tính mạnh chống lại hầu hết các vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) kỵ khí, bao gồm: Bacteroides (Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron), Prevotella bivia, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium mortiferum, Peptostreptococcus asaccharolyticus và Clostridium perfringens [35], [43], [68]. - Các vi khuẩn đề kháng bao gồm: Enterococcus faecium kháng ampicilin, Staphylococci kháng methicilin, Stenotrophomonas maltophilia và một số chủng Clostridium difficile [43].
Carbapenem có tác dụng diệt khuẩn nhanh do chúng gắn với ái lực cao với hầu hết các PBPs của cả vi khuẩn Gram (-) và Gram (+) [43]. Hoạt lực của các kháng sinh trong nhóm cũng có sự khác biệt nhất định. Phổ tác dụng của meropenem tương tự nhưng có phần mạnh hơn trên chủng Gram (-) và kém hơn trên vi khuẩn Gram (+) khi so với imipenem [35], [43], [68]. Ví dụ, meropenem có hoạt lực mạnh gấp 2-6 lần so với imipenem đối với hầu hết Enterobacteriaceae, trong khi đó imipenem dường như hoạt động mạnh hơn đối với các vi khuẩn Gram (+), đặc biệt là E.
Điều này có thể giải thích là do sự khác biệt về khả năng gắn với các PBPs. Cả imipenem và meropenem có hoạt tính rất tốt với các chủng P.aeruginosa và Acinetobacter spp nhưng ít hiệu quả hơn trên chủng S.aureus kháng methicilin. Các carbapenem đặc biệt ổn định với nhiều loại beta-lactamase, bao gồm beta-lactamase phổ rộng (ESBL) và enzyme AmpC. Do đó nhóm kháng sinh này có hoạt động tốt trên cả các chủng Gram (-) đã đề kháng cephalosporin [50].
Phụ lục 2 tóm tắt giá trị MIC50 và MIC90 của carbapenem tác dụng in vitro trên một số chủng vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) điển hình bao gồm cả các chủng kháng carbapenem [25]. Có thể thấy rằng, giá trị MIC của các chủng đề kháng kháng sinh cao hơn rất nhiều so với các chủng chưa xuất hiện đề kháng. Đặc điểm dược động học 1. Hấp thu 5 Các kháng sinh carbapenem hiện có đều không hấp thu qua đường uống nên được sử dụng ở dạng truyền tĩnh mạch [36].
Imipenem và meropenem được sử dụng với hai chế độ liều là 500 mg – 1000 mg. Sau khi truyền tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) của imipenem tương ứng là 30-35 mg/l và 60-70 mg/l. Sau 4 – 6 giờ nồng độ trong huyết thanh giảm xuống còn 0,5 mg/l – với liều 500mg và 2 mg/l với liều 1000 mg. Meropenem có Cmax tương ứng là 26 mg/l và 50-60 mg/l.
Phân bố Tỷ lệ liên kết protein huyết tương của các carbapenem rất khác nhau: khoảng 20% với imipenem; 2% với meropenem và 92-95% với ertapenem [69]. Do có tỷ lệ liên kết protein huyết tương cao nên thời gian bán thải của ertapenem dài hơn các carbapenem khác.