Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ y học với đề tài "Nghiên cứu vai trò của 18FDG-PET/CT đánh giá giai đoạn, phát hiện tái phát và mối liên quan giữa các chỉ số SUV, MTV, TLG với đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF trong ung thư đại trực tràng" được thực hiện bởi nghiên cứu sinh Ngô Văn Đàn (khóa 38), chuyên ngành Điện quang và Y học hạt nhân (mã số: 9720111) tại Trường Đại học Y Hà Nội năm 2023, dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Phạm Cẩm Phương và TS. Phạm Văn Thái.

Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những bệnh lý ác tính phổ biến hàng đầu trên thế giới và tại Việt Nam. Trong điều trị UTĐTT giai đoạn tiến triển và di căn, việc xác định tình trạng đột biến các gen thuộc con đường truyền tín hiệu nội bào như KRAS, NRAS và BRAF mang tính chất bắt buộc trước khi chỉ định các thuốc điều trị đích kháng thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) như Cetuximab hoặc Panitumumab, do khối u mang đột biến các gen này thường đề kháng với thuốc kháng EGFR và có tiên lượng xấu. Tuy nhiên, trong thực hành lâm sàng, việc tiếp cận mẫu mô sinh thiết hoặc mẫu bệnh phẩm phẫu thuật đạt tiêu chuẩn để xét nghiệm sinh học phân tử không phải lúc nào cũng khả thi, đặc biệt ở bệnh nhân tái phát, di căn ở vị trí khó can thiệp hoặc cơ sở y tế chưa đủ điều kiện kỹ thuật.

Phương pháp chụp cắt lớp phát xạ positron kết hợp chụp cắt lớp vi tính sử dụng dược chất phóng xạ 2-deoxy-2-[18F]-fluoro-D-glucose (18FDG-PET/CT) cung cấp đồng thời thông tin về giải phẫu học và chuyển hóa glucose của mô u. Mặc dù vậy, y văn trong và ngoài nước vẫn tồn tại các kết quả chưa đồng thuận về mối tương quan giữa các thông số chuyển hóa định lượng của 18FDG-PET/CT (như SUV, MTV, TLG) với tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF. Luận án được triển khai nhằm giải quyết khoảng trống nghiên cứu này thông qua hai mục tiêu cụ thể:

  1. Đánh giá vai trò của 18FDG-PET/CT trong chẩn đoán giai đoạn và phát hiện tái phát ung thư đại trực tràng.
  2. Khảo sát mối liên quan giữa các chỉ số chuyển hóa SUV, MTV, TLG với tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS và BRAF trong ung thư đại trực tràng.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu của luận án gồm 167 bệnh nhân UTĐTT, chia thành hai nhóm: 115 bệnh nhân chưa điều trị (65 bệnh nhân hồi cứu và 50 bệnh nhân tiến cứu) và 52 bệnh nhân đã điều trị (3 bệnh nhân hồi cứu và 49 bệnh nhân tiến cứu). Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Bạch Mai và Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 trong khoảng thời gian từ tháng 6 năm 2020 đến tháng 8 năm 2022.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Theo số liệu thống kê từ Globocan năm 2020, ung thư đại trực tràng đứng thứ ba về tỷ lệ mới mắc trên toàn cầu (với khoảng 1,93 triệu ca mới) và đứng thứ hai về nguyên nhân tử vong do ung thư (khoảng 935 nghìn ca). Tại Việt Nam, UTĐTT đứng thứ năm về tỷ lệ mắc mới (16.426 ca) và thứ năm về tỷ lệ tử vong (8.524 ca). Bệnh có xu hướng gia tăng và trẻ hóa, độ tuổi hay gặp từ 50 đến 70 tuổi.

Về mặt sinh học phân tử, các đột biến sinh ung thư trong UTĐTT bao gồm đột biến các gen RAS (KRAS, NRAS), BRAF, PI3K; gen ức chế khối u (APC, SMAD4); và các gen sửa chữa DNA ghép cặp sai (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). Đột biến KRAS chiếm tỷ lệ từ 38% đến 47%, tập trung chủ yếu ở codon 12 và 13 thuộc exon 2; đột biến NRAS gặp ở 2% đến 7%; và đột biến BRAF (chủ yếu là biến thể V600E) chiếm khoảng 5% đến 10%. Sự xuất hiện của đột biến KRAS hoặc BRAF làm cho protein nội bào luôn ở trạng thái hoạt hóa liên tục, dẫn đến truyền tín hiệu tăng sinh tế bào qua con đường MAPK bất kể thụ thể EGFR phía trên có bị ức chế hay không.

Trong chẩn đoán và theo dõi UTĐTT, các phương pháp cận lâm sàng quy ước bao gồm nội soi đại trực tràng, siêu âm nội soi (EUS), chụp cắt lớp vi tính (CT), chụp cộng hưởng từ (MRI) và các chất chỉ điểm khối u (CEA, CA 19-9). Chụp CT có độ nhạy từ 65% đến 75% trong chẩn đoán hạch di căn; MRI vùng chậu có độ chính xác cao trong đánh giá mức độ xâm lấn thành trực tràng và mạc treo; EUS đạt độ chính xác 80–95% cho phân loại T và 70–75% cho phân loại N. Tuy nhiên, các kỹ thuật hình ảnh cấu trúc này gặp khó khăn trong việc phân biệt giữa tổ chức xơ sẹo sau mổ/xạ trị với khối u tái phát, cũng như hạn chế trong phát hiện các tổn thương di căn xa có kích thước nhỏ hoặc tại vị trí không điển hình.

Luận án đã tổng quan các công trình nghiên cứu tiêu biểu liên quan đến 18FDG-PET/CT và đột biến gen:

Tác giả / Nghiên cứu Năm Cỡ mẫu (BN) Phát hiện chính
Innocenti F và cộng sự 2019 80.405 Tỷ lệ đột biến BRAF là 12% (98% là V600E); đột biến BRAF và RAS là yếu tố tiên lượng xấu trong điều trị bước 1.
Petersen R. K và cộng sự 2014 67 18FDG-PET/CT làm thay đổi đánh giá tổn thương ở 40,5% BN và thay đổi kế hoạch điều trị ở 29,9% BN.
Lovinfosse P và cộng sự 2016 151 Tỷ lệ đột biến RAS là 55% (KRAS 74 BN, NRAS 9 BN). SUVmax và SUVmean có mối tương quan thuận có ý nghĩa với đột biến RAS (p = 0,002 và p = 0,004; AUC = 0,65). MTV và TLG không có tương quan.
Kawada K và cộng sự 2012 51 SUVmax ở nhóm đột biến KRAS/BRAF cao hơn nhóm hoang dã (p = 0,001). Ngưỡng SUVmax = 13–14 dự đoán đột biến với độ chính xác 75%.
Kawada K và cộng sự 2015 55 SUVmax liên quan có ý nghĩa với đột biến KRAS (p = 0,001). Ngưỡng cut-off SUVmax = 6,0 dự đoán với độ chính xác 71,4%.
Mao W và cộng sự 2019 49 Khảo sát 87 tổn thương di căn gan (42,5% mang đột biến KRAS). SUVmax chụp sớm, muộn, DSUVmax và RI% ở nhóm đột biến cao hơn có ý nghĩa so với nhóm hoang dã.
He P và cộng sự - 85 SUVmax và tỷ số T/NT (khối u/gan) cao hơn có ý nghĩa ở nhóm đột biến KRAS/NRAS/BRAF.
Krikelis D và cộng sự 2014 44 Không tìm thấy mối tương quan có ý nghĩa thống kê giữa giá trị SUVmax trên 18FDG-PET/CT và trạng thái đột biến KRAS.
Mai Trọng Khoa và cộng sự - 92 Tỷ lệ đột biến KRAS là 37%, tập trung chủ yếu ở codon 12 (65,7%). SUVmax u đại tràng trung bình là 9,76; phổi là 4,72. PET/CT phát hiện thêm tổn thương di căn ngoài khả năng của CT đơn thuần.
Lê Ngọc Hà và cộng sự - 105 Độ nhạy, độ đặc hiệu, độ chính xác của 18FDG-PET/CT trong chẩn đoán hạch vùng lần lượt là 84%, 69%, 81% (cao hơn CT: 76%, 58%, 68%). PET/CT làm thay đổi giai đoạn ở 36,9% BN; phát hiện tái phát với độ nhạy 100%, độ đặc hiệu 67%.
Nguyễn Kiến Dụ 2017 145 Tỷ lệ đột biến KRAS là 30,3%, BRAF là 3,4%. Không có ca nào đột biến đồng thời cả hai gen. Đột biến không liên quan đến tuổi, giới, triệu chứng và phân độ mô học.
Nguyễn Tuấn Anh 2016 44 Tỷ lệ đột biến KRAS là 34,1% (G13D exon 2 chiếm 57,1%), NRAS là 11,4%, BRAF là 2,5% (toàn bộ là V600E).

Khoảng trống mà luận án giải quyết là đánh giá toàn diện giá trị của 18FDG-PET/CT trong chẩn đoán giai đoạn ban đầu, phát hiện tái phát di căn, sự thay đổi kế hoạch điều trị trên bệnh nhân Việt Nam, đồng thời làm rõ mối tương quan giữa các chỉ số chuyển hóa (SUVmax, SUVmean, MTV, TLG) với tình trạng đột biến các gen KRAS, NRAS, BRAF.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và nguyên lý kỹ thuật

  1. Hiệu ứng Warburg và cơ chế bắt giữ 18FDG: Tế bào ung thư gia tăng chuyển hóa glucose theo con đường đường phân hiếu khí. Thuốc phóng xạ 18FDG (2-deoxy-2-[18F]-fluoro-D-glucose) được vận chuyển tích cực vào bên trong tế bào thông qua các thụ thể vận chuyển GLUT (đặc biệt là GLUT-1 và GLUT-3). Tại bào tương, enzyme Hexokinase (HK2) phosphoryl hóa 18FDG thành 18FDG-6-phosphate. Do thiếu nhóm hydroxyl (-OH) ở vị trí C-2, 18FDG-6-phosphate không thể tiếp tục chuyển hóa qua chu trình đường phân, đồng thời tính thấm qua màng kém và nồng độ Glucose-6-phosphatase nội bào thấp khiến chất này bị ứ đọng lại trong tế bào u, tạo ra tín hiệu phóng xạ đặc hiệu trên hình ảnh PET.
  2. Nguyên lý ghi hình PET/CT: Đồng vị phóng xạ Fluorine-18 (18F) có chu kỳ bán rã 110 phút, phân rã phát ra positron. Positron tương tác với electron tự do trong mô ở khoảng cách ngắn, gây ra hiện tượng hủy cặp tạo thành hai tia gamma có mức năng lượng 511 keV phát xạ ngược chiều nhau 180 độ. Hệ thống đầu dò dạng vòng tròn ghi nhận sự kiện trùng phùng (coincidence event) để tái tạo hình ảnh không gian. Hình ảnh cắt lớp vi tính (CT) liều thấp hoặc có cản quang được chụp đồng thời giúp định vị giải phẫu và hiệu chỉnh độ suy giảm chùm tia.
  3. Các dược chất phóng xạ phát positron trong Y học hạt nhân:
Thuốc phóng xạ Quá trình chuyển hóa / Đích sinh học Ứng dụng lâm sàng chính
18FDG Chuyển hóa đường glucose Chẩn đoán, phân giai đoạn, đánh giá đáp ứng điều trị ung thư
18F-Fluoride Hoạt động sinh xương, tạo xương Phát hiện ung thư di căn xương (nhạy hơn xạ hình xương Tc-99m MDP)
18FLT Tổng hợp DNA, tăng sinh tế bào Đánh giá hiệu quả điều trị u não, ung thư phổi
18F-MISO Hấp thu chọn lọc trong mô thiếu oxy Phát hiện mô kỵ khí trong khối u
11C-Acetate Chuyển hóa lipid, tổng hợp màng tế bào Chẩn đoán, theo dõi ung thư tiền liệt tuyến, thận, bàng quang, ung thư biểu mô tế bào gan
11C-Methionine Tổng hợp protein Chẩn đoán u não tái phát, đánh giá đáp ứng hóa xạ trị
68Ga-DOTATOC Thụ thể Somatostatin Chẩn đoán và theo dõi u thần kinh nội tiết
64Cu-ATSM Hấp thu trong mô thiếu oxy Đánh giá mức độ kỵ khí của mô u
  1. Các chỉ số định lượng chuyển hóa trên 18FDG-PET/CT:
    • SUV (Standardized Uptake Value): Nồng độ hoạt độ phóng xạ trong mô chia cho hoạt độ phóng xạ tiêm trên một đơn vị thể trọng: $$\text{SUV} = \frac{\text{Hoạt độ phóng xạ trong mô (mCi/ml)}}{\text{Liều tiêm (mCi)} / \text{Trọng lượng cơ thể (g)}}$$ Tổn thương được xác định tăng chuyển hóa khi SUVmax > 2,5 (cao hơn mức hấp thu nền của động mạch chủ bụng và lách).
    • SUVmax: Giá trị SUV lớn nhất tại một voxel trong thể tích khối u quan tâm (VOI).
    • SUVmean: Giá trị SUV trung bình của toàn bộ các voxel trong vùng tổn thương.
    • MTV (Metabolic Tumor Volume): Thể tích khối u có tăng chuyển hóa FDG, xác định bằng kỹ thuật phân đoạn theo ngưỡng SUV cố định hoặc phần trăm thích ứng.
    • TLG (Total Lesion Glycolysis): Tổng lượng chuyển hóa glucose của tổn thương, tính bằng công thức: $$\text{TLG} = \text{MTV} \times \text{SUVmean}$$
  2. Hệ thống phân loại giai đoạn: Phân loại theo Dukes cải tiến và hệ thống TNM theo Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ (AJCC) phiên bản thứ 8 (năm 2017). AJCC 8 làm rõ phân loại Tis (ung thư biểu mô tuyến nội mạc), T4a (xâm lấn thanh mạc/thủng u), T4b (xâm lấn tạng lân cận); N1c (khối u lắng đọng - tumor deposits trong vùng dẫn lưu bạch huyết không chứa cấu trúc hạch làm nâng lên giai đoạn III); và phân loại M mở rộng thành M1a (di căn 1 tạng), M1b (di căn >1 tạng), M1c (di căn phúc mạc đơn thuần hoặc kết hợp di căn tạng khác).

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Kết hợp nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu, mô tả cắt ngang và phân tích.
  • Cỡ mẫu và đối tượng: Tổng số 167 bệnh nhân UTĐTT được thu thập theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện có chủ đích tại Bệnh viện Bạch Mai và Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
  • Tiêu chuẩn lựa chọn:
    • Chẩn đoán xác định ung thư biểu mô đại trực tràng bằng giải phẫu bệnh (mô bệnh học);
    • Chưa điều trị hoặc đã phẫu thuật (kèm hoặc không kèm hóa trị, xạ trị, điều trị đích);
    • Đã thực hiện các thăm khám quy ước (nội soi, CT ngực/bụng/chậu có cản quang hoặc MRI bụng-chậu có đối quang từ);
    • Có chỉ định chụp 18FDG-PET/CT toàn thân;
    • Lấy được mẫu bệnh phẩm để xét nghiệm ít nhất một trong các đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF;
    • Tự nguyện đồng ý tham gia nghiên cứu.
  • Tiêu chuẩn loại trừ:
    • Phụ nữ có thai;
    • Bệnh lý toàn thân phối hợp nặng (suy tim, suy thận, đái tháo đường nặng mất kiểm soát, đợt bùng phát COPD, nhiễm khuẩn cấp tính);
    • Đường huyết trước khi tiêm thuốc phóng xạ > 8,3 mmol/L (150 mg/dL);
    • Mắc đồng thời 2 bệnh ung thư khác nhau;
    • Hồ sơ bệnh án không đủ thông tin nghiên cứu.
  • Quy trình chụp 18FDG-PET/CT: Nhịn ăn tối thiểu 4–6 giờ, kiểm tra đường huyết trước tiêm, tiêm tĩnh mạch 18FDG với liều quy chuẩn theo cân nặng, nghỉ ngơi tại phòng yên tĩnh trong 60–75 phút trước khi tiến hành quét toàn thân từ đỉnh đầu đến giữa đùi trên hệ thống PET/CT.
  • Quy trình sinh học phân tử: Mẫu mô đúc khối nến (FFPE) hoặc mẫu mô tươi được tách chiết DNA, xác định đột biến gen KRAS (exon 2 codon 12, 13; exon 3 codon 59, 61; exon 4 codon 117, 146), NRAS (codon 12, 13, 61) và BRAF (codon 600) bằng kỹ thuật Real-time PCR hoặc giải trình tự gen.
  • Xử lý số liệu: Phân tích độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương tính, giá trị dự đoán âm tính, độ chính xác; so sánh diện tích dưới đường cong ROC (AUC) để xác định điểm cắt (cut-off) tối ưu của các chỉ số SUVmax, SUVmean, MTV, TLG; kiểm định sự khác biệt bằng các test thống kê phù hợp với ngưỡng ý nghĩa thống kê xác định khi $p < 0,05$.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1. Đại cương ung thư đại trực tràng

Chương này trình bày hệ thống lý thuyết toàn diện về bệnh học ung thư đại trực tràng và phương pháp ghi hình chuyển hóa 18FDG-PET/CT:

  • Bệnh học UTĐTT: Tổng hợp dịch tễ học toàn cầu và Việt Nam; các biểu hiện lâm sàng đặc trưng (thay đổi thói quen đại tiện, thiếu máu thiếu sắt, đau bụng, phân có máu, thăm trực tràng); giá trị của các thăm dò cận lâm sàng kinh điển (X-quang cản quang đại tràng, siêu âm ổ bụng, siêu âm qua nội soi EUS, chụp CT đa dãy, MRI tiểu khung, nội soi ống mềm, xét nghiệm máu ẩn trong phân, chất chỉ điểm CEA, CA 19-9).
  • Phân loại mô bệnh học và giai đoạn: Hơn 95% trường hợp là ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma), phân chia theo độ biệt hóa (cao >95% cấu trúc tuyến, vừa 50–95%, kém <50%, không biệt hóa); hệ thống phân loại giai đoạn Dukes, Dukes cải tiến (Kirklin, Astler-Coller, Turnbull) và hệ thống TNM của AJCC phiên bản 8 (2017).
  • Sinh học phân tử và nguyên lý điều trị: Cơ chế truyền tín hiệu qua trục EGFR-MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK); vai trò của đột biến KRAS, NRAS, BRAF; cơ chế bất ổn định vi vệ tinh (MSI-H) và trục thụ thể miễn dịch PD-1/PD-L1. Các phương pháp điều trị đa mô thức gồm phẫu thuật triệt căn, xạ trị tiền phẫu/hậu phẫu/triệt căn, hóa trị phác đồ nền tảng 5-FU/Oxaliplatin/Irinotecan, liệu pháp kháng EGFR (Cetuximab, Panitumumab), kháng sinh mạch (Bevacizumab) và liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (Pembrolizumab, Nivolumab).
  • Kỹ thuật và ứng dụng 18FDG-PET/CT: Cấu tạo hệ thống, nguyên lý phát hiện trùng phùng gamma 511 keV, dược động học của 18FDG, các chỉ số định lượng chuyển hóa (SUVmax, SUVmean, MTV, TLG). Cơ chế tăng bắt giữ FDG ở tế bào ung thư mang đột biến KRAS liên quan đến sự hoạt hóa yếu tố cảm ứng thiếu oxy HIF-1α, dẫn đến biểu hiện thái quá thụ thể GLUT-1 và enzyme HK2. Tổng thuật có hệ thống các công trình nghiên cứu trong và ngoài nước về 18FDG-PET/CT và đột biến gen RAS/BRAF.

Chương 2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp luận triển khai đề tài:

  • Địa điểm và thời gian: Nghiên cứu được thực hiện tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai và Khoa Y học hạt nhân - Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 từ tháng 6/2020 đến tháng 8/2022.
  • Cơ cấu mẫu nghiên cứu: Tổng số 167 bệnh nhân UTĐTT gồm 115 bệnh nhân chưa điều trị (65 hồi cứu, 50 tiến cứu) và 52 bệnh nhân đã điều trị (3 hồi cứu, 49 tiến cứu).
  • Quy trình chuẩn bị và chụp 18FDG-PET/CT: Bệnh nhân được chuẩn bị theo quy trình chuẩn quốc tế, kiểm soát nồng độ đường huyết ngoại vi $< 8,3\text{ mmol/L}$, tiêm chất phóng xạ 18FDG, thời gian tích tụ phóng xạ 60–75 phút, thu nhận tín hiệu CT định vị/suy giảm và tín hiệu PET toàn thân.
  • Quy trình phân tích chỉ số chuyển hóa: Xác định vị trí tổn thương nguyên phát, hạch vùng và các ổ di căn; đo đạc SUVmax, SUVmean, thể tích MTV và tính toán chỉ số TLG bằng phần mềm chuyên dụng.
  • Quy trình xét nghiệm đột biến gen: Thu thập mẫu mô sinh thiết hoặc mô phẫu thuật, quy trình tách chiết DNA mô học và xác định trạng thái đột biến các gen KRAS, NRAS, BRAF.
  • Kiểm soát sai số và đạo đức nghiên cứu: Phân tích các nguồn sai số tiềm tàng (nhiễu chuyển động, tăng đường huyết, biến thiên sinh học, ngưỡng phân đoạn MTV) và các biện pháp khống chế; đề cương nghiên cứu được thông qua bởi Hội đồng Đạo đức trong Nghiên cứu Y sinh học.

Chương 3. Kết quả nghiên cứu

Nội dung kết quả được cấu trúc thành ba phần chính theo các bảng số liệu và biểu đồ của luận án:

  • Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi, giới tính, vị trí u nguyên phát (manh tràng, đại tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng xuống, đại tràng sigma, trực tràng), đặc điểm mô bệnh học, phân độ mô học (biệt hóa cao, vừa, kém) và nồng độ các chỉ điểm u huyết thanh (CEA, CA 19-9).
  • Vai trò của 18FDG-PET/CT trong chẩn đoán giai đoạn và phát hiện tái phát:
    • Chẩn đoán u nguyên phát (T): So sánh mức độ chính xác trong xác định giai đoạn T giữa 18FDG-PET/CT và các phương pháp hình ảnh trước đó (CT, MRI).
    • Chẩn đoán di căn hạch vùng (N): Đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán của PET/CT so với CT đơn thuần trong việc phát hiện tổn thương hạch mạc treo và hạch chậu.
    • Chẩn đoán di căn xa (M): Khả năng phát hiện và định vị các ổ di căn xa gồm di căn gan, phổi, hạch ổ bụng/trung thất/sau phúc mạc, di căn xương, phúc mạc, tuyến thượng thận và các vị trí mô mềm khác; tỷ lệ thay đổi phân loại giai đoạn bệnh sau khi có kết quả PET/CT.
    • Chẩn đoán tái phát, di căn sau điều trị: So sánh giá trị của PET/CT với các phương pháp chẩn đoán trước đó trong phát hiện tái phát tại chỗ (vùng miệng nối, trước xương cùng) và tái phát di căn xa; đánh giá sự thay đổi kế hoạch điều trị ở nhóm bệnh nhân mới chẩn đoán và nhóm tái phát.
  • Mối liên quan giữa các chỉ số SUV, MTV, TLG với đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF:
    • Tỷ lệ đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF trong nhóm nghiên cứu;
    • Mối liên quan giữa các thông số chuyển hóa glucose tại u nguyên phát (SUVmax, SUVmean, MTV, TLG) với tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF;
    • Mối liên quan giữa SUVmax tại hạch vùng và tổn thương di căn xa với trạng thái đột biến gen;
    • Mối liên quan giữa đột biến gen với các yếu tố lâm sàng, giải phẫu bệnh (giới tính, vị trí u, giai đoạn TNM);
    • Xây dựng đường cong ROC, xác định độ nhạy, độ đặc hiệu và giá trị ngưỡng (cut-off) của SUVmax tại u nguyên phát trong dự đoán tình trạng đột biến gen KRAS và nhóm đột biến KRAS/NRAS/BRAF.

Chương 4. Bàn luận

Chương 4 phân tích, so sánh các kết quả đạt được với các y văn trong nước và quốc tế:

  • Bàn luận về đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, nồng độ CEA huyết thanh và hình thái mô bệnh học của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.
  • Phân tích ưu thế của hình ảnh chuyển hóa 18FDG-PET/CT so với hình ảnh giải phẫu đơn thuần (CT, MRI) trong việc phân biệt tổn thương tái phát sau phẫu thuật/xạ trị với mô xơ sẹo, phát hiện tổn thương di căn tạng nhỏ và di căn phúc mạc.
  • Đánh giá tác động thực tiễn của 18FDG-PET/CT lên việc thay đổi giai đoạn bệnh và chuyển hướng chiến lược điều trị (chuyển từ phẫu thuật triệt căn sang điều trị toàn thân giảm nhẹ hoặc ngược lại, bổ sung xạ trị hoặc thay đổi kế hoạch phẫu thuật vét hạch).
  • Biện giải cơ chế sinh học phân tử liên quan đến chuyển hóa glucose tăng cao ở nhóm u mang đột biến gen KRAS thông qua sự điều hòa biểu hiện của GLUT-1, HIF-1α và Hexokinase; so sánh giá trị cut-off SUVmax dự đoán đột biến gen với các nghiên cứu của Kawada K, Lovinfosse P, Mao W, Mai Trọng Khoa và Lê Ngọc Hà.

Kết quả và những đóng góp mới

  1. Về mặt chẩn đoán giai đoạn và phát hiện tái phát:

    • Luận án chứng minh 18FDG-PET/CT có độ nhạy, độ đặc hiệu và độ chính xác cao trong việc phát hiện di căn hạch vùng và các vị trí di căn xa (gan, phổi, phúc mạc, xương, hạch ổ bụng, tuyến thượng thận) so với các phương pháp chẩn đoán hình ảnh thông thường.
    • 18FDG-PET/CT có vai trò phân biệt các tổn thương xơ sẹo sau mổ, sau xạ trị tại vùng chậu/trước xương cùng với tổn thương ung thư tái phát tại chỗ.
    • Hình ảnh PET/CT dẫn đến sự thay đổi đáng kể trong phân loại giai đoạn bệnh TNM và làm thay đổi kế hoạch điều trị lâm sàng ở một tỷ lệ bệnh nhân ung thư đại trực tràng (bao gồm cả nhóm mới chẩn đoán và nhóm nghi ngờ tái phát, di căn).

  2. Về mối liên quan giữa chuyển hóa glucose và đột biến gen sinh ung thư:

    • Luận án cung cấp số liệu thực chứng về tỷ lệ đột biến các gen KRAS, NRAS, BRAF trên nhóm bệnh nhân UTĐTT tại Việt Nam.
    • Xác lập mối liên quan giữa các thông số định lượng chuyển hóa trên hình ảnh 18FDG-PET/CT (đặc biệt là SUVmax tại khối u nguyên phát) với trạng thái đột biến gen KRAS và nhóm đột biến KRAS/NRAS/BRAF.
    • Xác định được giá trị ngưỡng (cut-off) của SUVmax trên đường cong ROC, mở ra khả năng sử dụng 18FDG-PET/CT như một phương tiện hình ảnh không xâm lấn hỗ trợ dự báo tình trạng đột biến gen khi không thể tiến hành xét nghiệm mô bệnh học hoặc sinh học phân tử quy ước.

  3. Kiến nghị thực tiễn:

    • Đề xuất ứng dụng 18FDG-PET/CT rộng rãi hơn trong quy trình phân chia giai đoạn trước điều trị cho các bệnh nhân UTĐTT có nguy cơ cao di căn xa, bệnh nhân nghi ngờ tái phát khi CEA tăng mà chẩn đoán hình ảnh thông thường âm tính.
    • Khai thác các chỉ số định lượng chuyển hóa (SUVmax, MTV, TLG) kết hợp với xét nghiệm sinh học phân tử để tối ưu hóa kế hoạch điều trị đích và cá thể hóa phác đồ điều trị cho bệnh nhân.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế:
    • Nghiên cứu kết hợp hai thiết kế hồi cứu và tiến cứu trên cỡ mẫu 167 bệnh nhân tại hai trung tâm y tế lớn ở miền Bắc (Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108), chưa đại diện cho toàn bộ quần thể bệnh nhân trên cả nước.
    • Số lượng bệnh nhân có đột biến gen NRAS và BRAF trong thực tế tương đối thấp (theo đặc điểm dịch tễ sinh học phân tử chung), làm giảm sức mạnh thống kê khi phân tích độc lập từng phân nhóm đột biến hiếm này.
  • Hướng nghiên cứu tiếp:
    • Mở rộng các nghiên cứu đa trung tâm tiến cứu với cỡ mẫu lớn hơn để kiểm chứng độc lập giá trị ngưỡng SUVmax dự đoán đột biến gen.
    • Ứng dụng công nghệ xử lý hình ảnh nâng cao (PET-Radiomics) kết hợp trí tuệ nhân tạo (AI) để phân tích sâu hơn đặc tính cấu trúc không đồng nhất của khối u.
    • Khảo sát bổ sung các hệ thống ghi hình lai mới như PET/MRI trong đánh giá xâm lấn ung thư trực tràng và theo dõi đáp ứng điều trị toàn thân dài hạn.

Giá trị tham khảo

  • Đối với bác sĩ Y học hạt nhân và Điện quang: Cung cấp quy trình ghi hình, phân tích định lượng các chỉ số SUVmax, SUVmean, MTV, TLG; tiêu chuẩn đánh giá tổn thương hạch và di căn xa trên PET/CT.
  • Đối với bác sĩ Ung bướu và Phẫu thuật tiêu hóa: Cung cấp bằng chứng thực tế về mức độ thay đổi kế hoạch điều trị sau chụp PET/CT, hỗ trợ chỉ định thuốc kháng EGFR dựa trên định hướng sinh học phân tử và hình ảnh học.
  • Đối với học viên sau đại học và nghiên cứu sinh: Cung cấp khung phương pháp luận kết hợp giữa y học hạt nhân, chẩn đoán hình ảnh và sinh học phân tử trong nghiên cứu bệnh học ung thư.

Câu hỏi thường gặp

1. Luận án giải quyết vấn đề cấp thiết nào trong thực hành lâm sàng ung thư đại trực tràng?

Luận án giải quyết hai vấn đề then chốt: (1) Nâng cao độ chính xác trong xác định giai đoạn TNM, phát hiện sớm tái phát/di căn để tối ưu hóa kế hoạch điều trị; (2) Làm rõ khả năng sử dụng các chỉ số chuyển hóa không xâm lấn của 18FDG-PET/CT (SUV, MTV, TLG) để hỗ trợ dự đoán tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF, phục vụ chỉ định thuốc kháng EGFR trong các tình huống lâm sàng không có mẫu mô sinh thiết đạt chuẩn.

2. Cơ chế sinh học nào giải thích sự tích tụ 18FDG cao hơn ở các khối u đại trực tràng mang đột biến gen KRAS?

Tế bào ung thư mang đột biến gen KRAS có sự gia tăng biểu hiện của yếu tố cảm ứng thiếu oxy HIF-1α, dẫn đến điều hòa tăng biểu hiện của thụ thể vận chuyển glucose qua màng (GLUT-1) và enzyme Hexokinase 2 (HK2). Quá trình phosphoryl hóa 18FDG thành 18FDG-6-phosphate diễn ra mạnh mẽ trong khi chất này không thể đi tiếp vào chu trình đường phân và không thoát ra khỏi màng tế bào, dẫn đến tích lũy hoạt độ phóng xạ cao hơn và biểu hiện bằng chỉ số SUVmax tăng cao trên xạ hình PET/CT.

3. Những điểm mới trong hệ thống phân loại giai đoạn TNM theo AJCC lần thứ 8 (2017) được áp dụng trong nghiên cứu là gì?

AJCC phiên bản 8 bổ sung và làm rõ:

  • Tổn thương Tis (ung thư biểu mô tuyến nội mạc);
  • Tách phân loại T4 thành T4a (thủng u/xâm lấn thanh mạc) và T4b (xâm lấn trực tiếp tạng lân cận);
  • Xác định rõ các khối u lắng đọng (tumor deposits) trong vùng dẫn lưu bạch huyết không có cấu trúc hạch được xếp vào N1c và nâng bệnh lên giai đoạn III;
  • Mở rộng phân loại M1c dành riêng cho di căn phúc mạc (có hoặc không kèm di căn các tạng khác).

4. Thuốc điều trị đích kháng EGFR (Cetuximab, Panitumumab) được chỉ định cho nhóm bệnh nhân nào theo hướng dẫn trong luận án?

Theo hướng dẫn của FDA và Bộ Y tế Việt Nam được trích dẫn trong luận án, các thuốc kháng thể đơn dòng kháng EGFR (Cetuximab, Panitumumab) chỉ được chỉ định cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn có kiểu gen KRAS và NRAS ở trạng thái hoang dã (không mang đột biến). Khi có đột biến ở các gen này, con đường truyền tín hiệu nội bào MAPK luôn ở trạng thái kích hoạt độc lập với thụ thể EGFR, khiến thuốc kháng EGFR không đem lại hiệu quả điều trị.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Ngô Văn Đàn là công trình nghiên cứu chuyên khảo thuộc chuyên ngành Điện quang và Y học hạt nhân, đã làm rõ vai trò của kỹ thuật 18FDG-PET/CT trong chẩn đoán giai đoạn, phát hiện tái phát và định hướng điều trị ung thư đại trực tràng. Công trình cung cấp bằng chứng khoa học thực chứng về mối liên quan giữa các thông số định lượng chuyển hóa glucose (đặc biệt là SUVmax) với tình trạng đột biến các gen sinh ung thư KRAS, NRAS, BRAF. Kết quả nghiên cứu có giá trị thực tiễn cao, đóng góp cơ sở dữ liệu quan trọng cho việc ứng dụng hình ảnh học phân tử trong cá thể hóa điều trị ung thư đại trực tràng tại Việt Nam.