Chương 1 TỔNG QUAN 1. DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG 1. Trên thế giới Theo GLOBOCAN 2020, ước tính có khoảng 19,3 triệu ca mắc mới và 10 triệu ca tử vong do ung thư trên toàn thế giới, trong đó UTĐTT đóng góp khoảng 1,93 triệu (10%) số ca mắc thêm và 0,94 triệu (9,4%) ca tử vong. Tỷ lệ mắc và tử vong do UTĐTT khác nhau đáng kể giữa các quốc gia và giữa các khu vực trên thế giới do liên quan tình trạng kinh tế xã hội của mỗi nước[1].
Tỷ lệ mắc và tử vong do UTĐTT đang gia tăng ở các quốc gia đang phát triển đối với cả nam và nữ. Năm 2020, UTĐTT là bệnh ung thư được chẩn đoán nhiều nhất (trong số 36 bệnh ung thư) ở nam giới tại 18 trong số 185 quốc gia trên toàn thế giới và ở nữ giới tại 6 trong số 185 quốc gia[1]. UTĐTT phổ biến ở nam giới hơn nữ giới và phổ biến ở các quốc gia có thu nhập cao với tỷ lệ gấp bốn lần so với các quốc gia có thu nhập thấp. Số ca tử vong ở các quốc gia có thu nhập cao cũng cao hơn khoảng 2,5 lần so với các quốc gia có thu nhập thấp[21].
Năm 2020, tỷ lệ mắc bệnh chuẩn hóa theo độ tuổi (trên thế giới) trên 100.000 người mắc UTĐTT ở cả hai giới là 19,8, trong đó nam có tỷ lệ mắc cao hơn là 23,4 và nữ là 16,2, gần như bằng tỷ lệ mắc của năm 2018. Tỷ lệ tử vong ở cả hai giới là 9,1; trong đó nam là 11 và nữ là 7,2 trên 100.000 người mắc UTĐTT[1, 22]. Trong số các trường hợp UTĐTT, ung thư đại tràng chiếm phần lớn và chiếm 59,5% số ca mắc mới, 61,9% số ca tử vong, trong khi ung thư trực tràng có tỷ lệ mắc là 37,9% và tỷ lệ tử vong là 36,3% ở cả hai giới và mọi lứa tuổi. Riêng ung thư đại tràng đứng thứ năm về số ca ung thư mới và tử vong so với tất cả các bệnh ung thư.
Ngược lại, ung thư trực tràng là loại ung thư đứng thứ tám về tỷ lệ mắc và thứ mười về tỷ lệ tử vong[1]. Ở Việt Nam Theo GLOBOCAN 2020, Việt Nam có 16426 người mới được chẩn đoán UTĐTT, chiếm khoảng 9% trong các loại ung thư, đứng hàng thứ năm lần lượt sau ung thư gan, ung thư phổi, ung thư vú và ung thư dạ dày. Ở nam giới, UTĐTT là ung thư phổ biến thứ tư (với 8887 người mới được chẩn đoán, chiếm khoảng 9%) lần lượt sau ung thư gan, ung thư phổi và ung thư dạ dày. Ở nữ giới, UTĐTT là ung thư phổ biến thứ ba (với 7539 người mới được chẩn đoán, chiếm khoảng 9%) lần lượt sau ung thư vú và ung thư phổi.
Số lượng người tử vong do UTĐTT là 8524 người, chiếm khoảng 6,9%, đứng hàng thứ năm lần lượt sau ung thư gan, ung thư phổi, ung thư dạ dày và ung thư vú[1]. CƠ CHẾ BỆNH SINH UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG 1. Khái niệm UTĐTT là tổn thương ác tính xuất phát từ đại tràng và trực tràng. Hơn 97% UTĐTT là ung thư biểu mô, các loại ung thư khác hiếm gặp như: U lympho ác tính, ung thư mô mềm (sarcoma), carcinoid[23].
UTĐTT tiến triển qua nhiều giai đoạn, xuất phát từ các tế bào biểu mô đại trực tràng lành tính. Hiện nay đã xác định được yếu tố di truyền và môi trường góp phần vào sự phát triển của UTĐTT bằng cách tích lũy các đột biến gen sinh ung thư, gen ức chế ung thư và gen sửa chữa DNA thông qua một số con đường khác nhau dẫn đến hình thành khối u[3]. Mô hình và các con đường phát sinh ung thư đại trực tràng UTĐTT phát triển từ các tế bào biểu mô lành tính, trải qua quá trình gồm nhiều bước để chuyển thành kiểu hình ác tính. Năm 1990, Fearon và Vogelstein đề xuất mô hình biến đổi gen nhiều bước trong cơ chế bệnh sinh UTĐTT.
Đầu tiên, gen ức chế khối u APC bị bất hoạt ở tế bào niêm mạc đại tràng lành tính, dẫn tới tăng sinh tế bào và hình thành u tuyến sớm. Tiếp theo là đột biến hoạt 5 hóa ở gen KRAS và đột biến gen DCC cùng với các gen ức chế khối u khác ở nhiễm sắc thể 18q làm tiến triển thành u tuyến muộn. Sau đó, đột biến gen p53 dẫn tới hình thành tế bào ung thư biểu mô. Các đột biến tích lũy khác thúc đẩy tế bào ung thư xâm lấn và di căn[24].
Mô hình biến đổi gen trong UTĐTTcủa Fearon (A) và được bổ sung bởi Vogelstein (B). Vogelstein (1990)[24] Hiện nay, mô hình của Fearon và Vogelstein vẫn được chấp nhận rộng rãi và được coi là mô hình mẫu phát sinh u đặc. Một phiên bản sửa đổi của mô hình mô tả con đường biến đổi di truyền chủ yếu ở bệnh nhân UTĐTT, được mô tả ở hình 1.2 - con đường mất ổn định nhiễm sắc thể (CIN: chromosomal instability). Ngoài ra, các con đường biến đổi di truyền khác làm phát sinh UTĐTT cũng được nghiên cứu và đề xuất là con đường mất ổn định vi vệ tinh (MSI: microsatellites instability) và thay đổi di truyền biểu sinh (epigenetic alterations)[25].
Các con đường hình thành UTĐTT *Nguồn: Eric R Feason (2011)[25] 1. Con đường mất ổn định nhiễm sắc thể Khoảng 80% bệnh nhân UTĐTT mất ổn định nhiễm sắc thể: tăng, giảm và chuyển đoạn, tạo ra các khuếch đại, mất và sắp xếp lại gen, dẫn tới thay đổi cả về số lượng và cấu trúc nhiễm sắc thể. Về số lượng nhiễm sắc thể có thể là mất hoặc tăng số lượng nhiễm sắc thể. Cấu trúc nhiễm sắc bị thay đổi có thể gây ra mất cân bằng alen, thường dẫn tới việc kích hoạt đột biến gen KRAS và hiện tượng mất dị hợp tử (loss of heterozygosity – LOH) gen ức chế khối u p53, gen APC và gen DDC.
Các đột biến trên đẩy nhanh việc tích lũy các đột biến cần thiết cho quá trình chuyển từ tế bào niêm mạc lành tính thành tế bào ung thư biểu mô[3]. Con đường mất ổn định vệ tinh Rải rác ở bộ gen có các đoạn lặp lại đơn giản. Sự lặp đi lặp lại tạo thành các đơn vị lặp gồm từ một cặp base đến hàng nghìn cặp base. Những đơn vị lặp gồm từ một đến sáu cặp base gọi là vi vệ tinh (microsatellite).
Vi vệ tinh chiếm khoảng 3% bộ gen người, phổ biến nhất là chuỗi lặp gồm Cytosine (C) và Adenine (A). Chiều dài của vi vệ tinh khác nhau ở từng cá thể, tuy 7 nhiên giống nhau giữa các tế bào của cùng một cơ thể và là một dấu ấn đặc trưng cho mỗi người. Khi những sai sót trong quá trình tái bản DNA không được phát hiện và sửa chữa bởi hệ thống sửa lỗi ghép cặp DNA (DNA mismatch repair – DNA MMR) sẽ dẫn tới hình thành các đột biến và kéo dài đoạn vi vệ tinh. Do đó, mất ổn định vi vệ tinh được biểu hiện bởi sự tăng chiều dài đoạn vi vệ tinh, là hậu quả của sự suy giảm chức năng hệ thống sửa lỗi ghép cặp DNA[26].
Khoảng 15% bệnh nhân UTĐTT có số nhiễm sắc thể chỉnh bội nhưng suy giảm chức năng của hệ thống sửa lỗi ghép cặp DNA, dẫn đến mang hàng ngàn lần chèn và xóa đoạn vi vệ tinh[3]. Con đường liên quan đến thay đổi di truyền biểu sinh Các quá trình thay đổi biểu sinh (hay còn gọi là di truyền ngoại gen – epigenetics) được mô tả là một trong những con đường thay thế của quá trình phát sinh UTĐTT, mặc dù không làm thay đổi trình tự các gen liên quan. Những thay đổi biểu sinh này tạo ra sự mất ổn định hệ gen thông qua sự bất hoạt của hệ thống gen sửa chữa. Di truyền biểu sinh gồm có các thay đổi methyl hóa DNA, thay đổi histone và các microRNA không mã hóa.
Trong đó, thay đổi methyl hóa DNA đóng vai trò quan trọng nhất[27]. Methyl hóa DNA thường xảy ra ở vị trí 5’ trên vòng cytosine trong các chuỗi dinucleotide CpG tập trung ở các đảo CpG. Việc methyl hóa đảo CpG có liên quan đến việc bất hoạt các gen ức chế khối u và gen sửa chữa DNA, trong đó có các gen tham gia vào hệ thống sửa lỗi ghép cặp DNA, kết quả là dẫn tới ung thư [3, 27]. Các đột biến gen và đường truyền tín hiệu thường gặp trong ung thư đại trực tràng Thông qua các con đường biến đổi di truyền kể trên, tế bào biểu mô niêm mạc đại trực tràng tích lũy các đột biến gen để biến đổi về mặt hình thái và đạt được kiểu hình ác tính.
Các nghiên cứu ước tính rằng trung bình có 81 đột biến gen trên mỗi UTĐTT[3]. Gen APC và đường truyền tín hiệu Wnt 8 Gen APC (Adenomatous Polyposis Coli) nằm ở cánh ngắn của nhiễm sắc thể số 5 (5q21). Gen APC mã hóa protein APC có trọng lượng phân tử xấp xỉ 300kDa, tham gia vào đường truyền tín hiệu Wnt[3, 28]. Khi không có tín hiệu Wnt, β-catenin thường xuyên bị các enzyme phân hủy.
Các glycoprotein Wnt biến đổi lipid tham gia vào phức hợp đồng thụ thể Frizzled-LRP5/6 để tạo một phức hợp ức chế bao gồm AXIN và sản phẩm của gen APC. Phức hợp này thường nhắm mục tiêu β-catenin, làm cho β-catenin bào tương không phân hủy bởi các enzyme phân hủy protein (Hình 1. Do đó, tín hiệu Wnt ổn định β-catenin tế bào, giúp chuyển hóa vào nhân và kết hợp với các mục tiêu phiên mã, kết quả cuối cùng là thúc đẩy sự sao chép của tế bào[28]. Sơ lược về đường truyền tín hiệu Wnt *Nguồn: Shivdasani RA (2018)[3] Khi gen APC bị đột biến làm cho protein APC bị biến đổi, dẫn đến không tạo được phức hợp phá hủy β-catenin.
Do đó, mặc dù không có tín hiệu từ các protein Wnt, mức β-catenin bào tương vẫn tăng lên, chuyển vào nhân và dẫn đến liên tục sao chép các gen đích, làm cho tế bào tăng sinh quá mức và tạo 9 thành u[28]. Gen sinh ung thư KRAS, NRAS, BRAF và đường truyền tín hiệu MAPK KRAS bị đột biến ở khoảng 40% UTĐTT và NRAS trong khoảng 5% trường hợp khác. Đột biến KRAS xuất hiện ngay cả ở những tổn thương có tiềm năng ác tính thấp, chẳng hạn như ở các tiền u tuyến và polyp rất nhỏ và tần số của chúng tăng theo kích thước tổn thương[3, 29]. BRAF bị đột biến ở khoảng 10% UTĐTT, V600E là đột biến BRAF phổ biến nhất ở UTĐTT, melanoma và các bệnh ung thư khác.
Đột biến KRAS và BRAF là loại trừ lẫn nhau trong UTĐTT, cho thấy rằng chúng đại diện cho các cách luân phiên nhau đến cùng một tín hiệu kết thúc.