Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Kháng sinh cefuroxim axetil (CFA) là tiền chất dạng ester 1-(acetyloxy)ethyl của cefuroxim – một kháng sinh bán tổng hợp nhóm cephalosporin thế hệ 2. Sau khi uống, CFA được hấp thu qua đường tiêu hóa và nhanh chóng bị thủy phân bởi các enzym esterase không đặc hiệu tại niêm mạc ruột và trong máu để giải phóng cefuroxim có hoạt tính diệt khuẩn. Hiện nay, CFA được lưu hành rộng rãi dưới nhiều dạng bào chế như viên nén bao phim, bột/cốm pha hỗn dịch uống và bột pha tiêm.

Vấn đề thực tiễn đặt ra là khoảng 50% dân số thế giới gặp khó khăn khi nuốt các dạng thuốc viên quy ước, đặc biệt là nhóm bệnh nhân nhi khoa và người cao tuổi. Dạng thuốc lỏng như bột hoặc cốm pha hỗn dịch uống là giải pháp tối ưu cho nhóm đối tượng này. Tuy nhiên, CFA có vị đắng rất mạnh và kéo dài, không thể che lấp đơn thuần bằng các chất tạo ngọt và tạo hương thông thường. Đồng thời, CFA ở cả hai dạng vô định hình và tinh thể đều có xu hướng tạo gel khi tiếp xúc với môi trường nước ở nhiệt độ thân nhiệt (khoảng 37 °C), gây cản trở nghiêm trọng đến khả năng hòa tan và hấp thu sinh dược học. Biệt dược gốc Zinnat Suspension 125 mg (Glaxo Operations UK Limited) đã giải quyết vấn đề này bằng cách ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ với chất mang lipid acid stearic để tạo hệ phân tán rắn vi hạt che vị.

Kỹ thuật phun đông tụ (spray congealing) là một công nghệ bào chế xanh không sử dụng dung môi hữu cơ, giúp tạo ra các vi hạt hình cầu, cấu trúc đặc, ít lỗ xốp, độ trơn chảy cao và hạn chế tối đa sự thất thoát dược chất. Mặc dù đã được ứng dụng rộng rãi trên thế giới trong kiểm soát giải phóng và che vị thuốc, kỹ thuật này vẫn chưa được nghiên cứu và triển khai sản xuất phổ biến trong nước.

Khóa luận được thực hiện với 2 mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Bào chế được vi hạt chứa dược chất cefuroxim axetil bằng kỹ thuật phun đông tụ và đề xuất được một số chỉ tiêu chất lượng cho vi hạt.
  2. Bước đầu ứng dụng được vi hạt để bào chế bột pha hỗn dịch cefuroxim axetil và đề xuất được một số chỉ tiêu chất lượng cho bột pha hỗn dịch thu được.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: Dược chất cefuroxim axetil (đạt tiêu chuẩn DĐVN V); chất mang lipid acid stearic; các tá dược gồm natri lauryl sulfat (NaLS), povidon K30 (PVP K30), đường trắng, calci carbonat, magnesi carbonat, gôm xanthan, aspartam, kali acesulfam; chế phẩm đối chiếu Zinnat Suspension 125 mg (Glaxo Operations UK Limited, lô sản xuất TJ4F, hạn dùng 09/12/2022).
  • Phạm vi không gian: Bộ môn Công nghiệp dược, Bộ môn Bào chế và Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia – Trường Đại học Dược Hà Nội.
  • Phạm vi thời gian: Đề tài hoàn thành và bảo vệ vào tháng 06/2022.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết và mô hình nghiên cứu

  • Đặc tính dược chất: CFA có công thức phân tử $\text{C}{20}\text{H}{22}\text{N}{4}\text{O}{10}\text{S}$, khối lượng phân tử 510,5 g/mol. Động học thủy phân của CFA tuân theo phương trình bậc nhất trong khoảng pH từ 1 đến 9, đạt độ ổn định cao nhất ở vùng pH 3,5 – 5,5. Dạng vô định hình có nhiệt độ nóng chảy khoảng 135 °C, dạng tinh thể nóng chảy ở khoảng 180 °C.
  • Kỹ thuật phun đông tụ: Quá trình phân tán hoặc hòa tan dược chất vào chất mang lipid nóng chảy (duy trì ở nhiệt độ cao hơn điểm chảy của chất mang 10 – 20 °C), sau đó phun qua đầu phun khí nén vào buồng làm mát (nhiệt độ 20 – 28 °C) để các giọt lỏng nhanh chóng đông đặc thành các vi hạt đặc, hình cầu mà không trải qua quá trình bay hơi dung môi. Quá trình kết tinh lại của chất mang lipid phụ thuộc vào tốc độ làm lạnh, chuyển đổi qua các dạng thù hình $\alpha$, $\beta'$ đến dạng $\beta$ bền vững nhiệt động học.
  • Cơ chế che vị và giải phóng: Kết hợp phương pháp vật lý (tạo hệ phân tán rắn vi hạt ngăn cản dược chất tiếp xúc với thụ thể vị giác ở cuống lưỡi) với phương pháp cảm quan (bổ sung chất điều hương, điều vị trong bột pha hỗn dịch).

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm

  • Quy trình bào chế phun đông tụ: Sử dụng hệ thống thiết bị gồm súng phun khí nén và buồng bao tầng sôi Diosna, kết hợp bơm nhu động vận chuyển dịch nóng chảy. Súng phun được gia nhiệt trước ở 100 – 110 °C trong 30 phút. Acid stearic được đun chảy cách dầu paraffin ở 95 °C, phối hợp CFA và các tá dược, khuấy đều ở 200 vòng/phút, sau đó chuyển qua súng phun với áp suất và tốc độ xác định vào buồng thu sản phẩm.
  • Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa: Sử dụng mô hình Central Composite Design (CCD) trên phần mềm SAS JMP16 Pro với 15 thí nghiệm trên mẫu vi hạt acid stearic không chứa dược chất để khảo sát 3 biến đầu vào: nhiệt độ nóng chảy $X_1$ (75, 80, 85 °C), áp suất khí nén $X_2$ (0,5; 1,0; 1,5 atm), tốc độ bơm nhu động $X_3$ (80, 90, 100 vòng/phút tương ứng tối đa 20 mL/phút). Dữ liệu được mô hình hóa bằng mạng nơ-ron nhân tạo (Artificial Neural Network - ANN) với cấu trúc 3 nơ-ron lớp vào, 2 nơ-ron lớp ẩn (hàm kích hoạt tanH cho biến hiệu suất, hàm Gauss cho biến kích thước tiểu phân, tốc độ luyện 0,01 qua 10.000 chu kỳ, thẩm định chéo 4 nhóm).
  • Phương pháp đánh giá và kiểm nghiệm:
    • Quang phổ tử ngoại UV-Vis: Định lượng CFA tại bước sóng hấp thụ cực đại 281 nm trên máy quang phổ Hitachi U-1900. Phương pháp được thẩm định đầy đủ về tính đặc hiệu, khoảng tuyến tính (1,2 – 18,0 µg/mL; $r^2 > 0,996$), độ đúng (tỷ lệ thu hồi 98,0 – 102,0%), độ lặp lại và độ chính xác trung gian ($\text{RSD} < 2,0%$).
    • Xác định kích thước và hình thái tiểu phân: Đo kích thước của 100 vi hạt ngẫu nhiên phân tán trong dầu paraffin trên kính hiển vi quang học Optical B292 kết hợp phần mềm xử lý ảnh ImageJ.
    • Đánh giá độ đắng và nồng độ giải phóng: Đánh giá cảm quan ngưỡng đắng trên hội đồng 6 tình nguyện viên sử dụng dung dịch đối chiếu quinin hydroclorid (độ đắng quy ước 200.000) theo Dược điển Châu Âu để tính hệ số hiệu chỉnh cá thể $K$ và độ đắng $B$. Đo nồng độ CFA tự do hòa tan trong môi trường phân tán nước sau 1 phút khuấy.
    • Đánh giá tính thấm và độ hòa tan: Đo góc tiếp xúc (contact angle) của acid stearic với 3 môi trường đệm bằng ImageJ. Thử độ hòa tan in vitro trên máy Erweka DT 600 (kiểu cánh khuấy 50 vòng/phút, 900 mL môi trường ở 37 ± 0,5 °C) tại 3 môi trường pH 1,2; pH 4,5; pH 7,0 tại 7 thời điểm (5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 phút). Đánh giá độ tương đồng đồ thị hòa tan qua hệ số $f_2$ và mô hình hóa động học bằng công cụ DDSolver 1.0.
    • Đánh giá tính chất bột: Đo hàm ẩm nhanh bằng cân sấy hồng ngoại Pressica XM 60 (105 – 110 °C), xác định độ trơn chảy thông qua chỉ số nén Carr (CI) từ thể tích thô và thể tích gõ.
Nhóm thông số / Phương pháp Thiết bị / Phần mềm sử dụng Tiêu chuẩn / Điều kiện thực nghiệm
Thiết kế thí nghiệm & ANN Phần mềm SAS JMP16 Pro Central Composite Design (15 mẻ), ANN 3-2-1
Định lượng quang phổ UV-Vis Máy đo quang phổ Hitachi U-1900 Bước sóng 281 nm, khoảng nồng độ 1,2 – 18,0 µg/mL
Đo kích thước tiểu phân Kính hiển vi Optical B292 & ImageJ Trắc vi vật kính chia vạch 10 µm, đo $n=100$ hạt
Thử độ hòa tan in vitro Máy Erweka DT 600 (cánh khuấy) 50 rpm, 900 mL đệm (pH 1,2; 4,5; 7,0), $37 \pm 0,5$ °C
Đánh giá động học giải phóng Add-in DDSolver 1.0 (MS Excel) Mô hình bậc 0, bậc 1, Higuchi, Korsmeyer-Peppas
Đánh giá độ trơn chảy Ống đong gõ thể tích Chỉ số Carr: $\text{CI} = \frac{V_{\text{thô}} - V_{\text{gõ}}}{V_{\text{thô}}} \times 100%$

Nội dung chính theo từng chương

Đặt vấn đề và Tổng quan

Chương tổng quan tập trung hệ thống hóa các tài liệu khoa học về đặc tính lý hóa và dược động học của cefuroxim axetil, các nguyên lý che vị đường uống và kỹ thuật phun đông tụ:

  • Khái quát về dược chất CFA, phân tích nguyên nhân tạo gel trong môi trường nước ở 37 °C và tính chất không ổn định trong môi trường ẩm/nhiệt độ cao.
  • Phân tích cơ chế cảm nhận vị giác tại thụ thể cuống lưỡi và so sánh các nhóm phương pháp che vị: cảm quan (chất tạo ngọt tự nhiên/nhân tạo, chất ức chế vị giác), vật lý (vi nang, tạo hệ phân tán rắn, tăng độ nhớt), hóa học (tiền chất, tạo phức cyclodextrin, nhựa trao đổi ion).
  • Trình bày cơ chế công nghệ phun đông tụ, phân loại các chất mang lipid thân dầu (triglycerid, acid béo, sáp) và thân nước (polyoxylglycerid, PEG, poloxamer), ảnh hưởng của độ nhớt nóng chảy và dạng thù hình tinh thể chất mang đến chất lượng tiểu phân.
  • Tổng kết các nghiên cứu tiền bối: công trình của Robson H. và cộng sự (1999) về vi hạt CFA/acid stearic (tỷ lệ 15:85); nghiên cứu CAM của Yajima T. (1996) dùng glyceryl monostearat; nghiên cứu vi hạt ibuprofen của Wong Chui Hong (2015) và Weifeng Zu (2019).

Nguyên liệu, thiết bị, nội dung và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả chi tiết quy cách nguyên vật liệu, cấu tạo hệ thống thiết bị và quy trình thao tác chuẩn:

  • Bảng danh mục 16 loại nguyên liệu hóa chất đạt tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam V hoặc độ tinh khiết hóa học, cùng hệ thống máy móc chuyên dụng (máy bao tầng sôi Diosna, bơm nhu động, máy đo độ hòa tan Erweka DT 600).
  • Xây dựng quy trình bào chế 3 giai đoạn: gia nhiệt súng phun (100 – 110 °C) $\rightarrow$ chuẩn bị dịch nóng chảy (đun cách dầu 95 °C, khuấy phân tán dược chất/tá dược) $\rightarrow$ phun đông tụ và thu hồi vi hạt tại buồng lạnh (20 – 28 °C).
  • Thiết lập quy trình thẩm định phương pháp định lượng UV-Vis và phương pháp xác định ngưỡng đắng bằng chất chuẩn quinin hydroclorid. Thiết lập quy trình thử nghiệm độ hòa tan so sánh theo USP 43 và DĐVN V.

Thực nghiệm, kết quả và bàn luận

Chương thực nghiệm trình bày toàn bộ kết quả thu được từ các giai đoạn nghiên cứu tiền công thức, khảo sát quy trình và phát triển công thức:

1. Kết quả nghiên cứu tiền công thức

  • Phương pháp UV-Vis tại 281 nm đạt độ đặc hiệu (độ hấp thụ của mẫu tá dược $< 2%$ so với mẫu thử chứa CFA), tính tuyến tính cao ($r^2 > 0,996$), tỷ lệ thu hồi đạt 98,0 – 102,0% với $\text{RSD} < 2,0%$.
  • Xác định độ đắng của nguyên liệu CFA qua thử nghiệm cảm quan trên 6 tình nguyện viên: hệ số hiệu chỉnh trung bình $K = 1,04$; độ đắng trung bình $B = 21.714$ (gấp kém quinin 9,2 lần); ngưỡng đắng của CFA được xác định là 46,1 µg/mL.
  • Nồng độ CFA tự do hòa tan khi phân tán trực tiếp dược chất vào nước đạt $1237,4 \pm 19,2$ µg/mL, vượt ngưỡng đắng 26,8 lần.
  • Đánh giá chất mang acid stearic: nhiệt độ nóng chảy 69 – 70 °C; góc tiếp xúc tại pH 1,2 là $78,14 \pm 0,32^\circ$, tại pH 4,5 là $77,02 \pm 1,18^\circ$, tại pH 7,0 là $47,43 \pm 0,92^\circ$. Độ hòa tan của acid stearic sau 36 giờ tại pH 7,0 đạt $50,7 \pm 4,3%$ (nồng độ $0,140 \pm 0,011$ mg/mL), cao hơn rõ rệt so với pH 1,2 ($27,8 \pm 3,2%$) và pH 4,5 ($28,8 \pm 2,9%$).

2. Tối ưu hóa thông số quy trình trên vi hạt acid stearic trắng (DoE & ANN)

Mô hình mạng nơ-ron nhân tạo ANN phân tích ảnh hưởng của 3 biến đầu vào đến 2 biến đầu ra (hiệu suất và kích thước tiểu phân) trên 15 mẻ thí nghiệm:

  • Giá trị $R^2$ của tập dữ liệu luyện và thẩm định cho biến hiệu suất lần lượt là 0,9357 và 0,9839; cho biến KTTP lần lượt là 0,9445 và 0,9968.
  • Nhiệt độ nóng chảy là yếu tố ảnh hưởng lớn nhất đến hiệu suất thu hồi (Main effect = 0,250; Total effect = 0,885).
  • Áp suất khí nén là yếu tố ảnh hưởng quyết định nhất đến kích thước tiểu phân (Main effect = 0,518; Total effect = 0,715). Tăng áp suất từ 0,5 lên 1,0 atm làm giảm mạnh kích thước tiểu phân, nhưng tăng lên 1,5 atm gây bụi mịn và giảm hiệu suất thu hồi. Tốc độ bơm nhu động có ảnh hưởng không đáng kể.
STT Biến đầu vào Ảnh hưởng chính (Main Effect) - Hiệu suất Tổng ảnh hưởng (Total Effect) - Hiệu suất Ảnh hưởng chính (Main Effect) - KTTP Tổng ảnh hưởng (Total Effect) - KTTP
1 $X_1$ - Nhiệt độ nóng chảy 0,250 0,885 0,236 0,382
2 $X_2$ - Áp suất khí nén 0,105 0,584 0,518 0,715
3 $X_3$ - Tốc độ bơm nhu động 0,017 0,396 0,020 0,154

3. Bào chế và tối ưu hóa công thức vi hạt CFA

  • Khảo sát tỷ lệ phối hợp: Tỷ lệ CFA/SA = 15/85 (tương tự Zinnat) gây tăng độ nhớt nóng chảy ở 80 °C dẫn đến tắc vòi phun. Tỷ lệ CFA/SA = 1/6 (2,5 g CFA : 15,0 g SA) cho độ nhớt dịch lỏng phù hợp, vận hành ổn định tại 80 °C.
  • Sàng lọc CT1 – CT3 (thay đổi thông số quy trình): Độ hòa tan của vi hạt không chứa chất trợ tan tại cả pH 1,2 và pH 7,0 đều rất thấp ($< 20%$), chứng minh việc chỉ thay đổi thông số cơ học không thể giải quyết bài toán giải phóng dược chất từ chất mang lipid sơ nước.
  • Khảo sát chất diện hoạt (CT4, CT5: thêm 0,1 – 0,125 g NaLS): NaLS giúp tăng giải phóng tại pH 7,0 vượt bậc (đạt $> 90%$ sau 30 phút, $f_2 > 70$), nhưng độ hòa tan tại pH 1,2 vẫn dưới 15% do acid stearic không thấm ở môi trường acid khiến NaLS không tiếp xúc được với dung môi.
  • Khảo sát áp suất phun (CT6, CT7: 0,5 và 0,8 atm): Áp suất 0,8 atm cho KTTP trung bình 46,13 µm, quy trình phun ổn định và hiệu suất cao hơn 1,0 atm.
  • Khảo sát chất tạo kênh (CT9, CT10, CT11, CT12: đường trắng và PVP K30): PVP K30 hòa tan được trong acid stearic nóng chảy, giúp cải thiện rõ rệt độ hòa tan tại pH 1,2 khi tăng hàm lượng từ 0,2 g lên 0,4 g.
  • Khảo sát tá dược kiềm (CT13, CT14: 0,1 g $\text{MgCO}_3$ hoặc $\text{CaCO}_3$): Không làm tăng giải phóng ở pH 1,2 do môi trường acid không thấm sâu vào cấu trúc vi hạt để hòa tan muối kiềm.
  • Tối ưu hóa phối hợp tá dược (CT15, CT16, CT17): Công thức CT16 (2,5 g CFA + 15,0 g SA + 0,1 g NaLS + 0,2 g PVP K30; phun ở 80 °C, 0,8 atm, bơm 100 vòng/phút) đạt độ hòa tan sau 30 phút tại pH 7,0 $> 85%$. Hệ số tương đồng $f_2$ so với Zinnat Suspension đạt 72,4 (tại pH 7,0) và 69,7 (tại pH 1,2).

4. Bào chế bột pha hỗn dịch uống CT16'

Phối hợp vi hạt CT16 với hỗn hợp tá dược tạo bột (đường trắng, PVP K30, kali acesulfam, aspartam, gôm xanthan, hương trái cây). Bột thu được có độ trơn chảy tốt, độ ẩm thấp và độ hòa tan tương đồng cao với chế phẩm đối chiếu.

Kết quả và đóng góp

Kết quả định lượng chính

  • Khả năng che vị: Nồng độ CFA tự do sau khi phân tán vi hạt CT16 thành hỗn dịch giảm xuống còn $160,3 \pm 12,7$ µg/mL (giảm 7,7 lần so với dược chất nguyên liệu $1237,4 \pm 19,2$ µg/mL và thấp hơn 3,6 lần so với Zinnat Suspension $580,8 \pm 16,9$ µg/mL), kiểm tra cảm quan chỉ có vị đắng rất nhẹ.
  • Kích thước và hiệu suất: Vi hạt CT16 có kích thước tiểu phân trung bình đạt $39,67$ µm (đạt yêu cầu $< 60$ µm), phân bố kích thước đồng đều, bề mặt tiểu phân nhẵn mịn.
  • Hồ sơ hòa tan: Tỷ lệ giải phóng CFA tại pH 7,0 sau 30 phút đạt $> 85%$ (đạt tiêu chuẩn DĐVN V và USP 43 quy định $\ge 60%$). Đồ thị hòa tan tương đồng với Zinnat Suspension trên cả 3 môi trường với $f_2 = 69,7$ (pH 1,2) và $f_2 = 72,4$ (pH 7,0).
Chỉ tiêu chất lượng Kết quả thực nghiệm mẫu vi hạt CT16 Giới hạn đề xuất cho vi hạt Kết quả thực nghiệm mẫu bột CT16'
Cảm quan Bột vi hạt màu trắng, không mùi Bột màu trắng, không mùi Bột mịn màu trắng ngà, mùi thơm hoa quả
Độ ẩm (%) $1,2 \pm 0,3%$ ($n=3$) $< 3,0%$ $1,4 \pm 0,2%$
Kích thước tiểu phân trung bình $39,67$ µm $< 60$ µm —
Hàm lượng dược chất (%) $14,05 \pm 0,12%$ ($n=3$) 12,65 – 15,45% $98,4 \pm 1,1%$ so với nhãn
Nồng độ CFA sau phân tán $160,3 \pm 12,7$ µg/mL $< 200$ µg/mL $168,5 \pm 14,2$ µg/mL
Độ hòa tan tại pH 7,0 sau 30 phút $> 85%$ $\ge 80%$ (USP 43, DĐVN V) $> 85%$
Chỉ số nén Carr (CI) — — $14,2%$ (Độ trơn chảy tốt)
pH hỗn dịch sau khi phân tán — — 4,2 – 4,8

Đóng góp học thuật và kỹ thuật

  1. Thiết lập thành công mô hình thiết bị và thông số kỹ thuật cho phương pháp phun đông tụ không dung môi ở quy mô phòng thí nghiệm, mở ra hướng ứng dụng công nghệ xanh trong sản xuất vi hạt lipid tại Việt Nam.
  2. Ứng dụng thành công công cụ trí tuệ nhân tạo (mạng nơ-ron nhân tạo ANN) kết hợp thiết kế thí nghiệm đa biến DoE để làm sáng tỏ mối quan hệ phi tuyến giữa các thông số công nghệ (nhiệt độ, áp suất khí nén, tốc độ dòng) với các thuộc tính chất lượng của vi hạt.
  3. Giải quyết đồng thời hai trở ngại sinh dược học mâu thuẫn của cefuroxim axetil: ức chế nồng độ hòa tan tức thời trong miệng để che giấu vị đắng, nhưng vẫn đảm bảo tốc độ và mức độ giải phóng in vitro đạt tương đương với biệt dược gốc Zinnat Suspension.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Quy mô thực nghiệm: Nghiên cứu mới dừng lại ở quy mô phòng thí nghiệm nhỏ (mẻ 12 – 17,8 gam). Do diện tích tiếp xúc của buồng thu và súng phun lớn so với mẻ nạp, hiệu suất thu hồi vi hạt bị hao hụt một phần do dính bám thiết bị.
  • Đánh giá in vivo: Nghiên cứu chỉ mới thẩm định tương đương in vitro thông qua phép thử độ hòa tan so sánh và tính hệ số tương đồng $f_2$, chưa thực hiện thử nghiệm sinh khả dụng (BA) và tương đương sinh học (BE) trên cơ thể động vật hoặc người tình nguyện.
  • Độ ổn định dài hạn: Mới kiểm tra định tính độ ổn định của vi hạt qua sắc ký lớp mỏng (TLC) và phổ hồng ngoại (FT-IR) ở thời điểm ban đầu, chưa tiến hành thử nghiệm độ ổn định lão hóa cấp tốc và dài hạn theo hướng dẫn ICH.
  • Hướng nghiên cứu tiếp theo: Nâng cấp quy mô bào chế lên pilot (mẻ 0,5 – 1,0 kg); nghiên cứu sâu hơn về hiện tượng chuyển đổi dạng thù hình tinh thể ($\alpha \rightarrow \beta$) của acid stearic trong quá trình bảo quản; triển khai đánh giá tương đương sinh học in vivo của bột pha hỗn dịch CT16' so với Zinnat Suspension.

Giá trị tham khảo

  • Tài liệu tham khảo chuyên ngành: Khóa luận là tài liệu tham khảo cho sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu sinh ngành Dược học (chuyên ngành Bào chế và Công nghệ Dược phẩm), đặc biệt là các đề tài liên quan đến hệ phân tán rắn lipid, vi hạt che vị và công nghệ phun đông tụ.
  • Ứng dụng công nghiệp (R&D): Cung cấp các thông số công nghệ tham chiếu (nhiệt độ súng phun 100 – 110 °C, nhiệt độ dịch lỏng 80 °C, áp suất phun 0,8 atm, tỷ lệ CFA/SA = 1/6 kết hợp 0,67% NaLS và 1,33% PVP K30) cho các cơ sở sản xuất dược phẩm muốn phát triển thuốc generic dạng bột/cốm pha hỗn dịch cefuroxim axetil.
  • Phương pháp luận nghiên cứu: Bộ dữ liệu thực nghiệm về thẩm định phương pháp UV-Vis, đo góc tiếp xúc đánh giá tính thấm lipid, quy trình xác định ngưỡng đắng theo Dược điển Châu Âu và cách ứng dụng phần mềm SAS JMP (ANN), DDSolver là các mẫu nghiên cứu chuẩn mực cho các đề tài phát triển dạng thuốc mới.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao công thức vi hạt không sử dụng tỷ lệ Cefuroxim axetil : Acid stearic là 15:85 như chế phẩm Zinnat Suspension?

Trong điều kiện thiết bị thực nghiệm, hỗn hợp CFA và acid stearic ở tỷ lệ 15:85 có độ nhớt nóng chảy rất cao tại 80 °C do CFA không tan trong acid stearic mà tạo thành hỗn dịch đặc. Điều này dẫn đến hiện tượng tắc dây bơm nhu động và nghẹt đầu súng phun. Khi điều chỉnh tỷ lệ CFA:SA thành 1:6 (tương đương khoảng 14,3:85,7), thể chất hỗn dịch nóng chảy đạt độ linh động thích hợp, quá trình phun diễn ra liên tục, ổn định và không làm phát sinh sự cố kỹ thuật.

2. Vai trò của việc phối hợp đồng thời Natri lauryl sulfat (NaLS) và PVP K30 trong công thức tối ưu CT16 là gì?

Acid stearic là chất mang sơ nước, có tính thấm và độ hòa tan rất kém ở môi trường acid (pH 1,2 và pH 4,5), khiến dung môi không thể xâm nhập vào bên trong vi hạt để hòa tan CFA. NaLS là chất diện hoạt giúp tăng tính thấm mạnh ở môi trường pH 7,0 (đưa độ hòa tan lên $> 85%$). Trong khi đó, PVP K30 là tá dược thân nước hòa tan được trong acid stearic nóng chảy; khi vi hạt tiếp xúc với môi trường hòa tan, PVP K30 hòa tan trước tạo nên hệ thống vi kênh dẫn (pore former), giúp dung môi acid ở dạ dày (pH 1,2) thấm sâu vào bên trong vi hạt để hòa tan dược chất, từ đó giúp mẫu CT16 đạt độ hòa tan tương đồng với Zinnat ở cả 3 môi trường.

3. Mạng nơ-ron nhân tạo (ANN) chỉ ra thông số công nghệ nào quyết định kích thước tiểu phân và hiệu suất thu hồi vi hạt?

Kết quả phân tích mạng nơ-ron nhân tạo trên SAS JMP16 Pro chỉ ra rằng:

  • Áp suất khí nén là biến ảnh hưởng lớn nhất đến kích thước tiểu phân vi hạt (tổng ảnh hưởng đạt 0,715, so với nhiệt độ là 0,382 và tốc độ bơm là 0,154).
  • Nhiệt độ chất mang nóng chảy là biến ảnh hưởng quyết định nhất đến hiệu suất thu hồi sản phẩm (tổng ảnh hưởng đạt 0,885, so với áp suất là 0,584 và tốc độ bơm là 0,396).

4. Hiệu quả che vị của vi hạt CT16 được chứng minh qua những dữ liệu thực nghiệm nào?

Khả năng che vị của vi hạt CT16 được chứng minh qua hai dữ liệu độc lập:

  • Nồng độ CFA tự do hòa tan trong môi trường nước sau 1 phút phân tán của CT16 chỉ là $160,3 \pm 12,7$ µg/mL, giảm 7,7 lần so với nồng độ dược chất thô ($1237,4 \pm 19,2$ µg/mL) và thấp hơn 3,6 lần so với biệt dược đối chiếu Zinnat Suspension ($580,8 \pm 16,9$ µg/mL).
  • Đánh giá cảm quan trực tiếp trên hội đồng tình nguyện viên cho thấy hỗn dịch pha từ vi hạt CT16 chỉ còn vị đắng rất nhẹ, hoàn toàn có thể che lấp hoàn toàn khi phối hợp với chất tạo ngọt (aspartam, kali acesulfam) và hương liệu trong công thức bột pha hỗn dịch hoàn chỉnh CT16'.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp đã nghiên cứu ứng dụng thành công kỹ thuật phun đông tụ không dung môi để bào chế vi hạt hệ phân tán rắn cefuroxim axetil sử dụng chất mang lipid acid stearic. Bằng việc kết hợp mô hình DoE/ANN cùng giải pháp phối hợp tá dược tăng thấm NaLS và tá dược tạo kênh PVP K30, nghiên cứu đã xây dựng được công thức tối ưu CT16 giải quyết thỏa đáng tính chất đắng của dược chất và đảm bảo độ hòa tan in vitro tương đồng với biệt dược gốc Zinnat Suspension ($f_2 > 65$ trên cả 3 môi trường pH). Kết quả này là cơ sở khoa học và thực tiễn quan trọng để hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất bột pha hỗn dịch cefuroxim axetil che vị ở quy mô công nghiệp.