ĐẶT VẤN ĐỀ Cefuroxim là một kháng sinh nhóm cephalosporin bán tổng hợp thế hệ 2. Dạng thuốc tiêm là dạng muối natri, dạng thuốc uống là ester acetyloxyethyl của cefuroxim. Cefuroxim axetil (CFA) là tiền chất, bản thân chưa có tác dụng kháng khuẩn, vào trong cơ thể bị thủy phân dưới tác động của enzym esterase thành cefuroxim. Cefuroxim có tác dụng diệt vi khuẩn đang trong giai đoạn phát triển và phân chia bằng cách ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn [5], [13], [35].
Hiện nay, trên thị trường, CFA được lưu hành dưới dạng viên nén bao phim, bột/cốm pha hỗn dịch uống, bột pha tiêm. Theo thống kê, có khoảng 50 % dân số trên thế giới gặp khó khăn trong vấn đề nuốt thuốc viên, đặc biệt là đối tượng trẻ em và người cao tuổi. Một cách hiệu quả để khắc phục vấn đề này là sử dụng chế phẩm bào chế đường uống dùng dưới dạng lỏng, như bột/cốm pha hỗn dịch uống. Tuy nhiên, CFA có vị rất đắng và không thể dễ dàng che lấp bằng cách thêm các chất làm ngọt, tạo hương, vì vậy cần kết hợp thêm một số phương pháp khác như tạo phức CFA với beta- cyclodextrin, tạo hệ phân tán rắn với chất mang lipid… để đạt hiệu quả che vị tốt hơn [13].
Chế phẩm gốc dạng cốm pha hỗn dịch chứa CFA - Zinnat suspension được bào chế bằng kỹ thuật phun đông tụ là một giải pháp để cải thiện khả năng che vị [31]. Kỹ thuật phun đông tụ có nguyên lý đơn giản, được dùng để bào chế vi hạt mà không sử dụng dung môi, vì thế kỹ thuật được cho là công nghệ xanh, thân thiện với môi trường. Kỹ thuật được sử dụng với nhiều mục đích như: thay đổi quá trình giải phóng, che vị, tăng sinh khả dụng, bảo vệ dược chất, tăng độ ổn định… Vi hạt thu được sau khi bào chế bằng kỹ thuật phun đông tụ thường có hình cầu, đặc và có độ trơn chảy tốt tạo điều kiện thuận lợi cho sản xuất viên nang, viên nén. Hơn nữa quá trình bào chế ít thất thoát sản phẩm, điều này đặc biệt quan trọng đối với dược chất có giá thành cao.
Kỹ thuật phun đông tụ đã được ứng dụng nhiều trên thế giới, tuy nhiên chưa được ứng dụng vào sản xuất ở Việt Nam và có nhiều tiềm năng để phát triển. Việc thiết kế thiết bị phun đông tụ để tìm hiểu những thuận lợi, khó khăn của phương pháp là rất cần thiết. Xuất phát từ những vấn đề thực tế đó, đề tài: “Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ để bào chế vi hạt cefuroxim axetil” được thực hiện với mục tiêu: 1. Bào chế được vi hạt chứa dược chất cefuroxim axetil bằng kỹ thuật phun đông tụ và đề xuất được một số chỉ tiêu chất lượng cho vi hạt.
Bước đầu ứng dụng được vi hạt để bào chế bột pha hỗn dịch cefuroxim axetil và đề xuất được một số chỉ tiêu chất lượng cho bột pha hỗn dịch thu được. TỔNG QUAN VỀ CEFUROXIM AXETIL 1. Công thức hóa học - Công thức cấu tạo: CH3 O N O H S NH2 NH O O N O O O O O H3C O H3C Hình 1. Công thức cấu tạo của cefuroxim axetil - Công thức phân tử: C20H22N4O10S [4], [42].
- Khối lượng phân tử: 510,5 g/mol [4]. - Tên khoa học: (6R,7R)-3-(carbamoyloxymethyl)-7-[[(2Z)-2-(furan-2-yl)-2 methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.0]oct-2-ene-2 carboxylic acid. Tính chất lý, hóa - CFA tồn tại ở dạng bột trắng hoặc gần như trắng, có vị đắng mạnh và khó có thể che vị đắng chỉ bằng những chất làm ngọt, tạo hương thông thường [4]. - Độ tan: khó tan trong nước và ethanol 96 %, tan vô hạn trong aceton, tan tốt trong methanol, ethyl acetat và chloroform [4], [42].
- CFA dạng tinh thể có nhiệt độ nóng chảy khoảng 180 °C, dạng vô định hình có nhiệt độ nóng chảy khoảng 135 °C [40]. Ở cả 2 dạng tinh thể và vô định hình, CFA đều có xu hướng tạo gel khi tiếp xúc với nước. Hiệu ứng tạo gel phụ thuộc vào nhiệt độ và thường xảy ra ở nhiệt độ khoảng 37 °C, dẫn đến giảm độ tan và ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc. Dạng vô định hình của CFA có nhiệt độ nóng chảy thấp, khả năng hòa tan trong nước cao nhưng lại tạo lớp gel dày hơn dạng tinh thể khi tiếp xúc với nước, do đó gây trở ngại trong quá trình bào chế và sinh dược học [13], [40].
Độ ổn định - Động học thủy phân xảy ra theo phương trình bậc nhất trong khoảng pH từ 1 – 9. CFA ổn định nhất trong khoảng pH 3,5 – 5,5 [20]. Nhóm carbamoyloxy dễ bị thủy phân trong môi trường kiềm tạo muối carbonat và amoniac [3]. - Khi độ ẩm môi trường trên 50 % thì CFA nhanh bị phân hủy.
Độ ẩm là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến mức độ phân hủy CFA, đặc biệt khi ở nhiệt độ cao [20]. Một số chế phẩm trên thị trường Một số chế phẩm chứa CFA dạng bột hoặc cốm pha hỗn dịch uống đang lưu hành trên thị trường được liệt kê ở bảng 1. Một số biệt dược chứa cefuroxim axetil trên thị trường Tên biệt Hàm Dạng STT Tá dược Nhà sản xuất dược lượng bào chế Cốm Acid stearic, PVP K30, Glaxo Zinnat 125 pha hỗn hương hoa quả, đường trắng, 1 Operations Suspension mg dịch kali acesulfam, aspartam, UK Limited uống gôm xanthan Beta-cyclodextrin, đường Cốm Công ty trắng, tinh bột biến tính, Haginat 125 pha hỗn TNHH MTV 2 manitol, aspartam, Aerosil, 125 mg dịch Dược phẩm acid citric khan, natri citrat, uống DHG natri benzoat, bột hương dâu Cốm Kyron T114, đường trắng, Công Ty Cổ 125 pha hỗn 3 Efodyl sucralose, gôm xanthan, Phần Tập mg dịch aerosil, hương cam, dâu Đoàn Merap uống Bột pha Aspartam, natri carmellose, Chi nhánh 125 4 Zincap 125 hỗn dịch acid citric khan, bột mùi dâu, CTCP mg uống đường trắng Armephaco Bột pha Lactose, lycatab DSH, Soruxim 125 CTCP dược 5 hỗn dịch đường, Aerosil, aspartam, 125 mg phẩm Am Vi uống bột thơm mùi trái cây Công ty cổ Bột pha Lactose, aspartam, bột talc, 125 phần dược 6 Zaniat 125 hỗn dịch aerosil, natri carmellose, bột mg phẩm trung uống hương vị trái cây ương Vidipha Aspartam, crospovidone, Bột pha Công ty hóa – 125 aerosil, bột hương trái cây, 7 Quincef hỗn dịch dược phẩm mg gôm xanthan, kali sorbat, uống Mekophar đường trắng Nhận xét: trên thị trường đã lưu hành nhiều loại chế phẩm dạng bột/cốm pha hỗn dịch uống chứa CFA. Dựa theo thành phần công thức được công bố và tài liệu tham khảo [31], [43], [44], [45], có thể dự đoán sơ bộ phương pháp che vị mà các chế phẩm đã sử dụng.
Các chế phẩm đều dùng các chất làm ngọt, chất tạo hương để che vị, ngoài ra một số chế phẩm còn sử dụng thêm các phương pháp khác để cải thiện khả năng che vị như Zinnat suspension 125 mg có thể sử dụng kỹ thuật phun đông tụ với chất mang acid stearic, Haginat 125 mg có thể sử dụng phương pháp tạo phức giữa CFA và beta- cyclodextrin, Efodyl 125 mg có thể sử dụng phương pháp tạo phức giữa CFA và Kyron… 3 1. TỔNG QUAN VỀ CHE VỊ CHO CHẾ PHẨM DÙNG ĐƯỜNG UỐNG 1. Các phương pháp che vị cho dược chất Vị đắng của dược chất là một trong những yếu tố ảnh hưởng lớn đến hiệu quả điều trị và mức độ tuân thủ liệu trình dùng thuốc của bệnh nhân, đặc biệt với đối tượng là trẻ em và người cao tuổi. Khi số lượng phân tử thuốc gắn vào thụ thể cảm nhận vị đắng (tại cuống lưỡi) vượt quá ngưỡng đắng giới hạn thì vị đắng sẽ được nhận thấy rõ ràng.
Các phương pháp che vị thường ngăn cản dược chất tiếp xúc với thụ thể vị giác hoặc làm thay đổi cảm nhận Hình 1. Giải phẫu thụ vị đắng (thêm các chất làm ngọt…). thể cảm nhận vị giác Cùng với sự phát triển của công nghệ dược phẩm, các phương pháp che vị cho dược chất đã có những tiến bộ đáng kể. Nhiều kỹ thuật không chỉ giúp che đi vị đắng của dược chất mà còn nâng cao sinh khả dụng và hiệu quả điều trị của thuốc.
Dưới đây là các phương pháp che vị thường được sử dụng trên thế giới [8], [9], [16], [18], [36]. Một số phương pháp che vị 1. Phương pháp cảm quan Che vị bằng phương pháp cảm quan là trộn thêm một số tá dược nhằm thay đổi cảm nhận vị đắng của người dùng thuốc mà không tác động trực tiếp vào dược chất. Một số phương pháp cảm quan hay được sử dụng: Che vị bằng chất làm ngọt và chất tạo hương: đây là phương pháp đơn giản nhất để che mùi vị, nhưng không đạt được hiệu quả với dược chất có vị đắng cao như quinin, celecoxib, azithromycin, cefuroxim axetil.
Do đó, các chất làm ngọt và chất tạo hương thường được sử dụng kết hợp với các phương pháp khác để cải thiện khả năng che vị. Sử dụng các chất làm ngọt cần quan tâm đến nồng độ và độ an toàn. Chất làm ngọt – kali acesulfam dùng với nồng độ cao sẽ gây cảm giác đắng. Lựa chọn các chất tạo hương 4 phụ thuộc chủ yếu vào vị của dược chất và độ tuổi của bệnh nhân.
Có bốn loại vị cơ bản: mặn, chua, đắng và ngọt. Một số chất tạo hương có hiệu quả che vị, tạo hương hơn những chất khác ở một số trường hợp cụ thể như: hương ca cao được ưu tiên cho dược chất có vị đắng; hương hoa quả được sử dụng cho dược chất có vị chua; hương quế, cam và mâm xôi sử dụng cho các thành phần dược liệu có vị mặn. Tuổi của bệnh nhân cũng cần quan tâm để lựa chọn hương vị. Trẻ em thích vị ngọt như các chế phẩm có hương vị trái cây nhưng người lớn có thể thích vị ít ngọt hơn, người cao tuổi có thể thích hương vị rượu vang.
Ví dụ về chất làm ngọt và chất tạo hương thường được sử dụng hiện nay được trình bày trong bảng 1. Ví dụ về chất làm ngọt và chất tạo hương thường được sử dụng Tá dược Ví dụ Đường trắng (1), lactose (0,16), mannitol Chất làm ngọt tự nhiên (0,60), glycyrrhizin (50), mật ong, cam Chất làm thảo… ngọt Saccarin (450), aspartam (200), sucralose Chất làm ngọt nhân tạo (600), kali acesulfam (137-200)… Chất tạo Chất tạo hương tự nhiên Nước trái cây, nước thơm, dầu bạc hà, … hương Chất tạo hương nhân tạo Hương nho, hương vani, hương cam… *Giá trị trong ngoặc là độ ngọt tương đối của các chất làm ngọt so với đường trắng Che vị bằng cách sử dụng chất ức chế vị giác: các chất ức chế cạnh tranh gắn vào thụ thể gây tê lưỡi làm mất khả năng cảm nhận vị giác. Một số chất ức chế thường được sử dụng: natri clorid, natri acetat, natri gluconat.