Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Acid uric máu (AUM) Ở người, acid uric là sản phẩm cuối cùng của sự thoái hóa base purin của protid, được cung cấp chủ yếu từ thức ăn (ngoại sinh), ngoài ra, còn từ một số chất có nhân purin trong cơ thể (các acid nhân ADN và ARN do sự phá hủy các tế bào giải phóng ra) và các purin khác được tổng hợp từ con đường nội sinh. Cấu tạo hóa học của acid uric Acid uric tồn tại dưới 2 dạng đó là enol và ceton. Công thức cấu tạo C5H4N4O3 như sau: Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của acid uric Nguồn: từ lemahkuning.
Chuyển hóa của acid uric trong cơ thể 1. Sự tạo thành acid uric máu Các men nucletidase thủy phân các mononuclotide thành acid phosphoric và nucleosid. Sau đó, các nucleosid tiếp tục bị thủy phân thành các base nitơ (nitrogen, gồm base purin và pyrimidine) và đường pentose dưới tác dụng của men nucleosidase. Các base purin tiếp tục thoái hóa đến sản phẩm cuối cùng là acid uric.
Tính chất lý hóa của acid uric Acid uric (AU) là một acid yếu, với hệ số phân ly (pKaS) là 5,75-10,3. Những thể ion hóa của acid uric là urate, chiếm ưu thế trong huyết tương, dịch ngoài bào và trong hoạt dịch. Trong huyết tương, ở pH 7,4 thì khoảng 98% lượng acid uric tồn tại dưới dạng muối kiềm urate monosodium. Như một chất siêu lọc, acid uric được phân bố rộng khắp trong dịch ngoại bào, kể cả nước bọt.
Ở nồng độ cao hơn, chất này có khả năng kết tủa tạo tinh thể urate trong huyết tương. Trong nước tiểu, độ pH của nước tiểu ảnh hưởng nhiều đến sự hòa tan của acid uric; với pH 5,0, sự hòa tan chất này sẽ được bão hòa trong nước tiểu với nồng độ acid uric khoảng từ 360-900 µmol/l (6-15mg/dl). Ở pH 7,0, AU bão hòa ở nồng độ từ 9.000 µmol/l (158-200mg/dl), những thể Ion hóa của acid uric trong nước tiểu bao gồm nhiều dạng: mono và dinatri, kali, amonium và urate canxi. Sự thải trừ acid uric máu Hàng ngày, lượng acid uric máu tạo ra được thải ra ngoài chủ yếu qua đường nước tiểu (450-500mg/24giờ), một phần qua phân và các đường khác (200mg/24giờ).
Sự bài tiết AUM qua đường nước tiểu dưới dạng urate, bình thường chiếm khoảng 2/3-3/4 lượng urate được tạo thành mỗi ngày. Sự bài tiết qua phân nhờ sự có mặt của các vi khuẩn có men uricolysis phân hủy AU ở đường tiêu hóa. Sự bài tiết acid uric máu cũng thay đổi theo nhịp ngày đêm, trong thời gian ngủ, sự bài tiết acid uric qua nước tiểu bị giảm và bài tiết qua phân tăng lên. Có 8-12% lượng AUM lọc qua cầu thận được bài tiết theo nước tiểu dưới dạng urate.
Sau khi lọc qua cầu thận, 98% lượng urate được tái hấp thu, khoảng một nửa (50%) lượng urate tái hấp thu sẽ được bài tiết qua 5 ống lượn gần và khoảng 40% của lượng urate bài tiết sẽ được tái hấp thu trở lại [37]. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ acid uric máu 1. Tuổi và giới tính Nồng độ acid uric máu (AUM) thay đổi theo tuổi và giới tính. Phần lớn, trẻ em có nồng độ urate huyết tương 150-240µmol/l (3,0-4,0mg/dl), trung bình khoảng 3,6mg/dl.
Ở người trưởng thành, nồng độ AUM bình thường không thay đổi theo giới tính. nhưng sau tuổi dậy thì, nồng độ urate huyết tương có chiều hướng gia tăng và ở nam giới thường cao hơn nữ giới. Ở nam giới, trước 20 tuổi nồng độ urate huyết tương biến đổi theo hình cao nguyên và sau đó thì ổn định. Ở nữ giới, nồng độ urate huyết tương bắt đầu gia tăng sau tuổi dậy thì, nhưng vẫn duy trì ở mức thấp cho đến tuổi mãn kinh.
Nguyên nhân của sự thay đổi AUM theo giới tính chưa được hiểu rõ, người ta cho rằng đó là do sự bài tiết urate ở người phụ nữ cao hơn, có lẽ do ảnh hưởng của hormon. Nồng độ trung bình của acid uric máu ở nam giới trưởng thành là 415µmol/l (6,8mg/dl) và AUM ở phụ nữ trước mãn kinh là 360µmol/l (6,0mg/dl). Sau khi mãn kinh, nồng độ acid uric máu ở phụ nữ tăng nhiều và xấp xỉ hoặc ngang bằng với nam giới. Yếu tố cơ địa Nồng độ acid uric máu có thể liên quan với trọng lượng và diện tích cơ thể.
Trong các nghiên cứu dịch tễ học đánh giá trọng lượng cơ thể, diện tích bề mặt da hay chỉ số khối cơ thể) đã cung cấp một trong những yếu tố quan trọng liên quan đến tăng acid uric máu, đó là béo phì, đánh giá dựa trên chỉ số BMI (Body mass index), hay gọi là chỉ số khối cơ thể. Thói quen uống rượu, bia Ở người, sự tiêu thụ nhiều rượu liên quan có ý nghĩa với sự tăng acid uric máu. Lý do để giải thích cho mối liên quan này là sự cạnh tranh giữa chuyển hóa rượu và AU, cũng như sự bài tiết acid uric ở thận. Rượu làm tăng sản xuất acid uric máu, thông qua sự hoạt hóa của adenin nucleotid, ngoài ra, nó còn làm tăng insulin máu, góp phần làm tăng tích lũy lớp mỡ ở bụng [9].
Tăng acid uric máu 1. Định nghĩa Tăng acid uric máu (AUM) được định nghĩa là tình trạng nồng độ acid uric trong huyết thanh tăng lên ≥7mg/dl (hay 420,0µmol/l) đối với nam giới và ≥6 mg/dl (hay 360µmol/l) đối với nữ giới [62]. Nguyên nhân tăng acid uric máu Tình trạng tăng AUM có thể do những nguyên nhân sau: 1. Tăng sản xuất urat - Do ăn thực phẩm đạm giàu nhân purin: chất đạm (protein) trong thức ăn là một nguồn cung cấp purin ngoại sinh, những thực phẩm đạm giàu purin như: gan, lách (tuyến ức và tụy), thận, tôm, cua cá, lòng đỏ trứng, nấm.
- Do sản xuất purin nội sinh: từ sự phá hủy các tế bào, làm giải phóng ra các acid nhân (ADN và ARN). Giảm bài tiết acid uric máu Về mặt lý thuyết, tăng acid uric máu có thể là kết quả từ giảm lọc cầu thận, giảm bài tiết ống thận, hoặc tăng tái hấp thu ở ống thận. + Giảm bài tiết acid uric máu tiên phát: không rõ nguyên nhân. 7 + Giảm bài tiết acid uric máu thứ phát: do suy thận, ức chế bài tiết urat ở ống thận, tăng tái hấp thu urat ở ống thận.
+ Giảm bài tiết AUM chưa rõ nguyên nhân: một số bệnh lý như: tăng huyết áp, cường chức năng tuyến cận giáp, bệnh thận do nhiễm độc chì,. hoặc dùng một số thuốc làm tăng acid uric máu như: cyclosporin, pyrazinamid, ethambutol, aspirin liều thấp,.có thể làm tăng AUM, nhưng có chế chưa được xác định. Những nguyên nhân phối hợp Tình trạng phối hợp giữa tăng sản xuất và giảm bài tiết acid uric máu góp phần làm tăng nồng độ acid uric máu. Lạm dụng rượu, thiếu oxy và giảm bão hòa oxy tổ chức, thiếu hụt glucose-6-phosphat, thiếu hụt fructose-1-phosphat-aldolase.
Phối hợp 2 nguyên nhân kể trên. Tăng tổng hợp acid uric: tăng acid uric máu tiên phát: không rõ nguyên nhân, thiếu men hypoxanthin-guanin- phosphoribosyl-transferase (một phần hay toàn bộ), tăng hoạt tính men 5 – phosphoribosyl - 1 - pyrophosphat synthase; tăng acid uric máu thứ phát: ăn quá nhiều thức ăn có purin, tăng tái tạo nucleotid, tăng thoái hóa adenosin triphosphat, bệnh dự trữ glycogen, bệnh cơ nặng. Giảm bài tiết acid uric:giảm bài tiết acid uric máu tiên phát: không rõ nguyên nhân, giảm bài tiết acid uric máu thứ phát: suy thận, ức chế bài tiết urat ở ống thận, tăng tái hấp thu urat ở ống thận. Cơ chế chưa xác định rõ: tăng huyết áp, cường chức năng tuyến cận giáp, một số thuốc làm tăng acid uric máu (cyclosporin, pyrazinamid, ethambutol, liều thấp aspirin), bệnh thận do nhiễm độc chì.
Có thể liệt kê các nguyên nhân gây tăng acid uric máu ở bảng 1. Các nguyên nhân gây tăng acid uric máu [10] Nguyên nhân Bệnh lý Yếu tố làm tăng nguy cơ I. TĂNG SẢN XUẤT ACID URIC Nguyên phát vô căn Bệnh tăng sinh tủy Dập cơ Thiếu hụt HGPT Chứng tăng hồng cầu Hoạt động thể lực Tăng tổng hợp PRPP Bệnh vảy nến Rượu Tan máu Bệnh paget Béo phì Bệnh tăng sinh Lympho Bệnh Glucogenosis Thức ăn giàu purin. III, V, VII II.
GIẢM THẢI ACID URIC Nguyên phát vô căn Nhiễm ceton do đói Dùng thuốc Salicilate >2g/ngày Suy thận Ngộ độc Barili Lợi tiểu Thận đa nang Sarcoidosis Rượu Đái tháo nhạt Cường cận giáp Levodopa Tăng huyết áp Suy giáp Ethambutol Nhiễm toan: Acid lactic, thể Nhiễm độc thai Pyrazinamid ceton trong đái tháo đường nghén Hội chứng Bartter Acid Nicotinic Hội chứng Down Cyclosporine III. TĂNG ACID URIC MÁU DO CƠ CHẾ PHỐI HỢP Thiếu hụt men Glucose-6- Thiếu hụt Fructose -1- Phosphotase Phosphate aldolase Rượu Sốc - HGPT: Hypoxanthin - Guanin - Phosphoribosyl - Transferase. Tình hình tăng acid uric máu trên thế giới và tại Việt Nam 1. Tình hình tăng acid uric máu trên thế giới Yasutak Yamamoto, Koichi Matsubara, Go Igawa et al, năm 2006, nghiên cứu về tình hình tăng acid uric máu ở 799 bệnh nhân tăng huyết áp tại Nhật Bản (432 nữ và 367 nam giới, tuổi trung bình 70,9 tuổi), kết quả cho thấy: Tỷ lệ tăng acid uric máu là 17,5%, tỷ lệ này tăng cao hơn ở nam giới và ở những người có triglycerid máu cao, có tăng thể tích thất trái, có rối loạn chức năng thận, protein niệu và người hút thuốc lá,.
Nhưng, AUM không tăng cao ở những bệnh nhân bị suy tim mạn tính, đái tháo đường, người dùng thuốc lợi tiểu và thuốc chẹn β. Việc kiểm soát tốt acid uric máu ở người tăng huyết áp, có thể làm giảm nguy cơ mắc các bệnh lý tim mạch [65]. và cộng sự đã công bố kết quả nghiên cứu về tỷ lệ tăng acid uric máu và bệnh gút trên 5.707 người Mỹ trưởng thành, bao gồm cả nam và nữ từ năm 2007 - 2008. Kết quả cho thấy: tỷ lệ bệnh gút là 3,9% (nam: 5,9%; nữ: 2,0%).
Nồng độ acid uric máu trung bình là 368,4µmol/l ở nam giới và 292,2µmol/l ở nữ giới. Tỷ lệ tăng acid uric máu ở nam là 21,2% và ở nữ là 21,6%. Tỷ lệ tăng acid uric máu và bệnh gút có liên quan đến việc tăng tỷ lệ béo phì và tăng huyết áp [66]. và cộng sự (2010) thực hiện nghiên cứu mô tả cắt ngang, tìm hiểu về mối liên quan giữa nồng độ acid uric máu với hội chứng chuyển hóa ở 2085 nam giới và 1557 nữ người Đài Loan độ tuổi trưởng thành.
Chẩn đoán hội chứng chuyển hóa theo tiêu chuẩn NCEP ATP III. Kết quả cho thấy: tăng acid uric máu liên quan có ý nghĩa với tăng triglycerid máu (p<0,0001), giảm HDL-C máu (p<0,0001) và tăng huyết áp (OR 0,61; p<0,0001) ở cả hai giới. Nguy cơ hội chứng chuyển hóa cao hơn đáng kể ở tứ phân vị thứ tư so với tứ phân vị đầu tiên của mức acid uric máu ở nam (OR 1,50; 95% CI; 1,06-2,14) 10 và nữ (OR 2,33; 95% CI; 1,39 - 3,93, p<0,0001).