Tổng quan luận án

Đánh giá tình trạng hạch nách là bước bắt buộc trong chẩn đoán, phân loại giai đoạn và lập phác đồ điều trị ung thư vú (UTV). Tình trạng di căn hạch nách đóng vai trò là yếu tố tiên lượng chính của bệnh. Trong nhiều thập kỷ, phẫu thuật cắt tuyến vú kết hợp vét hạch nách (ALND) theo các chặng được coi là phẫu thuật chuẩn mực với tỷ lệ âm tính giả dưới 2%. Tuy nhiên, ALND gây ra nhiều biến chứng nặng nề cho người bệnh như: chảy máu và đọng dịch (10% đến 52%), phù bạch huyết cánh tay (15% đến 30%), tổn thương thần kinh vùng nách, đau và tê bì (chiếm tới 78%), làm hạn chế vận động khớp vai và suy giảm nghiêm trọng chất lượng sống.

Thực tế lâm sàng cho thấy ở ung thư vú giai đoạn sớm (kích thước khối u dưới 20 mm), chỉ có khoảng 20% đến 30% trường hợp có di căn hạch nách. Điều này đồng nghĩa với việc trên 70% bệnh nhân phải chịu phẫu thuật vét hạch nách không thực sự cần thiết, không cải thiện thời gian sống thêm mà lại gia tăng nguy cơ biến chứng. Từ đồng thuận tại Hội nghị Quốc tế về Ung thư Vú St. Gallen năm 2003, chỉ định không nạo vét hạch nách cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm có kết quả sinh thiết hạch cửa (SLNB) âm tính đã trở thành quy trình điều trị chuẩn mực trên thế giới. Tại Việt Nam, chương trình sàng lọc phát hiện sớm giúp số lượng bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm tăng lên. Mặc dù vậy, các công trình nghiên cứu chuyên sâu về ứng dụng sinh thiết hạch cửa bằng chất chỉ thị màu đơn thuần, đặc biệt là theo dõi dài hạn về di chứng, tái phát, di căn và tỷ lệ sống thêm vẫn còn khoảng trống lớn.

Luận án của tác giả Phạm Hồng Khoa (Nghiên cứu sinh khóa 30, chuyên ngành Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội) giải quyết các mục tiêu nghiên cứu cụ thể được đánh số như sau:

  1. Khảo sát kết quả hiện hình hạch cửa, đánh giá tình trạng di căn hạch nách trong điều trị ung thư vú giai đoạn sớm bằng phương pháp nhuộm màu.
  2. Đánh giá kết quả ứng dụng sinh thiết hạch cửa trong điều trị phẫu thuật ung thư vú giai đoạn sớm tại Bệnh viện K.
  • Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến vú giai đoạn sớm (u kích thước nhỏ, hạch nách trên lâm sàng âm tính - cN0).
  • Phạm vi không gian: Khoa Ngoại, Khoa Giải phẫu bệnh và các đơn vị chức năng tại Bệnh viện K (cơ sở Tân Triều).
  • Phạm vi thời gian: Luận án hoàn thành và bảo vệ năm 2017.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án hệ thống hóa các mốc lịch sử và thành tựu nghiên cứu về hệ thống bạch huyết tuyến vú và kỹ thuật sinh thiết hạch cửa trong ung thư học:

  • Lịch sử sinh thiết hạch cửa: Khái niệm hạch cửa (Sentinel Lymph Node - SLN) được Ernest Gould và cộng sự mô tả lần đầu tiên vào năm 1960 trong phẫu thuật ung thư tuyến mang tai và tuyến giáp. Đến năm 1977, Ramon Cabanas áp dụng định danh trạm hạch di căn đầu tiên trong ung thư dương vật. Năm 1992, Morton và cộng sự áp dụng kỹ thuật làm hiện hình và sinh thiết hạch cửa trên 500 bệnh nhân ung thư hắc tố với độ chính xác dự báo tình trạng di căn hạch vùng đạt 99%. Trong ung thư vú, Krag D.E., Giuliano A. và Albertini (đầu thập niên 1990) là những tác giả tiên phong báo cáo ứng dụng SLNB, mở ra bước ngoặt thay đổi chiến lược phẫu thuật vùng nách.
  • Cơ sở giải phẫu mạch bạch huyết tuyến vú: Luận án phân tích sự đối chiếu giữa hai quan điểm kinh điển: quan điểm của Sappey, Rouvière, Borgstein (bạch huyết từ nhu mô vú đổ về đám rối dưới quầng vú trước khi vào hạch nách) và quan điểm của Turner-Warwick, Tanis (bạch huyết chạy thẳng từ nhu mô vú đến hạch nách). Nghiên cứu của Estourgie và cộng sự (2004) trên 700 bệnh nhân khẳng định trên 80% dòng bạch huyết từ các vị trí góc phần tư của tuyến vú đều dẫn lưu chủ yếu về hạch nách. Nghiên cứu của Gray (1939), Paul J. Borgstein (2000), Nathanson (2001) chứng minh mạng lưới bạch huyết dưới da và nhu mô vú cùng đổ về các thân bạch huyết chung để tới 1 - 2 hạch cửa ban đầu.
  • Các thử nghiệm lâm sàng quốc tế đa trung tâm lớn:
    • NSABP B-32: Thử nghiệm pha III ngẫu nhiên trên 5.611 bệnh nhân tại 80 trung tâm Bắc Mỹ; tỷ lệ phát hiện hạch cửa đạt 97,1%, tỷ lệ âm tính giả là 9,8%. Kết quả theo dõi 8 năm cho thấy tỷ lệ sống thêm toàn bộ (OS) giữa nhóm vét hạch thường quy và nhóm chỉ vét hạch khi SLN dương tính tương đương nhau (91,8% so với 90,3%), tỷ lệ sống thêm không bệnh (DFS) tương ứng là 82,4% và 81,5%.
    • ALMANAC: Thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm tại Anh trên 1.031 bệnh nhân khẳng định phương pháp SLNB giúp giảm thiểu đáng kể tỷ lệ biến chứng vùng nách và tiết kiệm chi phí điều trị so với ALND kinh điển.
    • GIVOM (Sentinella): Thử nghiệm tại Ý trên 749 bệnh nhân; tỷ lệ nhận diện hạch cửa đạt 95%, âm tính giả 16,7%; theo dõi 56 tháng cho thấy tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 5 năm không có sự khác biệt (95,5% ở nhóm ALND so với 94,8% ở nhóm SLNB).
    • ACOSOG Z0011: Thử nghiệm trên 891 bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm có 1 - 2 hạch cửa dương tính. Kết quả theo dõi 10 năm công bố tại ASCO 2016 cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ sống thêm toàn bộ (83,6% ở nhóm ALND so với 86,3% ở nhóm SLNB, p = 0,4) và sống thêm không bệnh (78,3% so với 80,3%, p = 0,3).
    • EORTC AMAROS: So sánh phẫu thuật vét hạch nách với xạ trị vùng nách trên bệnh nhân có hạch cửa dương tính; tỷ lệ tái phát tại nách sau 5 năm ở nhóm ALND là 0,43% so với 1,19% ở nhóm xạ trị; tuy nhiên nhóm xạ trị có tỷ lệ phù bạch huyết cánh tay thấp hơn có ý nghĩa (11% so với 23%).
  • Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam: Các tác giả Trần Tứ Quý (2008), Trần Văn Thiệp (2010), Lê Hồng Quang (2012) và Nguyễn Đỗ Thùy Giang (2014) đã bước đầu nghiên cứu độ nhạy, độ đặc hiệu của SLNB bằng xanh methylene.

Khoảng trống nghiên cứu được luận án tập trung giải quyết: Khảo sát một cách có hệ thống kỹ thuật hiện hình hạch cửa bằng dung dịch xanh methylene 1% đơn thuần kết hợp sinh thiết tức thì (STTT), đối chiếu kết quả mô bệnh học thường quy và hóa mô miễn dịch, đồng thời theo dõi dọc các biến chứng hậu phẫu (phù tay, đau, rối loạn cảm giác thần kinh) và các chỉ số sống thêm dài hạn (OS, DFS, tỷ lệ tái phát - di căn) tại Bệnh viện K.


Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

  • Định nghĩa hạch cửa: Là một hoặc một số hạch đầu tiên tiếp nhận dẫn lưu bạch huyết hoặc tế bào ung thư từ khối u nguyên phát ở vú chuyển tới. Khi hạch cửa âm tính, các hạch còn lại trong hố nách hầu như chưa bị di căn.
  • Thuyết toàn thân (Systemic Theory) của B. Fisher: Coi ung thư vú là bệnh lý mang tính toàn thân ngay từ giai đoạn sớm, vi di căn có thể xuất hiện độc lập với việc vét hạch rộng rãi, do đó việc vét hạch nách không làm thay đổi bản chất sống còn nếu kiểm soát toàn thân và tại chỗ phù hợp.
  • Phân loại giai đoạn và phân nhóm sinh học: Áp dụng hệ thống phân kỳ TNM theo UICC 2011 (Bảng 1.1) và phân loại phân tử theo Đồng thuận Quốc tế St. Gallen 2013 chia thành các phân nhóm: Luminal A, Luminal B (HER2 âm tính hoặc dương tính), HER2 bộc lộ quá mức, và nhóm thể đáy (Basal-like / Triple Negative).
Phân nhóm Luminal Tiêu chuẩn dấu ấn sinh học Hướng điều trị
Luminal A ER (+) và PR (+) ≥ 20%, HER2 (-), Ki-67 ≤ 14%, nguy cơ gen thấp Nội tiết đơn thuần ± Hóa trị nếu nguy cơ cao
Luminal B (HER2 -) ER (+), HER2 (-), kèm: Ki-67 > 14% hoặc PR (-) hoặc PR (+) < 20% Nội tiết + Hóa trị
Luminal B (HER2 +) ER (+), HER2/neu quá mức (+), Ki-67 bất kỳ, PR bất kỳ Hóa trị + Kháng thể đơn dòng + Nội tiết
HER2 quá mức HER2/neu bộc lộ quá mức, ER (-) và PR (-) Hóa trị + Kháng thể đơn dòng (Trastuzumab)
Basal-like (TNBC) ER (-), PR (-), HER2/neu (-) Hóa trị (Tiên lượng xấu)

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả can thiệp lâm sàng tiến cứu kết hợp theo dõi dọc không can thiệp sau phẫu thuật.
  • Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân nữ được chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tuyến vú giai đoạn sớm (giai đoạn I, IIA: T1-2N0M0), không sờ thấy hạch nách trên lâm sàng, chưa qua điều trị hóa - xạ trị tiền phẫu, đồng ý tham gia nghiên cứu.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Ung thư vú giai đoạn muộn hoặc di căn xa (T3, T4, N1-3, M1); ung thư vú thể viêm; tiền sử phẫu thuật can thiệp vùng nách hoặc xạ trị tuyến vú trước đó; phụ nữ có thai hoặc dị ứng với chất chỉ thị màu.
  • Kỹ thuật thực hiện:
    • Hiện hình hạch cửa: Sử dụng chất chỉ thị màu xanh methylene (dung dịch 1%, nồng độ/thể tích phù hợp), tiêm vào mô tuyến vú quanh khối u hoặc vùng dưới da quanh quầng vú trước phẫu thuật.
    • Phẫu tích và sinh thiết: Rạch da vùng nách, phẫu tích theo đường bạch mạch bắt màu xanh để bộc lộ và lấy toàn bộ các hạch bắt màu xanh (hạch cửa) và các hạch nghi ngờ sờ thấy trên đại thể (non-sentinel lymph node).
    • Xét nghiệm mô học: Hạch cửa được gửi làm sinh thiết tức thì (STTT) cắt lạnh trong mổ. Nếu STTT âm tính: dừng vét hạch nách; nếu STTT dương tính: tiến hành phẫu thuật vét hạch nách chặng I, II. Toàn bộ bệnh phẩm sau đó được cắt mảnh, đúc khối parafin nhuộm Hematoxylin & Eosin (H&E) thường quy và nhuộm hóa mô miễn dịch (IHC) để xác định tình trạng vi di căn và các thụ thể ER, PR, HER2/neu, Ki67.
  • Công cụ đo lường và chỉ số thống kê:
    • Tỷ lệ nhận diện hạch cửa (Identification Rate).
    • Tỷ lệ âm tính giả (False Negative Rate - FNR), tỷ lệ dương tính giả, độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự báo dương tính (PPV), giá trị dự báo âm tính (NPV), độ chính xác toàn bộ.
    • Đánh giá biến chứng: Đo chu vi cánh tay hai bên tại các mốc giải phẫu cố định để xác định độ phù bạch huyết; thang điểm đánh giá đau và bảng hỏi cảm giác chủ quan tê bì mặt trong cánh tay (tổn thương thần kinh gian sườn cánh tay).
    • Phân tích sống thêm: Sử dụng thuật toán Kaplan-Meier ước tính tỷ lệ sống thêm toàn bộ (OS) và sống thêm không bệnh (DFS); kiểm định Log-rank và tính nguy cơ tương đối (Relative Risk - RR) để so sánh giữa các nhóm.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 tổng thuật chi tiết về cấu trúc giải phẫu tuyến vú, tổ chức mạch máu, phân bố thần kinh và 2 hệ thống dẫn lưu bạch huyết (đám rối nông dưới quầng vú và đám rối sâu dưới cơ ngực lớn). Hệ thống hạch vùng của vú bao gồm 5 nhóm hạch nách (nhóm vú ngoài, nhóm vai, nhóm trung tâm, nhóm tĩnh mạch nách, nhóm hạ đòn) nhận 80% đến 90% lượng bạch huyết của vú, phần còn lại qua nhóm hạch vú trong và hạch Rotter.

Chương này phân tích các yếu tố nguy cơ dịch tễ học (tuổi, nồng độ Estrogen/Progesterone nội sinh, đột biến gen BRCA1, BRCA2, p53, quá biểu hiện HER2/neu) và cơ chế di căn hạch vùng theo trình tự giải phẫu vi thể. Tác giả điểm lại sự phát triển các phương pháp phẫu thuật: từ phẫu thuật triệt căn Halsted, phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn mở rộng (Extended radical mastectomy), phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên (MRM - Madden, Auchincloss), phẫu thuật cắt vú tiết kiệm da/núm vú, đến phẫu thuật bảo tồn tuyến vú kết hợp xạ trị.

Chương 1 cũng so sánh chi tiết các chất làm hiện hình hạch cửa:

Đặc tính so sánh Isosulfan Blue / Patent Blue Xanh Methylene (Methylene Blue 1%) Đồng vị phóng xạ ($^{99m}\text{Tc}$)
Cơ chế phát hiện Nhìn trực tiếp mạch bạch huyết và hạch bắt màu xanh Nhìn trực tiếp mạch bạch huyết và hạch bắt màu xanh Đo lường hoạt tính phát xạ qua đầu dò Gamma Probe
Trang thiết bị phụ trợ Không đòi hỏi máy móc chuyên biệt Không đòi hỏi máy móc chuyên biệt Cần máy chụp Scintigraphy và đầu dò Gamma chuyên dụng
Nguy cơ phản vệ 1% đến 3% (dị ứng, sốc phản vệ nặng) Rất hiếm gặp sốc phản vệ; phản ứng da/hoại tử da nhẹ (0-5%) Không gây phản vệ; lo ngại về an toàn bức xạ
Tính sẵn có & Giá thành Nguồn cung hạn chế, chi phí cao Rất sẵn có trên thị trường, chi phí thấp Đắt tiền, phụ thuộc khoa Y học hạt nhân

Bảng dữ liệu trích dẫn từ nghiên cứu của Varghese và cộng sự:

Chỉ số đánh giá Nhóm Methylene đơn thuần ($N=173$) Nhóm Methylene kết hợp ĐVPX ($N=156$) Giá trị $p$
Thất bại nhận diện ($n$) 6 2 -
Tỷ lệ nhận diện (%) 167/173 (96,5%) 154/156 (98,7%) 0,354
Hạch cửa âm tính ($n$) 136 122 -
Giá trị dự báo âm tính (%) 131/136 (96,3%) 117/122 (96,0%) 0,882
Tỷ lệ âm tính giả (%) 5/136 (3,7%) 5/122 (4,1%) 0,882
Hạch nách dương tính ($n$) 16/31 (51,6%) 20/32 (62,5%) 0,882
Độ nhạy (%) 15/20 (75,0%) 12/17 (70,6%) 0,940
Độ đặc hiệu (%) 131/147 (89,1%) 117/137 (85,4%) 0,347
Độ chính xác toàn bộ (%) 146/167 (87,4%) 129/154 (83,8%) 0,350

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết các bước triển khai tại Bệnh viện K:

  • Quy trình pha loãng và tiêm xanh methylene 1% (tiêm quanh u hoặc dưới da quầng vú), thời gian xoa bóp mô tuyến vú (massage) từ 5 đến 10 phút để chất chỉ thị di chuyển theo hệ bạch mạch về hố nách.
  • Quy trình phẫu tích vùng nách tìm đường dẫn màu xanh, bộc lộ và cắt bỏ các hạch cửa bắt màu xanh; kiểm tra hố nách lấy các hạch nghi ngờ sờ thấy.
  • Quy trình xét nghiệm giải phẫu bệnh: Kỹ thuật cắt lạnh làm sinh thiết tức thì (STTT) trong mổ; đối chiếu với kết quả nhuộm tiêu bản cố định bằng H&E và hóa mô miễn dịch sau mổ.
  • Các tiêu chuẩn xác định di căn: Di căn đại thể (Macrometastasis > 2 mm), vi di căn (Micrometastasis 0,2 - 2 mm), tế bào u biệt lập (Isolated Tumor Cells - ITC ≤ 0,2 mm).
  • Phương pháp theo dõi sau mổ: Ghi nhận biến chứng tụ dịch, nhiễm trùng, hoại tử vạt da; đo chu vi cánh tay tại các thời điểm khám lại nhằm phát hiện phù bạch huyết; đánh giá triệu chứng đau và dị cảm/tê bì mặt trong cánh tay; theo dõi tái phát tại chỗ, tái phát tại hạch vùng, di căn xa và tử vong.
  • Quy chuẩn đạo đức nghiên cứu y sinh học: Đảm bảo tính tự nguyện của bệnh nhân, chấp thuận của Hội đồng Đạo đức và cam kết bảo mật thông tin.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các số liệu thực nghiệm qua hệ thống bảng biểu và biểu đồ:

  • Đặc điểm mẫu nghiên cứu: Phân bố lứa tuổi, phân loại BMI, phân bố vị trí u theo các góc 1/4 của tuyến vú (tập trung chủ yếu ở 1/4 trên ngoài), phân loại kích thước u (T1, T2). Kết quả chẩn đoán bộ ba (khám lâm sàng, chụp X-quang tuyến vú/Mammography, chọc hút tế bào kim nhỏ FNA/sinh thiết lõi kim Core Biopsy).
  • Kết quả mô bệnh học và dấu ấn sinh học: Phân loại mô học (chủ yếu là ung thư biểu mô thể ống xâm nhập), phân độ mô học (độ I, II, III), tình trạng bộc lộ thụ thể nội tiết (ER, PR) và yếu tố phát triển biểu bì HER2/neu.
  • Hiệu quả nhận diện hạch cửa bằng xanh methylene: Xác định tỷ lệ nhận diện thành công hạch cửa; số lượng hạch cửa thu lượm trung bình trên mỗi bệnh nhân; kết quả đối chiếu giữa sinh thiết tức thì và giải phẫu bệnh thường quy.
  • Giá trị chẩn đoán của sinh thiết tức thì hạch cửa: Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự báo dương tính, giá trị dự báo âm tính, tỷ lệ âm tính giả và độ chính xác toàn bộ của phương pháp. Kết quả sinh thiết các hạch nách nghi ngờ ngoài hạch cửa (non-sentinel lymph nodes).
  • Các yếu tố liên quan đến di căn hạch nách: Phân tích mối tương quan giữa kích thước khối u (u càng lớn tỷ lệ di căn hạch càng cao), độ mô học, tình trạng xâm lấn mạch máu - bạch huyết (LVI) với nguy cơ di căn hạch nách.
  • So sánh di chứng sau mổ giữa 2 nhóm phẫu thuật:
    • Nhóm chỉ sinh thiết hạch cửa (SLNB đơn thuần) có tỷ lệ biến chứng đau sau mổ, phù bạch huyết cánh tay và tê bì mặt trong cánh tay thấp hơn rõ rệt so với nhóm bệnh nhân phải nạo vét hạch nách (ALND).
    • Ước tính nguy cơ tương đối (RR) khẳng định ALND là yếu tố nguy cơ làm gia tăng biến chứng thần kinh cảm giác và ứ trệ bạch huyết tay bên bệnh.
  • Kết quả theo dõi sống thêm và các biến cố:
    • Số trường hợp xảy ra sự kiện tái phát tại chỗ, di căn hạch nách, di căn xa hoặc tử vong trong thời gian theo dõi.
    • Đường cong sống thêm toàn bộ (OS) và sống thêm không bệnh (DFS) phân tích theo phương pháp Kaplan-Meier.
    • Phân tích sống thêm theo các phân nhóm: kích thước u, tình trạng hạch cửa, tình trạng thụ thể nội tiết và phương pháp phẫu thuật (cắt tuyến vú triệt căn cải biên so với phẫu thuật bảo tồn).

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung phân tích chuyên sâu các kết quả thu được và đối chiếu với y văn:

  • Tỷ lệ nhận diện hạch cửa và tính khả thi của xanh methylene: Tác giả biện luận rằng việc sử dụng xanh methylene đơn thuần đạt tỷ lệ nhận diện cao, tương đương với các nghiên cứu dùng chất chỉ thị Isosulfan blue hoặc phối hợp đồng vị phóng xạ của các tác giả quốc tế (Blessing, Simmons, Varghese) và trong nước (Lê Hồng Quang, Trần Văn Thiệp). Kỹ thuật này an toàn, không ghi nhận các biến cố sốc phản vệ nguy hiểm như Isosulfan blue.
  • Số lượng hạch cửa và tỷ lệ âm tính giả: Thảo luận về việc lấy bao nhiêu hạch cửa là tối ưu (thường từ 1 đến 3 hạch) để đảm bảo độ chính xác mà không làm tăng nguy cơ tổn thương bạch mạch; phân tích các nguyên nhân dẫn đến âm tính giả (do tắc nghẽn bạch mạch bởi khối u lớn, do kỹ thuật tiêm hoặc kinh nghiệm phẫu thuật viên).
  • Bàn luận về di chứng vùng nách: Đối chiếu tỷ lệ phù tay, đau và tê bì cánh tay với các thử nghiệm quốc tế ALMANAC, GIVOM, EORTC AMAROS. Việc bảo tồn hạch nách giúp bảo tồn tối đa mạng lưới bạch huyết và các nhánh thần kinh cảm giác (thần kinh gian sườn cánh tay), cải thiện rõ rệt chất lượng sống và khả năng vận động tay của bệnh nhân.
  • Kết quả kiểm soát ung thư học và sống thêm: Phân tích tỷ lệ tái phát tại vùng nách cực kỳ thấp ở nhóm SLNB âm tính, phù hợp với kết quả của thử nghiệm NSABP B-32 và ACOSOG Z0011, khẳng định SLNB là phẫu thuật an toàn về mặt ung thư học đối với bệnh nhân giai đoạn sớm.
  • Các hạn chế của nghiên cứu:
    • Kỹ thuật nhuộm màu đơn thuần chỉ phát hiện được hạch nách, không hiện hình được hạch vú trong.
    • Vẫn tồn tại một tỷ lệ âm tính giả nhất định.
    • Số lượng bệnh nhân phẫu thuật bảo tồn tuyến vú và các đánh giá chuyên biệt về thang điểm chất lượng cuộc sống còn ở mức độ nhất định.
    • Thời gian theo dõi cần tiếp tục kéo dài hơn để đánh giá đầy đủ tỷ lệ sống thêm 10 năm.
    • Thuốc nhuộm xanh methylene có thể gây nhuộm màu da kéo dài tại vị trí tiêm hoặc hoại tử da nông nếu tiêm quá nông vào trong da.

Kết quả và những đóng góp mới

  1. Đóng góp về mặt khoa học và lý luận:

    • Cung cấp dữ liệu lâm sàng và giải phẫu bệnh có hệ thống tại Việt Nam chứng minh tính quy luật của dòng dẫn lưu bạch huyết từ u vú đến trạm hạch cửa đầu tiên bằng phương pháp nhuộm màu xanh methylene.
    • Khẳng định giá trị chẩn đoán của sinh thiết tức thì cắt lạnh hạch cửa trong việc phản ánh chính xác tình trạng di căn của toàn bộ hố nách ở ung thư vú giai đoạn sớm.
  2. Đóng góp về mặt thực tiễn điều trị:

    • Chuẩn hóa quy trình kỹ thuật hiện hình và sinh thiết hạch cửa bằng xanh methylene 1% - một dược chất phổ biến, giá thành rẻ, an toàn sinh học cao và không đòi hỏi trang thiết bị y học hạt nhân đắt tiền. Kỹ thuật này hoàn toàn khả thi để triển khai tại các bệnh viện đa khoa và chuyên khoa ung bướu tuyến tỉnh/thành phố tại Việt Nam.
    • Giúp trên 70% bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm tránh được cuộc phẫu thuật nạo vét hạch nách không cần thiết, làm giảm rõ rệt tỷ lệ di chứng phù bạch huyết cánh tay, đau mạn tính và tê bì vận động.
    • Chứng minh phẫu thuật sinh thiết hạch cửa bảo tồn hố nách đảm bảo an toàn ung thư học, mang lại kết quả sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh tương đương với phẫu thuật vét hạch nách kinh điển.
  3. Kiến nghị và giải pháp đề xuất:

    • Đưa kỹ thuật sinh thiết hạch cửa bằng chất chỉ thị màu xanh methylene kết hợp sinh thiết tức thì thành quy trình thường quy trong phẫu thuật điều trị ung thư biểu mô tuyến vú giai đoạn sớm (cT1-2N0M0) tại các cơ sở y tế chuyên khoa.
    • Cần đào tạo phẫu thuật viên về kỹ thuật tiêm đúng lớp (dưới da hoặc quanh u, tránh tiêm trong da gây tổn thương hoại tử mô) và thao tác phẫu tích nhẹ nhàng tìm mạch bạch huyết để tối ưu hóa tỷ lệ nhận diện hạch cửa và hạn chế âm tính giả.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế được luận án ghi nhận:
    • Kỹ thuật hiện hình bằng chất chỉ thị màu đơn thuần không thể định vị và phát hiện được hạch vú trong (nằm sâu trong lồng ngực dọc động mạch vú trong) như phương pháp xạ hình đồng vị phóng xạ ($^{99m}\text{Tc}$).
    • Tồn tại nguy cơ âm tính giả phụ thuộc vào kinh nghiệm của phẫu thuật viên và kỹ thuật cắt lát bệnh phẩm sinh thiết tức thì.
    • Tác dụng phụ tại chỗ của xanh methylene: để lại vết xăm màu xanh trên da vú kéo dài nhiều tháng, tiềm ẩn nguy cơ hoại tử da cục bộ nếu tiêm sai vị trí.
    • Thời gian theo dõi sau phẫu thuật cần tiếp tục được kéo dài để thu thập trọn vẹn số liệu sống thêm 10 năm và các biến cố tái phát muộn.
  • Hướng nghiên cứu tiếp theo:
    • Nghiên cứu kết hợp đa mô thức (chất chỉ thị màu kết hợp đồng vị phóng xạ hoặc chất chỉ thị huỳnh quang Indocyanine Green - ICG) khi điều kiện trang thiết bị cho phép.
    • Mở rộng nghiên cứu ứng dụng sinh thiết hạch cửa trên nhóm bệnh nhân ung thư vú sau điều trị hóa chất tân bổ trợ (hóa trị tiền phẫu).
    • Đánh giá sâu hơn về chất lượng cuộc sống bằng các bộ câu hỏi chuẩn quốc tế (EORTC QLQ-C30, QLQ-BR23).

Giá trị tham khảo

  • Đối với bác sĩ ngoại khoa ung bướu và phẫu thuật viên: Cung cấp hướng dẫn kỹ thuật chi tiết về các bước phẫu tích, vị trí tiêm, cách xác định đường bạch mạch và bộc lộ hạch cửa bằng dung dịch xanh methylene; tiêu chuẩn chỉ định dừng hay tiếp tục vét hạch nách dựa trên kết quả sinh thiết tức thì.
  • Đối với bác sĩ giải phẫu bệnh: Tài liệu tham khảo giá trị về quy trình xử lý bệnh phẩm cắt lạnh hạch cửa trong mổ, quy chuẩn phân loại di căn đại thể, vi di căn và nhuộm hóa mô miễn dịch xác định các thụ thể nội tiết/HER2.
  • Đối với học viên sau đại học, nghiên cứu sinh chuyên ngành Ung thư: Bản tổng quan tài liệu phong phú, tổng hợp toàn diện các bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng kinh điển trên thế giới (NSABP B-32, ALMANAC, ACOSOG Z0011, AMAROS) và phương pháp luận nghiên cứu can thiệp ngoại khoa kết hợp theo dõi dọc.

Câu hỏi thường gặp

1. Kỹ thuật sinh thiết hạch cửa (SLNB) được chỉ định cho nhóm bệnh nhân ung thư vú nào?

Kỹ thuật được chỉ định cho bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến vú giai đoạn sớm (u kích thước T1 hoặc T2 nhỏ dưới 5 cm, thường là u dưới 2 cm) mà trên lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh không sờ thấy hoặc không có dấu hiệu nghi ngờ di căn hạch nách (cN0), chưa qua điều trị hóa trị hay xạ trị tiền phẫu.

2. Ưu điểm nổi bật của việc sử dụng xanh methylene 1% so với các chất chỉ thị khác là gì?

Xanh methylene 1% có tính sẵn có cao, chi phí rất thấp, dễ sử dụng ở các phòng mổ thông thường mà không cần đầu tư máy đo phóng xạ đắt tiền. Về mặt an toàn sinh học, xanh methylene hầu như không gây ra các phản ứng dị ứng nặng hay sốc phản vệ (tỷ lệ dưới 0,1%), trong khi các thuốc nhuộm như Isosulfan blue hoặc Patent blue có tỷ lệ sốc phản vệ từ 1% đến 3%.

3. Khi nào phẫu thuật viên bắt buộc phải tiến hành vét hạch nách toàn bộ (ALND) sau khi làm SLNB?

Phẫu thuật viên sẽ tiến hành vét hạch nách chặng I, II khi kết quả sinh thiết tức thì (cắt lạnh) trong mổ xác định hạch cửa có di căn tế bào ung thư, hoặc trong trường hợp phẫu thuật thất bại không thể tìm thấy hạch cửa bắt màu xanh ở vùng nách.

4. Luận án ghi nhận sự khác biệt về di chứng vùng nách giữa nhóm SLNB đơn thuần và nhóm vét hạch nách (ALND) như thế nào?

Nhóm bệnh nhân chỉ sinh thiết hạch cửa đơn thuần có tỷ lệ gặp các di chứng phù bạch huyết cánh tay, đau kéo dài và tê bì dị cảm mặt trong cánh tay (do bảo tồn được thần kinh gian sườn cánh tay và mạch bạch huyết) thấp hơn rõ rệt so với nhóm bệnh nhân phải vét hạch nách triệt căn cải biên.

5. Thử nghiệm ACOSOG Z0011 đưa ra kết luận gì về việc vét hạch nách khi có 1 - 2 hạch cửa dương tính?

Thử nghiệm ACOSOG Z0011 theo dõi 10 năm chứng minh rằng ở những bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm phẫu thuật bảo tồn kết hợp xạ trị toàn bộ tuyến vú và điều trị toàn thân, nếu chỉ có 1 đến 2 hạch cửa dương tính thì việc không vét hạch nách vẫn cho kết quả sống thêm toàn bộ (86,3% so với 83,6%) và sống thêm không bệnh (80,3% so với 78,3%) tương đương với nhóm có vét hạch nách toàn bộ.


Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Phạm Hồng Khoa đã chứng minh tính khả thi, độ chính xác và độ an toàn của phương pháp hiện hình và sinh thiết hạch cửa bằng chất chỉ thị màu xanh methylene 1% kết hợp sinh thiết tức thì trong điều trị ung thư biểu mô tuyến vú giai đoạn sớm tại Bệnh viện K. Phương pháp giúp đánh giá chính xác tình trạng hạch vùng nách, cho phép bảo tồn cấu trúc giải phẫu hố nách và làm giảm thiểu đáng kể các di chứng phù tay, đau và tê bì cánh tay. Kết quả nghiên cứu khẳng định sinh thiết hạch cửa đơn thuần đảm bảo triệt để về mặt ung thư học, mở ra cơ hội ứng dụng rộng rãi kỹ thuật này tại các cơ sở điều trị ung bướu tại Việt Nam.