Luận án TS. Nguyễn Thị Ngọc Tú: Nhiễm khuẩn huyết sơ sinh tại BV Nhi TW

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị nhiễm khuẩn huyết ở trẻ sơ sinh đủ tháng tại Bệnh viện Nhi Trung ương giai đoạn 2019-2021.

• Tác giả: Nguyễn Thị Ngọc Tú
• Người hướng dẫn: PGS.TS. Trương Thị Mai Hồng
• Trường học: Viện Sốt Rét - Ký Sinh Trùng - Côn Trùng Trung Ương
• Chuyên ngành: Bệnh truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới
• Đề tài: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị nhiễm khuẩn huyết sơ sinh đủ tháng tại Bệnh viện Nhi Trung ương (2019-2021)
• Loại tài liệu: Luận án Tiến sĩ Y học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC HÌNH
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Đại cương nhiễm khuẩn huyết sơ sinh
• 1.1.1. Lịch sử nghiên cứu nhiễm khuẩn huyết
• 1.1.2. Một số khái niệm về nhiễm khuẩn huyết ở trẻ sơ sinh đủ tháng
• 1.1.3. Đặc điểm hệ miễn dịch của trẻ sơ sinh
• 1.1.4. Cơ chế bệnh sinh và tác nhân gây bệnh nhiễm khuẩn huyết sơ sinh
• 1.1.4.1. Cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn huyết ở sơ sinh đủ tháng
• 1.1.4.2. Tác nhân gây nhiễm khuẩn huyết ở sơ sinh đủ tháng
• 1.1.5. Tình hình nhiễm khuẩn huyết sơ sinh trên thế giới và ở Việt Nam
• 1.1.5.1. Tình hình nhiễm khuẩn huyết sơ sinh trên thế giới
• 1.1.5.2. Nghiên cứu về nhiễm khuẩn huyết sơ sinh tại Việt Nam
• 1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết ở trẻ sơ sinh đủ tháng
• 1.2.1. Đặc điểm lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết ở trẻ sơ sinh đủ tháng
• 1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng
• 1.2.2.1. Các xét nghiệm khác trong chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết sơ sinh
• 1.2.2.2. Chẩn đoán hình ảnh
• 1.3. Chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết sơ sinh
• 1.3.1. Chẩn đoán phân biệt
• 1.4. Điều trị nhiễm khuẩn huyết sơ sinh
• 1.4.1. Liệu pháp truyền dịch trong điều trị sốc nhiễm khuẩn sơ sinh
• 1.4.2. Sử dụng các thuốc trợ tim, vận mạch
• 1.4.3. Hỗ trợ đường thở
• 1.4.4. Liệu pháp kháng sinh
• 1.4.5. Một số phương pháp điều trị hỗ trợ hiện đại
• 1.5. Phòng bệnh nhiễm khuẩn huyết sơ sinh
• 1.5.1. Chăm sóc trước sinh
• 1.5.2. Chăm sóc sau sinh
• 1.6. Sơ lược về Bệnh viện Nhi Trung ương và Trung tâm Sơ sinh Bệnh viện Nhi Trung ương
• 1.6.1. Bệnh viện Nhi Trung ương
• 1.6.2. Trung tâm Sơ sinh – Bệnh viện Nhi Trung ương
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Mục tiêu 1: Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết ở trẻ sơ sinh đủ tháng tại Bệnh viện Nhi Trung ương
• 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.2. Địa điểm nghiên cứu
• 2.1.3. Thời gian thực hiện
• 2.1.4. Thiết kế nghiên cứu
• 2.1.5. Nội dung nghiên cứu
• 2.1.6. Biến số và cách đo lường
• 2.1.7. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu
• 2.1.8. Các chỉ số áp dụng trong nghiên cứu
• 2.2. Mục tiêu 2: Xác định và mức độ nhạy cảm kháng sinh của tác nhân hay gặp gây nhiễm khuẩn huyết sơ sinh tại Bệnh viện Nhi Trung ương
• 2.2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2.2. Địa điểm nghiên cứu
• 2.2.3. Thời gian thực hiện
• 2.2.4. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2.5. Nội dung nghiên cứu
• 2.2.6. Các biến số và cách đo lường
• 2.2.7. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu
• 2.2.8. Các chỉ số áp dụng trong nghiên cứu
• 2.3. Mục tiêu 3: Đánh giá kết quả điều trị nhiễm khuẩn huyết sơ sinh
• 2.3.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.3.2. Địa điểm nghiên cứu
• 2.3.3. Thời gian thực hiện
• 2.3.4. Thiết kế nghiên cứu
• 2.3.5. Nội dung nghiên cứu
• 2.3.6. Các biến số và cách đo lường
• 2.3.7. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu
• 2.3.8. Công cụ sử dụng trong nghiên cứu
• 2.4. Sai số, nhiễu và cách khống chế
• 2.5. Phương pháp xử lý số liệu
• 2.6. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết ở trẻ sơ sinh đủ tháng
• 3.1.1. Đặc điểm chung của trẻ sơ sinh đủ tháng nhiễm khuẩn huyết
• 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng của trẻ sơ sinh đủ tháng nhiễm khuẩn huyết
• 3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng của trẻ
• 3.2. Xác định tác nhân thường gặp gây nhiễm khuẩn huyết sơ sinh và mức độ nhạy cảm với kháng sinh
• 3.2.1. Đặc điểm tác nhân gây bệnh gây nhiễm khuẩn huyết sơ sinh đủ tháng
• 3.2.2. Mức độ nhạy cảm của tác nhân gây bệnh với kháng sinh
• 3.3. Đánh giá kết quả điều trị nhiễm khuẩn huyết ở trẻ sơ sinh đủ tháng tại Bệnh viện Nhi Trung ương
• 3.3.1. Kết quả can thiệp điều trị
• 3.3.2. Đánh giá một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết ở trẻ sơ sinh đủ tháng
• 4.1.1. Tuổi thai, cân nặng
• 4.1.2. Tiền sử điều trị tuyến trước
• 4.1.3. Tiền sử sử dụng kháng sinh tuyến trước
• 4.1.4. Tiền sử can thiệp thủ thuật tuyến trước
• 4.1.5. Tiền sử bệnh của mẹ
• 4.1.6. Tiền sử cuộc đẻ
• 4.1.7. Hình thức sinh
• 4.1.8. Triệu chứng lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết ở sơ sinh đủ tháng
• 4.1.9. Đặc điểm cận lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết sơ sinh đủ tháng
• 4.2. Xác định các tác nhân gây nhiễm khuẩn huyết sơ sinh và mức độ nhạy cảm kháng sinh
• 4.2.1. Phân loại vi sinh vật theo tính chất bắt màu khi nhuộm Gram
• 4.2.2. Phân loại căn nguyên gây bệnh thời theo điểm khởi phát
• 4.2.3. Tỷ lệ nhiễm của từng vi sinh vật
• 4.2.4. Tỷ lệ kháng kháng sinh của vi khuẩn
• 4.3. Kết quả điều trị nhiễm khuẩn huyết sơ sinh đủ tháng và một số yếu tố liên quan
• 4.3.1. Kết quả điều trị chung
• 4.3.2. Ngày điều trị trung bình
• 4.3.3. Thời gian điều trị theo căn nguyên ở nhóm trẻ sống
• 4.3.4. Một số can thiệp trong điều trị nhiễm khuẩn huyết sơ sinh đủ tháng
• 4.3.5. Yếu tố nguy cơ liên quan đến kết quả điều trị
• TÍNH KHOA HỌC, TÍNH MỚI, KHẢ NĂNG ỨNG DỤNG
• HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan nhiễm khuẩn huyết sơ sinh và thách thức y khoa

Nhiễm khuẩn huyết sơ sinh là một tình trạng bệnh lý toàn thân nghiêm trọng, do sự xâm nhập của vi sinh vật vào máu, xảy ra trong 28 ngày đầu đời. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), đây là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở trẻ sơ sinh trên toàn cầu. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Ngọc Tú tại Bệnh viện Nhi Trung ương giai đoạn 2019-2021 khẳng định nhiễm trùng huyết sơ sinh vẫn là một thách thức lớn, chiếm tỷ lệ cao trong mô hình bệnh tật và có tỷ lệ tử vong đáng kể. Bệnh được phân loại thành nhiễm khuẩn sơ sinh sớm, khởi phát trong 72 giờ đầu sau sinh, thường liên quan đến các tác nhân lây truyền từ mẹ, và nhiễm khuẩn sơ sinh muộn, khởi phát sau 72 giờ, thường do nhiễm khuẩn từ môi trường bệnh viện hoặc cộng đồng. Hệ miễn dịch chưa trưởng thành của trẻ sơ sinh, bao gồm chức năng bạch cầu đa nhân trung tính và đại thực bào còn yếu, là yếu tố then chốt khiến trẻ đặc biệt nhạy cảm với nhiễm trùng. Tình trạng này không chỉ đe dọa tính mạng mà còn có thể để lại các di chứng thần kinh nặng nề như bại não, chậm phát triển tâm thần vận động, ảnh hưởng đến chất lượng sống của trẻ sau này. Do đó, việc nhận diện sớm các yếu tố nguy cơ và chẩn đoán kịp thời là cực kỳ quan trọng để cải thiện tiên lượng bệnh.

1.1. Định nghĩa và phân loại nhiễm trùng máu ở trẻ sơ sinh

Nhiễm trùng máu ở trẻ sơ sinh, hay còn gọi là nhiễm khuẩn huyết, được định nghĩa là một hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS) do sự hiện diện của vi sinh vật gây bệnh trong máu. Bệnh được chia làm hai loại chính dựa trên thời điểm khởi phát. Nhiễm khuẩn sơ sinh sớm xuất hiện trong vòng 72 giờ sau sinh, với nguồn lây nhiễm chủ yếu từ đường sinh dục của mẹ trong quá trình chuyển dạ. Các tác nhân thường gặp là Streptococcus nhóm B (GBS) và Escherichia coli (E. coli). Ngược lại, nhiễm khuẩn sơ sinh muộn xảy ra sau 72 giờ tuổi, thường liên quan đến môi trường chăm sóc, đặc biệt là tại các đơn vị hồi sức sơ sinh (NICU). Các thủ thuật xâm lấn như đặt catheter, thở máy làm tăng nguy cơ mắc bệnh. Tác nhân gây bệnh trong nhóm này đa dạng hơn, bao gồm cả vi khuẩn gram âm và vi khuẩn gram dương kháng thuốc.

1.2. Thách thức trong chẩn đoán và điều trị tại Việt Nam

Một trong những thách thức lớn nhất là các triệu chứng lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết sơ sinh rất nghèo nàn, không đặc hiệu và dễ nhầm lẫn với các bệnh lý khác như suy hô hấp, rối loạn chuyển hóa. Các dấu hiệu nhiễm khuẩn huyết ban đầu có thể chỉ là bú kém, li bì, thay đổi thân nhiệt (sốt hoặc hạ thân nhiệt). Tiêu chuẩn vàng xét nghiệm cấy máu dù cần thiết nhưng có tỷ lệ âm tính giả cao và cho kết quả chậm. Điều này gây khó khăn cho việc chẩn đoán sớm và quyết định sử dụng kháng sinh kịp thời. Thêm vào đó, tình hình kháng kháng sinh ngày càng gia tăng tại Việt Nam, khiến cho phác đồ điều trị theo kinh nghiệm trở nên kém hiệu quả, đòi hỏi phải dựa vào kháng sinh đồ để lựa chọn thuốc phù hợp, từ đó cải thiện kết quả điều trị và giảm thiểu biến chứng nhiễm khuẩn huyết.

II. Cách nhận biết dấu hiệu nhiễm khuẩn huyết sơ sinh sớm nhất

Việc nhận biết sớm các dấu hiệu nhiễm khuẩn huyết là yếu tố sống còn trong việc cứu sống trẻ. Tuy nhiên, các biểu hiện bệnh thường rất mơ hồ. Các triệu chứng ban đầu thường không đặc hiệu, bao gồm rối loạn thân nhiệt (sốt >38,5°C hoặc hạ thân nhiệt <36°C), li bì, bỏ bú, hoặc kích thích quấy khóc bất thường. Về hô hấp, trẻ có thể thở nhanh, thở rên, co kéo cơ hô hấp phụ hoặc xuất hiện cơn ngừng thở. Các biểu hiện về tuần hoàn như nhịp tim nhanh, da tái, nổi vân tím, thời gian làm đầy mao mạch kéo dài là những dấu hiệu cảnh báo bệnh đang tiến triển nặng, có nguy cơ dẫn đến sốc nhiễm khuẩn sơ sinh. Các triệu chứng tiêu hóa như chướng bụng, nôn trớ, dịch dạ dày ứ đọng cũng là những gợi ý quan trọng. Vàng da xuất hiện sớm hoặc mức độ vàng da nặng hơn bình thường cũng có thể là một biểu hiện của nhiễm trùng huyết sơ sinh. Do tính đa dạng và không đặc hiệu của các triệu chứng, việc theo dõi sát sao trẻ, đặc biệt là những trẻ có yếu tố nguy cơ, và kết hợp nhiều dấu hiệu lâm sàng cùng lúc là vô cùng cần thiết để không bỏ sót chẩn đoán.

2.1. Phân tích các triệu chứng lâm sàng toàn thân và tại chỗ

Các triệu chứng lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết sơ sinh có thể biểu hiện ở nhiều cơ quan. Toàn thân, trẻ thường có biểu hiện li bì, giảm trương lực cơ, bú kém. Rối loạn thân nhiệt là dấu hiệu phổ biến, đặc biệt hạ thân nhiệt hay gặp ở trẻ sinh non. Về hô hấp, suy hô hấp là triệu chứng gặp ở hơn 85% trường hợp, biểu hiện qua thở nhanh, rút lõm lồng ngực. Về tuần hoàn, nhịp tim nhanh và giảm tưới máu ngoại vi là dấu hiệu cảnh báo sớm. Tại chỗ, các tổn thương da như ban xuất huyết, mụn mủ, hoặc viêm rốn cũng là những gợi ý quan trọng về ổ nhiễm khuẩn nguyên phát. Đặc biệt, thóp phồng là dấu hiệu gợi ý biến chứng nhiễm khuẩn huyết nguy hiểm là viêm màng não mủ.

2.2. Các yếu tố nguy cơ chính cần được sàng lọc và theo dõi

Xác định các yếu tố nguy cơ giúp định hướng theo dõi và can thiệp sớm. Các yếu tố từ mẹ bao gồm mẹ sốt trước hoặc trong khi sinh, vỡ ối kéo dài trên 18 giờ, nhiễm trùng ối, mẹ nhiễm Streptococcus nhóm B (GBS) không được điều trị dự phòng. Các yếu tố từ con bao gồm trẻ sinh non, nhẹ cân, ngạt sau sinh, có can thiệp hồi sức tại phòng sinh. Đối với nhiễm khuẩn sơ sinh muộn, các yếu tố nguy cơ chính là thời gian nằm viện kéo dài, sử dụng các thủ thuật xâm lấn như thở máy, đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, và phơi nhiễm với môi trường bệnh viện có nhiều vi khuẩn đa kháng thuốc. Việc sàng lọc kỹ các yếu tố này giúp bác sĩ có thái độ cảnh giác cao độ và chỉ định xét nghiệm sớm khi trẻ có bất kỳ dấu hiệu nghi ngờ nào.

III. Phương pháp chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết sơ sinh tối ưu

Chẩn đoán chính xác và nhanh chóng nhiễm khuẩn huyết sơ sinh là nền tảng cho điều trị thành công. Xét nghiệm cấy máu vẫn được xem là tiêu chuẩn vàng, giúp xác định tác nhân gây bệnh và làm kháng sinh đồ. Tuy nhiên, phương pháp này có nhược điểm là tỷ lệ dương tính không cao và thời gian chờ kết quả kéo dài (48-72 giờ). Do đó, trong thực hành lâm sàng, chẩn đoán ban đầu chủ yếu dựa vào sự kết hợp giữa các yếu tố nguy cơ, triệu chứng lâm sàng, và các xét nghiệm cận lâm sàng khác. Công thức máu có thể cho thấy sự thay đổi về số lượng bạch cầu, tiểu cầu và đặc biệt là tỷ lệ bạch cầu non trên tổng số bạch cầu trung tính (I/T > 0.2) là một chỉ số có độ nhạy cao. Các dấu ấn viêm như chỉ số CRP (Protein phản ứng C) và Procalcitonin (PCT) là những công cụ hữu ích. CRP tăng chậm sau 12-24 giờ nhưng có giá trị theo dõi đáp ứng điều trị, trong khi PCT tăng sớm hơn và có độ đặc hiệu cao hơn trong nhiễm khuẩn do vi khuẩn. Luận án của Nguyễn Thị Ngọc Tú cũng nhấn mạnh vai trò của các dấu ấn sinh học mới trong việc chẩn đoán sớm và chính xác hơn.

3.1. Giá trị của xét nghiệm cấy máu và các chỉ số viêm kinh điển

Xét nghiệm cấy máu là không thể thiếu để chẩn đoán xác định, nhưng không nên trì hoãn điều trị trong khi chờ kết quả. Bên cạnh đó, các chỉ số viêm kinh điển đóng vai trò quan trọng trong sàng lọc và theo dõi. Công thức máu toàn phần cung cấp thông tin về số lượng bạch cầu (có thể tăng hoặc giảm), bạch cầu trung tính và số lượng tiểu cầu (giảm tiểu cầu là một dấu hiệu nặng). Chỉ số CRP là một marker pha cấp, tăng trong các phản ứng viêm. Nồng độ CRP tăng liên tiếp hoặc không giảm sau 48-72 giờ điều trị kháng sinh gợi ý điều trị thất bại hoặc có biến chứng. Sự kết hợp các xét nghiệm này giúp tăng độ chính xác trong chẩn đoán ban đầu.

3.2. Vai trò của Procalcitonin PCT trong chẩn đoán sớm

Procalcitonin (PCT) là một tiền hormone của calcitonin, được chứng minh là một dấu ấn sinh học nhạy và đặc hiệu cho nhiễm khuẩn do vi khuẩn. So với CRP, nồng độ PCT trong máu tăng sớm hơn, chỉ sau 2-4 giờ từ khi có kích thích nhiễm khuẩn và đạt đỉnh sau 6-12 giờ. Điều này làm cho PCT trở thành công cụ đắc lực trong việc chẩn đoán sớm nhiễm trùng huyết sơ sinh, đặc biệt là trong 72 giờ đầu đời khi giá trị CRP còn bị ảnh hưởng bởi quá trình sinh lý sau sinh. Nhiều nghiên cứu, bao gồm cả các dữ liệu tại Việt Nam, đã chỉ ra rằng PCT có giá trị tiên lượng mức độ nặng của bệnh và giúp hướng dẫn quyết định ngừng kháng sinh, góp phần giảm thiểu tình trạng kháng thuốc.

3.3. Khi nào cần chọc dịch não tủy để tìm biến chứng

Chọc dịch não tủy là một thủ thuật cần thiết để chẩn đoán viêm màng não mủ, một biến chứng nhiễm khuẩn huyết thường gặp và rất nguy hiểm. Thủ thuật này được chỉ định ở trẻ sơ sinh có kết quả cấy máu dương tính, có các dấu hiệu thần kinh như co giật, li bì, thóp phồng, hoặc khi tình trạng lâm sàng của trẻ xấu đi không giải thích được mặc dù đã điều trị kháng sinh. Xét nghiệm dịch não tủy bao gồm đếm tế bào, sinh hóa (protein, glucose), nhuộm Gram và nuôi cấy vi khuẩn. Việc chẩn đoán sớm viêm màng não giúp lựa chọn kháng sinh có khả năng thấm tốt qua hàng rào máu não và quyết định thời gian điều trị phù hợp, nhằm hạn chế tối đa các di chứng thần kinh.

IV. Phác đồ điều trị nhiễm khuẩn huyết sơ sinh cập nhật nhất

Điều trị nhiễm khuẩn huyết sơ sinh là một cuộc chạy đua với thời gian, đòi hỏi sự can thiệp nhanh chóng và toàn diện. Nguyên tắc cốt lõi là sử dụng kháng sinh phổ rộng theo kinh nghiệm ngay lập tức sau khi đã lấy bệnh phẩm cấy máu. Lựa chọn kháng sinh ban đầu thường dựa trên mô hình vi khuẩn thường gặp và tình hình kháng thuốc tại địa phương. Theo nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Trung ương, phác đồ điều trị kinh điển cho nhiễm khuẩn sơ sinh sớm là sự kết hợp giữa Ampicillin (tác động lên GBS và một số vi khuẩn Gram âm) và Gentamicin (phổ rộng trên vi khuẩn Gram âm). Đối với nhiễm khuẩn sơ sinh muộn, phác đồ có thể cần bao phủ cả tụ cầu và các trực khuẩn Gram âm đa kháng. Sau khi có kết quả kháng sinh đồ, phác đồ sẽ được điều chỉnh xuống kháng sinh phổ hẹp và phù hợp nhất. Bên cạnh liệu pháp kháng sinh, chăm sóc hỗ trợ đóng vai trò cực kỳ quan trọng, đặc biệt tại đơn vị hồi sức sơ sinh (NICU). Điều này bao gồm hỗ trợ hô hấp, ổn định huyết động, điều chỉnh rối loạn điện giải, toan kiềm và đảm bảo dinh dưỡng đầy đủ.

4.1. Nguyên tắc sử dụng kháng sinh và vai trò của kháng sinh đồ

Việc sử dụng kháng sinh phải tuân thủ nguyên tắc: dùng sớm, đủ liều, đúng đường dùng (tĩnh mạch) và đủ thời gian. Phác đồ ban đầu thường là sự kết hợp hai loại kháng sinh để bao phủ cả vi khuẩn gram dương và vi khuẩn gram âm. Ví dụ, kết hợp Ampicillin và Gentamicin. Khi nghi ngờ nhiễm khuẩn bệnh viện hoặc ở những trẻ có tình trạng nặng, các kháng sinh thế hệ cao hơn có thể được cân nhắc. Vai trò của kháng sinh đồ là quyết định. Nó giúp xác định chính xác độ nhạy cảm của vi khuẩn gây bệnh với các loại kháng sinh, cho phép bác sĩ chuyển sang liệu pháp điều trị đích, vừa tăng hiệu quả, vừa giảm tác dụng phụ và hạn chế sự phát triển của vi khuẩn kháng thuốc.

4.2. Các biện pháp chăm sóc hỗ trợ tại hồi sức sơ sinh NICU

Chăm sóc hỗ trợ là một phần không thể tách rời của quá trình điều trị. Tại hồi sức sơ sinh (NICU), trẻ sẽ được theo dõi sát các dấu hiệu sinh tồn. Hỗ trợ hô hấp có thể từ thở oxy đến thông khí cơ học (thở máy) nếu trẻ bị suy hô hấp. Trong trường hợp sốc nhiễm khuẩn sơ sinh, việc bù dịch tích cực và sử dụng các thuốc vận mạch để duy trì huyết áp và tưới máu cơ quan là cấp thiết. Các vấn đề khác như hạ đường huyết, rối loạn đông máu, và suy thận cũng cần được phát hiện và xử trí kịp thời. Dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch và sau đó là qua đường tiêu hóa sớm khi có thể giúp tăng cường sức đề kháng và thúc đẩy quá trình hồi phục của trẻ.

V. Top vi khuẩn gây nhiễm trùng huyết và thực trạng kháng thuốc

Hiểu rõ tác nhân gây bệnh là chìa khóa để xây dựng phác đồ điều trị hiệu quả. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Ngọc Tú (2019-2021) tại Bệnh viện Nhi Trung ương đã cung cấp một bức tranh rõ nét về các nguyên nhân nhiễm khuẩn huyết sơ sinh. Kết quả cho thấy, vi khuẩn gram âm vẫn chiếm ưu thế, đặc biệt là Escherichia coli (E. coli) và Klebsiella pneumoniae. Trong nhóm vi khuẩn gram dương, Streptococcus nhóm B (GBS) vẫn là tác nhân quan trọng trong nhiễm khuẩn sớm, trong khi tụ cầu, đặc biệt là Coagulase-negative staphylococci (CoNS), thường gặp trong nhiễm khuẩn muộn liên quan đến các thủ thuật xâm lấn. Một vấn đề đáng báo động được nêu ra trong nghiên cứu là thực trạng kháng kháng sinh ngày càng gia tăng. Nhiều chủng vi khuẩn Gram âm đã cho thấy tỷ lệ kháng cao với các kháng sinh thông thường như ampicillin và gentamicin. Thậm chí, một số chủng đã kháng cả với cephalosporin thế hệ 3 và carbapenem, đặt ra thách thức lớn trong việc lựa chọn kháng sinh điều trị, đòi hỏi phải có chiến lược sử dụng kháng sinh hợp lý và tăng cường các biện pháp kiểm soát nhiễm khuẩn tại bệnh viện.

5.1. Phân tích tác nhân vi khuẩn Gram âm và Gram dương chính

Nghiên cứu chỉ ra sự khác biệt về tác nhân gây bệnh giữa hai nhóm nhiễm khuẩn. Trong nhiễm khuẩn sơ sinh sớm, Streptococcus nhóm B (GBS) và Escherichia coli (E. coli) là hai tác nhân hàng đầu. Trong khi đó, nhiễm khuẩn sơ sinh muộn có phổ vi khuẩn đa dạng hơn. Vi khuẩn Gram âm như Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, và Acinetobacter baumannii thường là nguyên nhân gây nhiễm khuẩn bệnh viện nặng. Về phía vi khuẩn Gram dương, Staphylococcus aureus và CoNS là những tác nhân quan trọng, thường liên quan đến nhiễm khuẩn qua catheter. Việc phân biệt sớm các nhóm tác nhân dựa trên thời điểm khởi phát và yếu tố dịch tễ giúp định hướng lựa chọn kháng sinh ban đầu chính xác hơn.

5.2. Cảnh báo về tỷ lệ kháng kháng sinh tại bệnh viện tuyến cuối

Dữ liệu từ Bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy một thực trạng đáng lo ngại về tình hình kháng thuốc. Tỷ lệ các chủng E. coli và Klebsiella pneumoniae kháng với ampicillin và cephalosporin thế hệ thứ ba ở mức rất cao. Đáng chú ý là sự xuất hiện của các chủng sinh ESBL (extended-spectrum beta-lactamase) và thậm chí kháng carbapenem, vốn là nhóm kháng sinh cuối cùng để điều trị nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng. Tình trạng này bắt buộc các bác sĩ phải sử dụng các kháng sinh thế hệ mới, mạnh hơn, làm tăng chi phí điều trị và nguy cơ tác dụng phụ. Đây là lời cảnh báo về sự cần thiết của việc tuân thủ các nguyên tắc sử dụng kháng sinh hợp lý và tăng cường các chương trình giám sát kháng thuốc quốc gia.

VI. Bí quyết phòng ngừa nhiễm khuẩn huyết sơ sinh hiệu quả

Phòng bệnh hơn chữa bệnh, nguyên lý này đặc biệt đúng với nhiễm khuẩn huyết sơ sinh. Các biện pháp phòng ngừa nhiễm khuẩn huyết cần được triển khai một cách hệ thống từ trước, trong và sau khi sinh. Trước sinh, việc quản lý thai nghén tốt, khám thai định kỳ và đặc biệt là sàng lọc Streptococcus nhóm B (GBS) cho thai phụ ở tuần thai 35-37 là cực kỳ quan trọng. Việc điều trị dự phòng kháng sinh cho các bà mẹ có kết quả GBS dương tính hoặc có yếu tố nguy cơ trong lúc chuyển dạ đã được chứng minh làm giảm đáng kể tỷ lệ nhiễm khuẩn sơ sinh sớm do GBS. Trong quá trình sinh và chăm sóc sau sinh, đảm bảo vô khuẩn là nguyên tắc vàng. Rửa tay thường quy của nhân viên y tế và người nhà, chăm sóc rốn đúng cách, và thực hiện các thủ thuật xâm lấn trong điều kiện vô trùng tuyệt đối là những biện pháp cơ bản nhưng hiệu quả. Nuôi con bằng sữa mẹ hoàn toàn cũng là một biện pháp hữu hiệu, vì sữa mẹ cung cấp các kháng thể tự nhiên giúp bảo vệ trẻ khỏi các tác nhân gây bệnh, tăng cường hệ miễn dịch non yếu của trẻ.

6.1. Tầm quan trọng của chăm sóc trước sinh và sàng lọc GBS

Nền tảng của phòng ngừa nhiễm khuẩn huyết bắt đầu từ giai đoạn mang thai. Chăm sóc trước sinh đầy đủ giúp phát hiện và điều trị sớm các bệnh nhiễm trùng của mẹ, tránh lây truyền sang con. Sàng lọc Streptococcus nhóm B (GBS) là một can thiệp y tế công cộng có hiệu quả cao. Bằng cách lấy dịch âm đạo - trực tràng của mẹ để nuôi cấy, các trường hợp nhiễm GBS sẽ được phát hiện. Việc sử dụng kháng sinh dự phòng (thường là Penicillin hoặc Ampicillin) trong quá trình chuyển dạ cho những bà mẹ này giúp ngăn chặn sự lây truyền của vi khuẩn sang trẻ, qua đó giảm mạnh tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do GBS, một trong những nguyên nhân nhiễm khuẩn huyết sơ sinh sớm hàng đầu.

6.2. Các biện pháp chăm sóc sau sinh và kiểm soát nhiễm khuẩn

Sau khi sinh, các biện pháp chăm sóc sau sinh và kiểm soát nhiễm khuẩn tại cơ sở y tế đóng vai trò then chốt. Vệ sinh tay là biện pháp đơn giản nhưng hiệu quả nhất để ngăn ngừa lây nhiễm chéo. Mọi nhân viên y tế và người thân khi tiếp xúc với trẻ đều phải tuân thủ nghiêm ngặt quy trình rửa tay. Chăm sóc cuống rốn sạch sẽ, khô ráo, tránh băng kín không cần thiết. Khuyến khích nuôi con bằng sữa mẹ vì sữa mẹ chứa nhiều kháng thể IgA và các yếu tố miễn dịch khác. Tại các đơn vị hồi sức sơ sinh (NICU), việc tuân thủ các gói dự phòng nhiễm khuẩn liên quan đến thở máy, đặt catheter và các thủ thuật khác là bắt buộc để giảm thiểu nguy cơ nhiễm khuẩn sơ sinh muộn.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Nhiễm khuẩn huyết (NKH) ở trẻ sơ sinh là một tình trạng bệnh lý cấp tính đe dọa tính mạng, phát sinh từ đáp ứng mất điều hòa của cơ thể đối với tác nhân vi sinh vật gây tổn thương mô và suy đa cơ quan. Theo số liệu từ Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2019, trên toàn cầu có khoảng 2,4 triệu trẻ sơ sinh tử vong, trong đó nhiễm khuẩn huyết là nguyên nhân hàng đầu. Một khảo sát dịch tễ học quy mô toàn cầu giai đoạn 1990 – 2017 ghi nhận hơn 25 triệu trường hợp nhiễm khuẩn huyết ở trẻ em, tập trung chủ yếu ở lứa tuổi sơ sinh. Phân tích tổng hợp tại 13 quốc gia và vùng lãnh thổ trong giai đoạn 1979 – 2019 xác định tỷ lệ tử vong do nhiễm khuẩn huyết sơ sinh trên thế giới là 17,6%. Tại Việt Nam, báo cáo của Bộ Y tế năm 2015 chỉ ra rằng mỗi năm có trên 10.000 trẻ sơ sinh tử vong; trong đó đẻ non, nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn là những nguyên nhân chính.

Mặc dù trẻ sinh non có tính mẫn cảm cao với nhiễm khuẩn, trẻ sơ sinh đủ tháng khi mắc nhiễm khuẩn huyết vẫn đối mặt với tỷ lệ tử vong, di chứng thần kinh và tàn tật nặng nề. Quá trình chẩn đoán lâm sàng gặp nhiều trở ngại do triệu chứng ban đầu mờ nhạt, diễn biến nhanh và dễ nhầm lẫn với các rối loạn không nhiễm khuẩn. Tiêu chuẩn cấy máu dù là tiêu chuẩn vàng nhưng có tỷ lệ âm tính giả cao và thời gian chờ kết quả kéo dài. Việc ứng dụng các dấu ấn sinh học miễn dịch tế bào dòng chảy (Flow Cytometry) như nCD64 (dấu ấn CD64 trên bạch cầu đa nhân trung tính) và mHLA-DR (kháng nguyên bạch cầu người typ DR trên tế bào mono) đã được triển khai rộng rãi trên thế giới nhưng tại Việt Nam trước đây chỉ mới tiến hành trên bệnh nhân người lớn. Đồng thời, Bệnh viện Nhi Trung ương là cơ sở y tế tuyến cuối, tiếp nhận nhiều bệnh nhi nặng đã qua điều trị kháng sinh hoặc can thiệp thủ thuật tại tuyến dưới, dẫn đến sự biến đổi của mô hình vi sinh vật và tính nhạy cảm kháng sinh.

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Nguyễn Thị Ngọc Tú với đề tài "Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị nhiễm khuẩn huyết sơ sinh đủ tháng tại Bệnh viện Nhi Trung ương (2019-2021)" (Chuyên ngành: Bệnh truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới, Mã số: 9720109) được thực hiện nhằm giải quyết các câu hỏi nghiên cứu cụ thể:

1. Hình thái lâm sàng và cận lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết ở trẻ sơ sinh đủ tháng tại Bệnh viện Nhi Trung ương giai đoạn hiện nay biểu hiện như thế nào?
2. Các chỉ số miễn dịch nCD64, mHLA-DR và chỉ số nhiễm khuẩn huyết (Sepsis Index - SI) có giá trị ra sao trong chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết sơ sinh?
3. Mô hình tác nhân vi sinh, mức độ kháng kháng sinh và hiệu quả của các phác đồ can thiệp điều trị tại bệnh viện đạt kết quả như thế nào?

Luận án xác định 3 mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

• Mục tiêu 1: Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết ở trẻ sơ sinh đủ tháng tại Bệnh viện Nhi Trung ương (2019 - 2021).
• Mục tiêu 2: Xác định và đánh giá mức độ nhạy cảm kháng sinh của một số tác nhân thường gặp gây nhiễm khuẩn huyết sơ sinh tại Bệnh viện Nhi Trung ương.
• Mục tiêu 3: Đánh giá kết quả điều trị nhiễm khuẩn huyết sơ sinh tại Bệnh viện Nhi Trung ương.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Trẻ sơ sinh đủ tháng (tuổi thai từ 37 tuần 0 ngày đến 42 tuần 0 ngày, tuổi sau sinh từ 0 đến 28 ngày) được chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh theo tiêu chuẩn của Cơ quan Y tế Châu Âu năm 2010 (EMA 2010) và có kết quả cấy máu dương tính.
• Phạm vi không gian: Trung tâm Sơ sinh phối hợp cùng các khoa cận lâm sàng (Vi sinh, Huyết học, Sinh hóa, Sinh học phân tử, Chẩn đoán hình ảnh) tại Bệnh viện Nhi Trung ương.
• Phạm vi thời gian: Giai đoạn từ năm 2019 đến năm 2021.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa lịch sử y học về nhiễm khuẩn huyết từ các khái niệm cổ điển của Homer, Hippocrates (400 TCN), Galen (129-199 SCN), học thuyết vi trùng của Hieronymus Fracastorius (1546), phát hiện vô khuẩn sản khoa của Ignaz Semmelweiss (1848), chứng minh vi khuẩn huyết của Louis Pasteur (1879), liệu pháp hợp chất của Paul Erlich (1845–1915) và phát minh penicillin của Alexander Fleming (1929).

Về dịch tễ học và căn nguyên vi sinh vật trên thế giới, tác giả điểm lại các công trình tiêu biểu:

• Schaffner J. (2009) tại Georgia ghi nhận NKH chiếm 20% tổng số trẻ nhập viện và 53% trẻ điều trị tại các khoa hồi sức sơ sinh, tử vong đạt 30%, trực khuẩn Gram âm chiếm 80%.
• Nghiên cứu tại Nam Phi (2012) ghi nhận tỷ lệ mắc NKH là 10,6/1.000 trẻ sinh sống, tử vong 2,3/1.000 trẻ, vi khuẩn Gram dương chiếm 54,9%.
• Panigrahi P. (2016) tại Ấn Độ báo cáo tỷ lệ mắc là 6,7/1.000 trẻ sống; vi khuẩn Gram âm chiếm 51%, Gram dương chiếm 26%, trong đó Klebsiella pneumoniae và Escherichia coli là chủ đạo, ghi nhận mức độ đề kháng cao với penicillin, ampicillin, cephalosporin thế hệ 2 và 3.
• Sorsa A. (2017) tại Ethiopia chỉ ra tỷ lệ NKH tại NICU là 34% (NKH muộn chiếm 59,1%), vi khuẩn Gram âm chiếm 53,4%.
• Berardi A. (2016) tại Italia ghi nhận tỷ lệ mắc NKH sơ sinh là 0,61/1.000 trẻ sinh sống với tác nhân phổ biến nhất là Streptococcus nhóm B (GBS - 0,18/1.000) và E. coli.
• Agyeman P. (2011 - 2015) tại Thụy Sỹ ghi nhận tỷ lệ mắc 146/100.000 trẻ sinh sống, Staphylococcus aureus là tác nhân chính, tỷ lệ tử vong là 7%.

Về các dấu ấn sinh học chẩn đoán:

• Joris R. Delanghe (2016) và Gilfillan M. (2019) nghiên cứu các cytokine IL-6, sTREM1 trong phát hiện sớm nhiễm khuẩn sơ sinh.
• Streimish I., Van der Meer W. (2007) và Zongsheng Tang (2018) chứng minh nCD64 tăng sinh sau 1 giờ vi khuẩn xâm nhập và duy trì ổn định trên 24 giờ.
• Genel (2010) khảo sát 88 trẻ sơ sinh cho thấy tỷ lệ mHLA-DR < 30% là yếu tố nguy cơ tử vong cao (OR = 30; KTC 95%: 3 - 295).
• Chiesa C. (2004) xác định chỉ số Sepsis Index (SI) có độ nhạy 80,1% và độ đặc hiệu 92% trong chẩn đoán NKSS.

Tác nhân / Dấu ấn	Độ nhạy (%)	Độ đặc hiệu (%)	Giá trị chẩn đoán (+) (%)	Giá trị chẩn đoán (-) (%)
Nhiễm khuẩn sơ sinh sớm (theo Umlauf V.N.)
CD64	96	81	71	97
CD11b	100	86	100	100
CRP	81	56	48	85
CRP + CD64	97	71	63	98
Nhiễm khuẩn sơ sinh muộn (theo Umlauf V.N.)
CD64	97	88	80	97
CD11b	75	96	100	86
IL-6	78	92	81	91
CRP	65	99	96	87
CRP + CD64	100	66	90	100

Tại Việt Nam, các nghiên cứu trước đây đã phân tích một số khía cạnh riêng lẻ:

• Khu Thị Khánh Dung (2003) tại Bệnh viện Nhi Trung ương báo cáo 88 ca NKH/4.147 bệnh nhi (2,1%), tử vong 68,7%.
• Hà Công Thanh (2011) tại Quảng Bình ghi nhận Citrobacter (52,83%), S. aureus (16,98%), E. coli (7,55%).
• Lê Kiến Ngãi (2013) xác định E. coli là căn nguyên hàng đầu tại Bệnh viện Nhi Trung ương.
• Bùi Mẫn Nguyên (2017) tại Hải Phòng nghiên cứu rối loạn đông máu, ghi nhận K. pneumoniae (35,7%) và Acinetobacter (28,6%).
• Thái Bằng Giang (2021) phân tích nhiễm nấm sơ sinh (1,2%) và nấm máu (85,7%).
• Hà Đức Dũng (2020) tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương ghi nhận tụ cầu CoNS chiếm 27,5% NKSS sớm, Serratia marcescens chiếm 32,3% NKSS muộn.
• Trần Quang Hanh (2019) ghi nhận tỷ lệ nhiễm GBS ở thai phụ là 9,2%.
• Các nghiên cứu của Đỗ Thiện Hải (2017), Lê Hùng Phong, Hà Thị Thu (2014) và Phạm Thị Ngọc Thảo (2019) nghiên cứu tính kháng thuốc hoặc dấu ấn nCD64, mHLA-DR nhưng chủ yếu trên người lớn hoặc trẻ lớn.

Khoảng trống nghiên cứu: Các công trình trong nước chưa có nghiên cứu chuyên sâu, đồng bộ trên nhóm đối tượng đặc thù là sơ sinh đủ tháng tại bệnh viện tuyến cuối; thiếu các dữ liệu đánh giá kết hợp bộ chỉ số miễn dịch tế bào nCD64, mHLA-DR, SI với mô hình vi sinh vật và hiệu quả điều trị thực tế.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và tiêu chuẩn phân loại

Nhiễm khuẩn sơ sinh (NKSS) được chia thành:

• NKSS khởi phát sớm: Triệu chứng xuất hiện trong vòng 72 giờ đầu sau sinh, chủ yếu do lây truyền dọc từ mẹ qua đường âm đạo hoặc dịch ối (GBS, E. coli, Listeria monocytogenes...).
• NKSS khởi phát muộn: Triệu chứng xuất hiện sau 72 giờ sinh, liên quan đến nhiễm khuẩn bệnh viện, vi khuẩn từ môi trường, dụng cụ chăm sóc hoặc các thủ thuật xâm lấn (catheter tĩnh mạch, nội khí quản).

Hệ miễn dịch của trẻ sơ sinh có các hạn chế sinh lý: bạch cầu trung tính giảm khả năng hóa ứng động, bám dính và biến hình; chức năng đại thực bào của hệ lưới nội mô suy giảm; tế bào NK và lympho T sản xuất ít cytokine; nồng độ bổ thể chỉ đạt 50 - 65% so với người lớn; IgM không qua được hàng rào nhau thai.

Cơ chế dấu ấn sinh học miễn dịch:

• nCD64 (FcγRI): Glycoprotein màng trọng lượng 72 kDa, mã hóa bởi các gen FcγRIA, FcγRIB, FcγRIC trên nhiễm sắc thể số 1. Bình thường biểu hiện rất thấp trên bạch cầu trung tính nhưng tăng nhanh sau 1 giờ tiếp xúc với vi sinh vật để thực hiện opsonin hóa và thực bào.
• mHLA-DR: Phức hợp phù hợp tổ chức chính lớp II trên nhiễm sắc thể số 6, biểu hiện > 90% trên tế bào mono người khỏe mạnh. Khi xảy ra nhiễm khuẩn huyết nặng, hiện tượng "liệt miễn dịch" làm giảm tỷ lệ mHLA-DR.
• Chỉ số Sepsis Index (SI): Kết hợp hai trạng thái đáp ứng miễn dịch và ức chế miễn dịch qua công thức: $$\text{SI} = \frac{\text{nCD64} \times 100}{\text{mHLA-DR}}$$

Tiêu chuẩn phân độ lâm sàng theo hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) và suy chức năng cơ quan ở sơ sinh:

Phân độ	Tiêu chuẩn xác định
SIRS sơ sinh	Có ít nhất 2 trong 4 dấu hiệu (bắt buộc có biến đổi thân nhiệt hoặc bạch cầu): - Thân nhiệt trung tâm > 38,5°C hoặc < 36,0°C. - Nhịp tim nhanh hoặc chậm so với tuổi. - Thở nhanh hoặc cần hỗ trợ hô hấp. - Bạch cầu tăng hoặc giảm theo tuổi.
Nhiễm khuẩn	Hội chứng SIRS kèm nghi ngờ hoặc có bằng chứng nhiễm khuẩn xác định.
Nhiễm khuẩn nặng	Nhiễm khuẩn kèm rối loạn chức năng tim mạch, hô hấp hoặc suy ít nhất 2 cơ quan.
Sốc nhiễm khuẩn	Nhiễm khuẩn kèm suy tuần hoàn (tụt huyết áp, giảm tưới máu kéo dài > 3 giây).

Bảng điểm đánh giá suy chức năng cơ quan ở sơ sinh (nSOFA - Neonatal Sequential Organ Failure Assessment):

• Hô hấp: Đánh giá dựa trên tỷ số $\text{SpO}_2/\text{FiO}_2$ và tình trạng đặt nội khí quản (từ 0 đến 8 điểm).
• Tim mạch: Đánh giá số lượng thuốc vận mạch (dopamine, dobutamine, epinephrine, norepinephrine) và chỉ định corticosteroid toàn thân (từ 0 đến 4 điểm).
• Huyết học: Đánh giá số lượng tiểu cầu ($\ge 150 \times 10^9/\text{L}$: 0 điểm; $100 - 149 \times 10^9/\text{L}$: 1 điểm; $50 - 99 \times 10^9/\text{L}$: 2 điểm; $< 50 \times 10^9/\text{L}$: 3 điểm). Điểm nSOFA > 4 phản ánh nguy cơ tử vong cao.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi tiến cứu dọc theo quá trình điều trị nội trú.
• Phương pháp chọn mẫu: Chọn mẫu toàn bộ các bệnh nhi sơ sinh đủ tháng thỏa mãn tiêu chuẩn chọn bệnh trong thời gian nghiên cứu.
• Tiêu chuẩn lựa chọn: Trẻ sơ sinh đủ tháng có $\ge 2$ dấu hiệu lâm sàng và $\ge 2$ dấu hiệu cận lâm sàng theo EMA 2010, đồng thời cấy máu dương tính:
  • Dấu hiệu lâm sàng: Thân nhiệt bất thường ($\ge 38,5^\circ\text{C}$ hoặc $< 36^\circ\text{C}$); tuần hoàn bất thường (nhịp tim $< 80$ hoặc $> 160$ chu kỳ/phút, hạ huyết áp, thiểu niệu $< 1\text{ mL/kg/h}$); hô hấp bất thường (thở nhanh $> 2\text{ SD}$, ngưng thở, cần thở máy/oxy); tiêu hóa bất thường (bú kém, chướng bụng, không dung nạp ăn); biến đổi da (xuất huyết, phù cứng bì); thần kinh bất thường (lờ đờ, co giật, kích thích, hôn mê).
  • Dấu hiệu cận lâm sàng: Bạch cầu $< 4 \times 10^9/\text{L}$ hoặc $> 20 \times 10^9/\text{L}$; tỷ lệ $\text{I/T} > 0,2$.
• Kỹ thuật thu thập và xét nghiệm:
  • Cấy máu tĩnh mạch/động mạch hoặc qua catheter vô khuẩn trước khi dùng kháng sinh mới (thể tích 1 - 3 mL), nuôi cấy trên hệ thống tự động.
  • Kháng sinh đồ: Phương pháp khuếch tán đĩa thạch (Kirby-Bauer), đo nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) và xét nghiệm enzyme beta-lactamase.
  • Đo mật độ biểu hiện nCD64 và mHLA-DR bằng máy đo tế bào dòng chảy Flow Cytometry.
  • Xét nghiệm công thức máu, CRP, procalcitonin, đông máu (PT, APTT, Fibrinogen), khí máu, sinh hóa chức năng gan thận, dịch não tủy, chẩn đoán hình ảnh (X-quang phổi, siêu âm qua thóp, siêu âm ổ bụng, CT/MRI sọ não).
• Xử lý số liệu và đạo đức nghiên cứu: Số liệu được phân tích bằng phần mềm thống kê y học; vẽ đường cong ROC (Receiver Operating Characteristic) để xác định diện tích dưới đường cong (AUC), độ nhạy, độ đặc hiệu tại điểm cắt tối ưu. Đề tài được hội đồng đạo đức thông qua, bảo mật thông tin bệnh nhi.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 trình bày hệ thống lý thuyết về bệnh sinh học, đáp ứng miễn dịch sơ sinh, dịch tễ học trong nước và quốc tế. Tác giả tổng hợp phác đồ điều trị chuẩn của Bệnh viện Nhi Trung ương:

• Phác đồ kháng sinh kinh nghiệm NKH khởi phát sớm: Kết hợp Ampicillin tĩnh mạch ($75 - 100\text{ mg/kg/ngày}$, viêm màng não $200\text{ mg/kg/ngày}$) và Gentamicin ($4 - 5\text{ mg/kg/ngày}$). Nếu nghi ngờ vi khuẩn Gram âm, bổ sung Cefotaxime ($75 - 200\text{ mg/kg/ngày}$) hoặc Ceftriaxon ($50\text{ mg/kg/ngày}$). Đánh giá lại đáp ứng lâm sàng và CRP sau 36 giờ để điều chỉnh.
• Phác đồ kháng sinh kinh nghiệm NKH khởi phát muộn: Lựa chọn 1 gồm Flucloxacillin ($50\text{ mg/kg/12h}$) phối hợp Gentamicin ($5\text{ mg/kg}$); Lựa chọn 2 gồm Vancomycin ($10\text{ mg/kg/8h}$) phối hợp Gentamicin; Lựa chọn 3 sử dụng Meropenem ($20\text{ mg/kg/8h}$) phối hợp Tazocin ($50\text{ mg/kg/6h}$) hoặc Vancomycin cho nhiễm khuẩn Gram âm nặng/nhiễm khuẩn bệnh viện. Dự phòng nấm máu bằng Fluconazol ($6\text{ mg/kg/48h}$) khi dùng kháng sinh phổ rộng kéo dài trên 7 ngày.
• Biện pháp hỗ trợ hồi sức tích cực: Bù dịch cấp cứu ($20\text{ mL/kg}$ ban đầu), sử dụng thuốc vận mạch (dopamine, dobutamine, epinephrine, norepinephrine), thông khí nhân tạo, liệu pháp khí Nitric Oxide (NO) trong tăng áp phổi dai dẳng, lọc máu liên tục (CRRT) và trao đổi oxy qua màng ngoài cơ thể (ECMO).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình chọn bệnh, thiết kế nghiên cứu cho từng mục tiêu cụ thể. Tác giả xây dựng hệ thống biến số nghiên cứu:

• Biến số dịch tễ: Tuổi, giới tính, tuổi thai, cân nặng, tiền sử bệnh mẹ, tiền sử can thiệp sản khoa và điều trị tuyến trước.
• Biến số lâm sàng: Tỷ lệ các triệu chứng hô hấp, tuần hoàn, tiêu hóa, thần kinh, thân nhiệt và tổn thương da niêm mạc.
• Biến số cận lâm sàng: Hct, số lượng bạch cầu, tỷ lệ I/T, số lượng tiểu cầu, nồng độ CRP, chỉ số khí máu, bilan đông máu, biến đổi dịch não tủy và tổn thương chẩn đoán hình ảnh.
• Biến số miễn dịch: Nồng độ nCD64, tỷ lệ mHLA-DR và chỉ số SI.
• Biến số vi sinh và điều trị: Tên loài vi sinh vật, tính nhạy cảm/kháng thuốc, ngày điều trị trung bình, tỷ lệ can thiệp thở máy, đặt catheter, truyền máu và tỷ lệ sống/tử vong.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 tổng hợp toàn bộ các kết quả thực nghiệm đạt được:

• Đặc điểm lâm sàng: Sốt, suy hô hấp và thở nhanh là các triệu chứng chiếm tỷ lệ cao nhất (> 50%). Các dấu hiệu ăn kém, ngừng thở, tim nhanh, giảm tưới máu/hạ huyết áp, nôn và vàng da xuất hiện ở 25 - 50% bệnh nhi. Các biểu hiện gan to, tím tái, hạ thân nhiệt, kích thích, co giật, tiêu chảy, chướng bụng chiếm tỷ lệ < 25%.
• Đặc điểm cận lâm sàng thông thường: Biến đổi rõ rệt ở số lượng bạch cầu, tỷ lệ I/T tăng, tiểu cầu giảm, nồng độ CRP tăng cao, rối loạn toan kiềm trên khí máu và rối loạn đông máu. X-quang ghi nhận các tổn thương viêm phổi đông đặc, viêm phế quản phổi, tràn dịch màng phổi.
• Giá trị của nCD64, mHLA-DR và SI: Phân tích đường cong ROC cho thấy nCD64 tăng cao và mHLA-DR giảm thấp có giá trị phân biệt rõ rệt giữa nhóm nhiễm khuẩn huyết và không nhiễm khuẩn, cũng như giữa nhóm cấy máu dương tính và cấy máu âm tính. Chỉ số SI có giá trị cao trong chẩn đoán và tiên lượng diễn tiến nặng.
• Căn nguyên vi sinh và mức độ kháng thuốc: Xác định cơ cấu vi khuẩn Gram âm chiếm tỷ lệ ưu thế trong các trường hợp cấy máu dương tính (E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, Enterobacter spp.), tiếp đến là vi khuẩn Gram dương (S. aureus, CoNS, Enterococcus spp., Streptococcus spp.) và nấm men Candida. Mức độ kháng cao được ghi nhận với các kháng sinh nhóm penicillin và cephalosporin thế hệ 2, 3; các kháng sinh carbapenem, aminoglycoside (amikacin) và vancomycin duy trì tỷ lệ nhạy cảm cao hơn.
• Kết quả điều trị và yếu tố liên quan tử vong: Tỷ lệ điều trị thành công ra viện, thời gian điều trị trung bình theo từng căn nguyên. Các yếu tố có liên quan có ý nghĩa thống kê đến kết cục tử vong bao gồm: tiền sử thở máy tại tuyến trước, can thiệp thở máy xâm nhập, đặt catheter mạch máu, tình trạng sốc nhiễm khuẩn, giảm số lượng tiểu cầu nặng, số lượng bạch cầu bất thường và điểm nSOFA > 4.

Triệu chứng lâm sàng	Tần suất xuất hiện theo y văn và nghiên cứu
Sốt	> 50%
Suy hô hấp	> 50%
Thở nhanh	> 50%
Ăn kém	25 - 50%
Ngừng thở	25 - 50%
Nhịp tim nhanh	25 - 50%
Giảm tưới máu / Hạ huyết áp	25 - 50%
Nôn	25 - 50%
Vàng da	25 - 50%
Gan to, tím tái, hạ thân nhiệt, co giật, tiêu chảy, chướng bụng	< 25%

Chương 4: Bàn luận

Tác giả phân tích, so sánh các kết quả thu được với các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế:

• Biện luận về sự biến đổi của bệnh cảnh lâm sàng ở trẻ sơ sinh đủ tháng tại bệnh viện tuyến cuối dưới tác động của các can thiệp y tế từ tuyến trước.
• So sánh giá trị chẩn đoán của dấu ấn miễn dịch tế bào dòng chảy nCD64, mHLA-DR và chỉ số SI với các xét nghiệm kinh điển (CRP, bạch cầu, I/T), chứng minh tính ưu việt của các chỉ số miễn dịch trong phát hiện sớm và phản ánh hiện tượng liệt miễn dịch.
• Đánh giá sự dịch chuyển cơ cấu vi khuẩn từ Gram dương sang Gram âm và sự gia tăng của các chủng đa kháng thuốc, từ đó biện luận cho tính phù hợp của phác đồ kháng sinh kinh nghiệm bậc thang.
• Phân tích sâu các yếu tố nguy cơ dẫn đến tử vong nhằm đưa ra các khuyến cáo hồi sức sớm.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về lý luận và khoa học

• Cung cấp dẫn liệu khoa học toàn diện và có hệ thống về các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, huyết học, sinh hóa và chẩn đoán hình ảnh của nhiễm khuẩn huyết ở trẻ sơ sinh đủ tháng tại cơ sở điều trị nhi khoa tuyến cuối.
• Xác lập cơ sở khoa học về giá trị chẩn đoán của các dấu ấn sinh học miễn dịch tế bào nCD64, mHLA-DR và chỉ số phối hợp Sepsis Index (SI) trên quần thể bệnh nhi sơ sinh đủ tháng tại Việt Nam bằng kỹ thuật Flow Cytometry.
• Cập nhật cơ sở dữ liệu vi sinh vật học về phân bố căn nguyên gây bệnh (phân định theo thời điểm khởi phát sớm và muộn) cùng mô hình đề kháng kháng sinh cập nhật trong giai đoạn 2019 - 2021.

Đóng góp về thực tiễn và ứng dụng lâm sàng

• Xây dựng ngưỡng tham chiếu và quy trình ứng dụng nCD64 và mHLA-DR hỗ trợ bác sĩ lâm sàng đưa ra quyết định chẩn đoán sớm nhiễm khuẩn huyết khi kết quả cấy máu chưa có hoặc âm tính giả.
• Cung cấp bằng chứng thực nghiệm giúp các bác sĩ hồi sức sơ sinh lựa chọn kháng sinh ban đầu hợp lý theo kinh nghiệm, giảm thiểu việc lạm dụng kháng sinh phổ rộng không cần thiết và tối ưu hóa thời gian đổi kháng sinh sau 36 - 48 giờ.
• Nhận diện các yếu tố nguy cơ tiên lượng tử vong (thở máy tuyến trước, đặt catheter mạch máu trung tâm, sốc nhiễm khuẩn, giảm tiểu cầu, bạch cầu bất thường, điểm nSOFA > 4), hỗ trợ phân tầng bệnh nhân để can thiệp hồi sức tích cực kịp thời.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế của nghiên cứu:
  • Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm sơ sinh thuộc bệnh viện tuyến cuối (Bệnh viện Nhi Trung ương), nơi tập trung các ca bệnh nặng chuyển tuyến đã qua can thiệp và dùng kháng sinh từ tuyến trước, do đó cơ cấu căn nguyên và tỷ lệ vi khuẩn kháng thuốc có thể cao hơn so với mặt bằng chung tại các cơ sở y tế tuyến cơ sở.
  • Tỷ lệ cấy máu dương tính chịu ảnh hưởng nhất định bởi việc sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện.
• Hướng nghiên cứu tiếp theo:
  • Mở rộng thiết kế nghiên cứu đa trung tâm trên nhiều tuyến bệnh viện khác nhau để có bức tranh dịch tễ học đại diện đầy đủ hơn.
  • Tiến hành các nghiên cứu theo dõi dọc biến đổi động học của nCD64, mHLA-DR và SI tại nhiều thời điểm trong quá trình điều trị để đánh giá chính xác hơn giá trị tiên lượng lui bệnh và hướng dẫn thời điểm ngừng kháng sinh an toàn.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo có giá trị chuyên môn cao cho:

• Bác sĩ lâm sàng Nhi khoa và Sơ sinh: Cung cấp thông tin thực tiễn về nhận diện sớm triệu chứng lâm sàng, hướng dẫn áp dụng phác đồ kháng sinh kinh nghiệm và các biện pháp hồi sức nâng cao (thở máy, vận mạch, lọc máu CRRT, ECMO).
• Chuyên viên Huyết học - Truyền máu và Vi sinh Y học: Tham khảo quy trình kỹ thuật Flow Cytometry định lượng nCD64, mHLA-DR và dữ liệu kháng sinh đồ của các chủng vi khuẩn sơ sinh thường gặp.
• Học viên sau đại học (Bác sĩ Chuyên khoa II, Bác sĩ Nội trú, Cao học, Nghiên cứu sinh): Cung cấp khung phương pháp luận chuẩn mực về thiết kế nghiên cứu mô tả kết hợp can thiệp lâm sàng, kỹ thuật xử lý biến số và phân tích đường cong ROC.
• Nhà quản lý y tế và kiểm soát nhiễm khuẩn: Hỗ trợ xây dựng hướng dẫn chẩn đoán, điều trị nhiễm khuẩn huyết sơ sinh quốc gia và kế hoạch giám sát vi khuẩn kháng thuốc trong bệnh viện.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh theo hướng dẫn của EMA (2010) được luận án áp dụng bao gồm những tiêu chí nào?
Luận án áp dụng tiêu chuẩn EMA 2010 đòi hỏi bệnh nhi phải có ít nhất 2 dấu hiệu lâm sàng kết hợp với ít nhất 2 dấu hiệu cận lâm sàng:

• Lâm sàng: Bất thường thân nhiệt ($\ge 38,5^\circ\text{C}$ hoặc $< 36^\circ\text{C}$/không ổn định); bất thường tuần hoàn (nhịp tim $< 80$ hoặc $> 160$ ck/phút, hạ huyết áp, nước tiểu $< 1\text{ mL/kg/h}$); bất thường hô hấp (thở nhanh $> 2\text{ SD}$, thở chậm, ngưng thở, cần thở oxy/thở máy); bất thường tiêu hóa (bú kém, chướng bụng, không dung nạp ăn); bất thường da (xuất huyết, phù cứng bì); biểu hiện thần kinh (lờ đờ, kích thích, hôn mê).
• Cận lâm sàng: Số lượng bạch cầu $< 4 \times 10^9/\text{L}$ hoặc $> 20 \times 10^9/\text{L}$; tỷ lệ bạch cầu hạt chưa trưởng thành trên tổng số bạch cầu ($\text{I/T}$) $> 0,2$.

2. Vai trò sinh học và ý nghĩa chẩn đoán của dấu ấn nCD64 và mHLA-DR trong nhiễm khuẩn huyết sơ sinh là gì?

• nCD64 (FcγRI): Là glycoprotein bề mặt bạch cầu trung tính, tăng biểu hiện rất nhanh (sau 1 giờ) khi có vi khuẩn xâm nhập để kích hoạt thực bào; nồng độ duy trì cao ổn định nếu nhiễm khuẩn tiếp diễn, phản ánh đáp ứng miễn dịch tự nhiên sớm.
• mHLA-DR: Là phức hợp hòa hợp mô lớp II trên bề mặt tế bào mono, bình thường biểu hiện $> 90%$. Trong nhiễm khuẩn huyết nặng, mHLA-DR giảm mạnh do hiện tượng "liệt miễn dịch"; tỷ lệ $< 30%$ tương quan trực tiếp với nguy cơ diễn biến nặng và tử vong.

3. Chỉ số Sepsis Index (SI) được xác định bằng công thức nào và mang ý nghĩa lâm sàng ra sao?
Chỉ số SI được tính theo công thức: $$\text{SI} = \frac{\text{nCD64} \times 100}{\text{mHLA-DR}}$$ Chỉ số này phản ánh đồng thời hai quá trình: sự hoạt hóa đáp ứng viêm tự nhiên (tăng nCD64) và tình trạng ức chế miễn dịch (giảm mHLA-DR), giúp nâng cao độ nhạy, độ đặc hiệu trong chẩn đoán và có giá trị tiên lượng tử vong trong vòng 30 ngày ở sơ sinh nhiễm khuẩn nặng.

4. Phác đồ kháng sinh kinh nghiệm ban đầu cho nhiễm khuẩn huyết khởi phát sớm tại Bệnh viện Nhi Trung ương được quy định như thế nào?
Khi chưa có kết quả kháng sinh đồ, phác đồ ưu tiên kết hợp đường tĩnh mạch giữa Ampicillin ($75 - 100\text{ mg/kg/ngày}$, trường hợp viêm màng não mủ dùng $200\text{ mg/kg/ngày}$) và Gentamicin ($4 - 5\text{ mg/kg/ngày}$). Nếu có nghi ngờ hoặc bằng chứng nhiễm vi khuẩn Gram âm, bổ sung Cefotaxime ($75 - 200\text{ mg/kg/ngày}$) hoặc Ceftriaxon ($50\text{ mg/kg/ngày}$). Đánh giá lại sau 36 giờ: nếu cấy máu âm tính, lâm sàng cải thiện và CRP giảm thì cân nhắc dừng kháng sinh; nếu cấy máu dương tính thì điều chỉnh theo kháng sinh đồ.

5. Thang điểm nSOFA đánh giá những hệ cơ quan nào và ngưỡng điểm nào cảnh báo nguy cơ tử vong cao?
Thang điểm nSOFA đánh giá 3 hệ cơ quan chính gồm: Hô hấp (dựa trên đặt nội khí quản và tỷ số $\text{SpO}_2/\text{FiO}_2$), Tim mạch (dựa trên số lượng thuốc vận mạch và sử dụng corticosteroid toàn thân) và Huyết học (dựa trên mức giảm số lượng tiểu cầu). Trẻ có tổng điểm nSOFA > 4 điểm được đánh giá là suy tạng nặng và có nguy cơ tử vong cao.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Nguyễn Thị Ngọc Tú là công trình nghiên cứu chuyên sâu về bệnh lý nhiễm khuẩn huyết trên đối tượng sơ sinh đủ tháng tại Bệnh viện Nhi Trung ương giai đoạn 2019 - 2021. Luận án đã mô tả chi tiết hình thái lâm sàng, cận lâm sàng, đồng thời chứng minh giá trị của các dấu ấn miễn dịch tế bào nCD64, mHLA-DR và chỉ số Sepsis Index trong việc hỗ trợ phát hiện sớm bệnh lý. Bên cạnh việc cập nhật dữ liệu vi sinh vật và tình trạng kháng thuốc, công trình đã làm rõ hiệu quả điều trị thực tế và xác định các yếu tố nguy cơ tiên lượng tử vong chính. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở dữ liệu thực tiễn phục vụ công tác chẩn đoán, tối ưu hóa phác đồ điều trị và nâng cao hiệu quả hồi sức sơ sinh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN 1. Đại cương nhiễm khuẩn huyết sơ sinh 1. Lịch sử nghiên cứu nhiễm khuẩn huyết Nhiễm khuẩn (sepsis) lần đầu tiên được đề cập đến trong kinh thánh ở Hy Lạp cổ đại. Từ “nhiễm trùng huyết” bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp “sepo”, có nghĩa là “tôi thối rữa” và được sử dụng trong các bài thơ của Homer [16].

Vào khoảng năm 400 trước Công nguyên, Hippocrates xem khuẩn là sự phân hủy sinh học nguy hiểm có thể xảy ra trong cơ thể.Năm 129-199 sau Công nguyên, Galen, một bác sĩ người La Mã đã đưa ra giả thuyết về nhiễm trùng huyết và những nguyên lý về chữa lành vết thương mủ [16]. Năm 1546, Hieronymus Fracastorius đã viết về ‘‘Lý thuyết vi trùng’’. Ông cho rằng các bệnh nhân nhiễm trùng lây truyền là do tiếp xúc trực tiếp, gián tiếp thông qua đồ dùng bị nhiễm hoặc lây truyền từ xa (trong không khí) [17]. Đến thế kỷ 19, kiến thức về nguồn gốc và sự lây truyền của bệnh truyền nhiễm đã phát triển vượt bậc.

Bác sĩ Ignaz Semmelweiss nhận thấy, giải phẫu bệnh của trẻ tử vong sau sinh có nhiều điểm giống của bà mẹ tử vong bị sốt sau sinh. Ông cho rằng trẻ sơ sinh có mẹ sốt có thể đã nhận được qua rau thai những “thành phần bất thường” có trong máu mẹ, thủ thuật thăm khám âm đạo mẹ trong quá trình chuyển dạ có thể làm tăng nguy cơ tử vong cho cả mẹ và con. Do đó, ông đã yêu cầu nhân viên y tế rửa tay trước khi thăm khám âm đạo cho sản phụ và khử trùng phòng đẻ bằng canxi hypoclorit. Nhờ vậy, năm 1848, tỷ lệ tử vong hậu sản của mẹ giảm mạnh [18].

Đây có thể là phát hiện đầu tiên mang tính đột phá về bệnh lý nhiễm khuẩn liên quan đến cuộc đẻ ở sản phụ và sơ sinh. 4 Năm 1879, Louis Pasteur chứng minh sự có mặt của vi khuẩn trong máu và dịch âm đạo của 2 phụ nữ sốt hậu sản. Ông cũng đề nghị cần sát khuẩn âm đạo của mẹ bằng acid boric 4% để giảm lây nhiễm từ mẹ sang con [18]. Paul Erlich (1845–1915) là người đầu tiên đưa ra lý thuyếtvề sự tồn tại của các hợp chất có thể giết chết tác nhân gây nhiễm khuẩn.

Năm 1929, Alexander Flemingkhám phá ra kháng sinh penicillin, mở ra một kỷ nguyên mới về điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn [19]. Cho đến nay, nhiều nghiên cứu về vi khuẩn học, kháng sinh, vắc xin và các bệnh lý nhiễm khuẩn đã được thực hiện. Dù còn nhiều thách thức, y học hiện đại đã đạt được bước tiến vượt bậc trong phòng tránh và điều trị nhiễm khuẩn. Một số khái niệm về nhiễm khuẩn huyết ở trẻ sơ sinh đủ tháng - Nhiễm khuẩn sơ sinh (NKSS): Là nhiễm khuẩn xảy ra trong vòng 28 ngày đầu sau sinh [20].

NKSS được phân loại dựa theo thời điểm khởi phát nhiễm khuẩn: NKSS sớm khi các triệu chứng lâm sàng xuất hiện trong vòng 72 giờ sau đẻ; NKSS muộn khi các biểu hiện nhiễm trùng xảy ra sau 72 giờ [21]. - Nhiễm khuẩn huyết ở trẻ sơ sinh được định nghĩa là một tình trạng toàn thân bao gồm những thay đổi huyết động học hoặc các biểu hiện lâm sàng khác có thể dẫn đến các tổn thương nghiêm trọng và tử vong do vi sinh vật như vi khuẩn, virus, nấm men gây nên[20]. - Trẻ sơ sinh là trẻ được tính từ khi sinh đến hết ngày thứ 28 sau sinh. Trẻ sơ sinh đủ tháng khi tuổi thai từ 37 tuần - 42 tuần, sinh non là dưới 37 tuần, già tháng là trên 42 tuần (tính từ ngày đầu của kỳ kinh cuối) [22].

Đặc điểm hệ miễn dịch của trẻ sơ sinh [23] - Bạch cầu đa nhân trung tính: Khi bị nhiễm khuẩn, hệ miễn dịch của trẻ chậm đáp ứng do khả năng hóa ứng động bạch cầu đa nhân trung tính kém. Hoạt động của bạch cầu đa nhân trung tính giảm ở trẻ sơ sinh do thiếu khả năng bám dính, oxy hóa, tập hợp và 5 khả năng biến hình. Ngoài ra, số lượng bạch cầu đa nhân trung tính thấp ở trẻ sơ sinh cũng là một yếu tố nguy cơ làm tăng tình trạng nhiễm khuẩn. - Hệ thống monocyte và đại thực bào Số lượng tế bào monocyte ở trẻ sơ sinh bình thường nhưng chức năng của đại thực bào trong hệ thống liên võng nội mô kém.

Khả năng hóa ứng động của monocyte ở trẻ sơ sinh kém do đó làm giảm đáp ứng viêm ở các mô. Các cytokine và các yếu tố hoá ứng động cũng được sản xuất với nồng độ thấp. Trong 15 ngày đầu, khả năng thực bào của các đại thực bào ở trẻ sơ sinh kém. Do đó, trẻ dễ nhiễm khuẩn ngay sau sinh.

- Tế bào diệt tự nhiên (Natural killer cells) Là những tế bào thuộc phân nhóm của lymphocytes có khả năng tiêu diệt các tế bào nhiễm virus. Khả năng gây độc tế bào của tế bào diệt tự nhiên ở trẻ sơ sinh kém hơn người lớn. - Tế bào lympho T Tế bào lympho T ở sơ sinh sản xuất ra ít các lymphokine của tế bào T. Do đó, khả năng hoạt hoá các tế bào “diệt” tự nhiên, đại thực bào kém.

Tế bào lympho ở trẻ sơ sinh bị suy giảm chức năng, không có khả năng tập trung hiệu quả ở các ổ viêm. - Immunoglobulin (Ig) - IgG: Được tổng hợp từ tuần thứ 12 của bào thai nhưng số lượng rất thấp. Các IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) có mặt trong bào thai phần lớn có nguồn gốc từ mẹ. IgG có vai trò chống lại một số vi khuẩn Gram dương, virus nhưng không chống được vi khuẩn Gram âm.

- IgM: Được tổng hợp từ tuần thứ 11 của bào thai, không qua rau thai nhưng liên kết với các nội độc tố của trực khuẩn Gram (-) mạnh hơn nhiều so với IgG, nhờ đó trẻ có khả năng chống lại các vi khuẩn Gram (-), virus. Khi 6 IgM tăng là một biểu hiện nhiễm khuẩn. Chỉ có IgG và IgM có khả năng liên kết và hoạt hoá bổ thể. - IgE: Được phát hiện từ tuần thứ 11 của bào thai nhưng với nồng độ rất thấp, gần như không tìm thấy trong máu cuống rốn.

- Bổ thể Sự tổng hợp bổ thể của bào thai xuất hiện từ tuần thứ 6 – 14 của thai kỳ nhưng tới lúc sinh cũng chỉ đạt 50 - 65% nồng độ trong huyết thanh người lớn. Hơn thế nữa, nồng độ các enzym đảm bảo cho sự hoạt động của bổ thể thấp ở trẻ sơ sinh. - Cytokin và các hóa chất trung gian Những hóa chất trung gian đã được nghiên cứu ở trẻ sơ sinh bao gồm yếu tố hoại tử mô (Tumor Necrosis Factor - TNF), interleukin 1 (IL-1), IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu và các leukotrien. Khả năng sản xuất các cytokin ở trẻ sơ sinh còn yếu do liên quan đến sự chưa trưởng thành của các đại thực bào.

Cơ chế bệnh sinh và tác nhân gây bệnh nhiễm khuẩn huyết sơ sinh 1. Cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn huyết ở sơ sinh đủ tháng [24] - Cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn sơ sinh sớm Nhiều nghiên cứu tiến hành tìm hiểu cơ chế bệnh sinh của NKSS do Group B Streptococcus (GBS), nguyên nhân chính của NKH và viêm màng não sơ sinh tại các nước châu Âu, Mỹ. Yếu tố chính mẫn cảm gây nên nhiễm khuẩn GBS typ III là do thiếu kháng thể của kháng nguyên gây bệnh, vỏ carbohydrate của GBS typ III. Khoảng 15-30% phụ nữ có GBS khu trú tại âm đạo hoặc trực tràng.

50% số bà mẹ nhiễm GBS sinh thường có con cũng có GBS tại da, dịch mũi họng hoặc đường tiêu hóa. Trẻ có nhiều vị trí tìm thấy GBS có nguy cơ tiến triển thành nhiễm khuẩn sơ sinh cao hơn. Nhóm trẻ nhiễm GBS đều có nồng độ kháng thể kháng GBS thấp hơn so với trẻ không bị nhiễm khuẩn [24]. 7 Tình trạng hàng rào sinh lý bảo vệ (gồm da, niêm mạc đường tiêu hóa, đường hô hấp) không đầy đủ cũng là một trong các yếu tố gây nên tình trạng mẫn cảm của sơ sinh với nhiễm khuẩn.

Trẻ sơ sinh có da mỏng hơn trẻ lớn, dễ tổn thương trong quá trình đẻ, đặc biệt do các thủ thuật sản khoa và hồi sức sau đẻ. Ngoài ra, hàng rào miễn dịch của ruột yếu, nồng độ acid trong dạ dày thấp cũng là yếu tố thuậnlợi để vi khuẩn xâm nhập theo đường tiêu hóa. Nồng độ kháng thể trên đường hô hấp, hệ thống niêm mạc, mạch máu còn non yếu, chưa phát triển đầy đủ khiến trẻ dễ bị vi khuẩn xâm nhập qua đường hô hấp. Vi khuẩn từ đường âm đạo hoặc tiết niệu của mẹ như Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes, Salmonella spp, Mycoplasma hominis và một số vi khuẩn ngoài âm đạo có thể xâm nhập nhanh chóng vào sơ sinh trong quá trình sinh đẻ.

Số lần thăm khám khi chuyển dạ bằng tay hoặc các dụng cụ không vô khuẩn cũng là yếu tố làm tăng tỷ lệ nhiễm khuẩn ở sơ sinh [24]. - Cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn sơ sinh muộn Cơ chế nhiễm khuẩn trong NKSS muộn tương tự như nhiễm khuẩn bệnh viện. Nằm viện dài ngày, đặc biệt là đối với trẻ được sử dụng kháng sinh kéo dài có thể ảnh hưởng đến vi khuẩn chí của trẻ. Một số vi khuẩn chí khiến trẻ có thể mẫn cảm hơn với vi khuẩn xâm nhập gây nhiễm khuẩn.

Vi khuẩn trên da, đường tiêu hóa, hô hấp của trẻ và của mẹ, của nhân viên y tế và các thiết bị chăm sóc đều có thể là nguyên nhân gây NKSS muộn. - Yếu tố nguy cơ chủ yếu của nhiễm khuẩn sơ sinh muộn là các thủ thuật xâm nhập trong quá trình điều trị như catheter mạch máu, phẫu thuật, dẫn lưu hoặc các thiết bị hỗ trợ xâm nhập như nội khí quản… Thủ thuật xâm nhập qua da, mạch máu hay đường hô hấp phá vỡ hàng rào bảo vệ sinh lý của cơ thể, tạo điều kiện để vi khuẩn xâm nhập. Tác nhân gây nhiễm khuẩn huyết ở sơ sinh đủ tháng Vi sinh vật gây NKH sơ sinh rất đa dạng, bao gồm vi khuẩn Gram dương, Gram âm, nấm. Mô hình vi sinh vật cũng thay đổi theo thời điểm khởi phát nhiễm khuẩn và khác nhau ở từng vùng, quốc gia.

Một số căn nguyên gây nhiễm khuẩn sơ sinh [25] Nhiễm khuẩn sơ sinh sớm Nhiễm khuẩn sơ sinh muộn Group B Streptococcus Coagulase-negative staphylococci Escherichia coli Staphylococcus aureus Streptococcus viridans Enterococcus spp Enterococcus spp Group B Streptococcus Staphylococcus aureus Enterobacter spp Group A Streptococcus Escherichia coli Haemophilus spp Pseudomonas spp - Group B Streptococcus Tỷ lệ NKH sơ sinh do GBSkhoảng 1 – 8/1000 trẻ sinh sống và 160- 300/1000 trẻ đẻ non sống. GBS là nguyên nhân của 50% NKSS sớm trên toàn cầu [26].