Đánh giá tác dụng ức chế enzym HER2 của các hợp chất isoflavone trong điều trị ung thư vú

Luận văn tốt nghiệp nghiên cứu tốt nghiệp đánh giá tác dụng ức chế enzym her2 của các hợp chất isoflavone trong định hướng điều, điều tra thực trạng, phân tích số liệu, đề xuất

• Tác giả: Đinh Xuân Tôn Tài
• Người hướng dẫn: PGS. Vũ Mạnh Hùng
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Nghiên cứu tác dụng ức chế enzym HER2 của isoflavone trong điều trị ung thư vú
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về tác dụng ức chế enzym HER2 của isoflavone

Nghiên cứu về tác dụng ức chế enzym HER2 của isoflavone trong điều trị ung thư vú đang thu hút sự chú ý của cộng đồng khoa học. Isoflavone, một hợp chất tự nhiên có trong đậu nành, đã được chứng minh có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. HER2 là một thụ thể quan trọng trong sự phát triển của ung thư vú, và việc ức chế enzym này có thể giúp cải thiện hiệu quả điều trị. Nghiên cứu này không chỉ mở ra hướng đi mới trong điều trị ung thư mà còn cung cấp thông tin quý giá cho các nhà nghiên cứu và bác sĩ trong việc phát triển các liệu pháp điều trị hiệu quả hơn.

1.1. Isoflavone và vai trò trong điều trị ung thư vú

Isoflavone có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư vú thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Nghiên cứu cho thấy rằng isoflavone có thể làm giảm sự biểu hiện của HER2, từ đó ngăn chặn sự phát triển của khối u. Việc sử dụng isoflavone trong chế độ ăn uống có thể giúp giảm nguy cơ mắc ung thư vú.

1.2. HER2 và mối liên hệ với ung thư vú

HER2 là một trong những yếu tố chính trong sự phát triển của ung thư vú. Sự biểu hiện quá mức của HER2 liên quan đến tiên lượng xấu và kháng thuốc. Việc hiểu rõ về vai trò của HER2 trong ung thư vú là rất quan trọng để phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả.

II. Vấn đề và thách thức trong điều trị ung thư vú

Mặc dù có nhiều tiến bộ trong điều trị ung thư vú, nhưng vẫn còn nhiều thách thức cần phải vượt qua. Một trong những vấn đề lớn nhất là sự kháng thuốc của tế bào ung thư, đặc biệt là trong các trường hợp có sự biểu hiện quá mức của HER2. Điều này dẫn đến việc cần thiết phải tìm kiếm các phương pháp điều trị mới, hiệu quả hơn. Việc nghiên cứu các hợp chất tự nhiên như isoflavone có thể là một giải pháp tiềm năng để giải quyết vấn đề này.

2.1. Kháng thuốc trong điều trị ung thư vú

Kháng thuốc là một trong những thách thức lớn nhất trong điều trị ung thư vú. Nhiều bệnh nhân không đáp ứng với các liệu pháp hiện tại, dẫn đến sự tiến triển của bệnh. Việc tìm kiếm các hợp chất mới có khả năng vượt qua sự kháng thuốc là rất cần thiết.

2.2. Tìm kiếm giải pháp mới trong điều trị

Nghiên cứu về các hợp chất tự nhiên như isoflavone có thể mở ra hướng đi mới trong điều trị ung thư vú. Các nghiên cứu cho thấy rằng isoflavone có thể ức chế sự phát triển của tế bào ung thư và giảm nguy cơ tái phát.

III. Phương pháp nghiên cứu tác dụng ức chế enzym HER2

Phương pháp nghiên cứu tác dụng ức chế enzym HER2 của isoflavone được thực hiện thông qua kỹ thuật docking phân tử. Kỹ thuật này cho phép mô phỏng và dự đoán cách mà isoflavone tương tác với enzym HER2. Việc sử dụng phương pháp này giúp tiết kiệm thời gian và chi phí trong việc tìm kiếm các hợp chất tiềm năng. Kết quả từ nghiên cứu này có thể cung cấp thông tin quý giá cho việc phát triển các liệu pháp điều trị mới.

3.1. Kỹ thuật docking phân tử trong nghiên cứu

Kỹ thuật docking phân tử là một công cụ mạnh mẽ trong nghiên cứu dược lý. Nó cho phép mô phỏng cách mà các hợp chất tương tác với các enzym và thụ thể, từ đó giúp xác định các hợp chất tiềm năng cho điều trị ung thư.

3.2. Quy trình nghiên cứu và phân tích dữ liệu

Quy trình nghiên cứu bao gồm việc thu thập dữ liệu, mô phỏng docking và phân tích kết quả. Các hợp chất isoflavone được sàng lọc để xác định khả năng ức chế enzym HER2, từ đó đưa ra các kết luận về hiệu quả của chúng trong điều trị ung thư vú.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng một số hợp chất isoflavone có khả năng ức chế enzym HER2 một cách hiệu quả. Những phát hiện này không chỉ có ý nghĩa trong việc phát triển các liệu pháp điều trị mới mà còn mở ra cơ hội cho việc sử dụng isoflavone như một phần của chế độ ăn uống để phòng ngừa ung thư vú. Việc áp dụng các hợp chất tự nhiên trong điều trị có thể giúp giảm tác dụng phụ và tăng cường hiệu quả điều trị.

4.1. Các hợp chất isoflavone tiềm năng

Nghiên cứu đã xác định được một số hợp chất isoflavone có khả năng ức chế enzym HER2. Những hợp chất này có thể được sử dụng trong các liệu pháp điều trị mới hoặc bổ sung vào chế độ ăn uống để phòng ngừa ung thư.

4.2. Ứng dụng isoflavone trong điều trị ung thư vú

Việc sử dụng isoflavone trong điều trị ung thư vú có thể giúp cải thiện hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ. Các nghiên cứu tiếp theo cần được thực hiện để xác định liều lượng và cách sử dụng hợp lý của isoflavone trong điều trị.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu về tác dụng ức chế enzym HER2 của isoflavone mở ra nhiều triển vọng trong điều trị ung thư vú. Việc hiểu rõ hơn về cơ chế hoạt động của isoflavone có thể giúp phát triển các liệu pháp điều trị hiệu quả hơn. Tương lai của nghiên cứu này có thể dẫn đến việc áp dụng isoflavone như một phần của liệu pháp điều trị chính thức cho bệnh nhân ung thư vú.

5.1. Triển vọng nghiên cứu trong tương lai

Nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc xác định cơ chế hoạt động của isoflavone và khả năng kết hợp với các liệu pháp điều trị hiện tại. Điều này có thể giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị cho bệnh nhân ung thư vú.

5.2. Tầm quan trọng của isoflavone trong điều trị ung thư

Isoflavone có thể trở thành một phần quan trọng trong điều trị ung thư vú. Việc nghiên cứu và phát triển các sản phẩm từ isoflavone có thể mang lại lợi ích lớn cho bệnh nhân và cộng đồng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư được xếp vào một trong các nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới, chiếm gần 10 triệu ca tử vong vào năm 2020, trong đó ung thư vú chiếm 2,3 triệu ca [1]. Theo ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) vào năm 2019, bệnh ung thư là nguyên nhân gây tử vong trước 70 tuổi đứng thứ nhất hoặc thứ hai ở 112 trong số 182 quốc gia và đứng thứ 3 hoặc thứ 4 ở 23 quốc gia khác [2]. Ở Hoa Kỳ số lượng người mắc ung thư vú đang có xu hướng tăng, có hơn 281.000 phụ nữ được chẩn đoán mắc ung thư vú năm 2021 so với năm 2005 là 211. Các thụ thể ErbB được biển hiện quá mức hoặc bị đột biến trong nhiều bệnh ung thư, đặc biệt là trong ung thư vú, ung thư buồng trứng, ung thư phổi.

Sự biển hiện và hoạt động quá mức của các thụ thể ErbB có liên quan đến tiên lượng xấu, kháng thuốc, di căn ung thư và tỷ lệ sống sốt thấp hơn [6]. Do đó, các tác nhân nhắm vào họ ErbB đã được phát triển để điều trị ung thư vú [7]. Tổng hợp các chất ức chế ErbB hiện đang là bước đi đầy hứa hẹn trong việc nghiên cứu thuốc điều trị ung thư vú. Các nghiên cứu dịch tễ học đã chỉ ra các nước Châu Á như Nhật Bản và Trung Quốc có tỷ lệ mắc ung thư vú thấp hơn Mỹ và các nước Châu Âu do chế độ ăn có tiêu thụ các sản phẩm từ đậu nành [8].

Isoflavone ở đậu nành được quan sát thấy thông qua việc ức chế tăng sinh tế bào, ức chế hình thành mạch và kích thích quá trình apoptosis ở các tế bào ung thư vú [9]. Đã có 23 nghiên với trước đó với 330.826 người tham gia để cho thấy rằng, tiêu thụ isoflavone tỷ lệ nghịch với tử vong do ung thư. Cụ thể tiêu thụ lượng isoflavone 10mg/ ngày giảm 7-9% nguy cơ tử vong do tất cả các bệnh ung thư [10]. Tuy nhiên, tìm kiếm, đánh giá, tổng hợp cũng như thử hoạt tính các hợp chất là một quá trình rất tốn kém về cả thời gian lẫn tiền bạc.

Chính vì vậy thiết kế thuốc với sự hỗ trợ của máy tính và công nghệ ra đời nhằm tiết kiệm và nâng cao hiệu quả tìm kiếm. Trong đó docking phân tử là một kỹ thuật mô hình hóa giúp dự đoán vị trí và cấu trúc thuận lợi mà cơ chất (ligand) có thể liên kết với phân tử đích. Chính vì lợi ích này chúng tôi tiến hành khóa luận “Đánh giá tác dụng ức chế 1 enzym HER2 của các hợp chất Isoflavone định hướng điều trị ung thư vú bằng phương pháp docking phân tử’’. Trên cơ sở đó, đề tài “Đánh giá tác dụng ức chế enzym HER2 của các hợp chất isoflavone định hướng điều trị ung thư vú bằng phương pháp docking phân tử” được tiến hành với 2 mục tiêu chính: 1.

Sàng lọc các hợp chất isoflavone có tác dụng ức chế enzym HER2 bằng phương pháp docking phân tử. Nghiên cứu các đặc điểm giống thuốc và tính toán các thông số dược động học và độc tính của các hợp chất tốt nhất thu được sau quá trình sàng lọc. Tổng quan bệnh ung thư vú Theo thống kê của GLOBOCAN năm 2020, nước ta có 182.563 ca mắc ung thư mới, số lượng người tử vong do ung thư là 122. Trong đó số lượng người ung thư vú là 21.555 người chiếm 11.

Số lượng tử vong do ung thư vú là 9345 người. Đây là những con số đáng lo ngại và quan tâm do ở phụ nữ Việt Nam tỷ lệ mắc ung thư vú là cao nhất chiếm 25.8% [11] Theo CDC ung thư vú là bệnh khi mà các tế bào trong vú phát triển ngoài tầm kiểm soát. Ung thư vú có thể bắt đầu ở các bộ phận khác nhau ở vú. Vú được tạo thành từ ba phần chính: tiểu thùy, ống dẫn và mô liên kết.

Các tiểu thùy là các tuyến sản xuất sữa. Các ống dẫn là những ống dẫn sữa đến núm vú. Mô liên kết (bao gồm mô sợi và mô mỡ) bao quanh và giữ mọi thứ lại với nhau. Hầu hết nơi bắt đầu ung thư là các ống dẫn hoặc các tiểu thùy.

Ung thư vú có thể lây lan ra bên ngoài qua các mạch máu và mạch bạch huyết. Khi ung thư vú di căn đến các bộ phận khác, được gọi là di căn [12]. Chẩn đoán xác định ung thư vú thường thông qua tầm soát hoặc một triệu chứng (đau ngực, một khối có thể sờ thấy) khiến cho người bệnh đi khám [13]. Sàng lọc bằng phương pháp chụp nhũ ảnh được chứng minh là có thể làm giảm tỷ lệ tử vong do ung thư vú [14].

Chụp X quang tuyến vú tầm soát giảm 19% tỷ lệ tử vong do ung thư vú nói chung [15]. Cùng với đó việc bổ sung kỹ thuật tổng hợp mô vú (chụp quang tuyến vú) vào xét nghiệm chụp nhũ ảnh làm giảm kết quả dương tính giả và tăng khả năng phát hiện ung thư [16]. Các giai đoạn của ung thư vú và tỷ lệ sống sót sau 5 năm theo giai đoạn chẩn đoán được thể hiện dưới bảng 1. Giai đoạn ung thư vú và tỷ lệ sống sót sau 5 năm.

Giai đoạn ung thư Phân loại Tỷ lệ sống sót (%) 0 Tại chỗ 100 [17] 98.0 (tại chỗ) [17] I, IIa, IIb Xâm lấn sớm 83.6 (khu vực) [17] Ung thư tiến triển cục bộ 57 [18] IIIa, IIIb, IIIc, IV Di căn 23. Phân loại ung thư vú  Phân loại theo vị trí: Ung thư biểu mô ống tại chỗ hoặc xâm lấn và ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ hoặc xâm lấn.  Phân loại theo thể bệnh học của ung thư vú: Bảng 1. Phân loại ung thư vú theo phân tử và tiên lượng [20].

Phân loại Hóa mô miễn dịch Tiên lượng Dương tính receptor estrogen Luminal A Dương tính receptor Progesterone Tốt Âm tính HER2 Dương tính receptor estrogen Luminal B Dương tính receptor Progesterone Khá Âm tính hoặc âm tính HER2 Âm tính receptor estrogen HER 2 dương Âm tính receptor Progesterone Xấu tính Dương tính hoặc âm tính HER2 Âm tính receptor estrogen Ung thư vú ba âm Âm tính receptor Progesterone Xấu tính Dương tính hoặc âm tính HER2 1. Điều trị ung thư vú Điều trị ung thư vú thường cần phối hợp các phương pháp với nhau sao cho kết quả điều trị là cao nhất và độc tính, tác dụng không mong muốn thấp nhất, đảm bảo chất lượng sống tốt nhất bao gồm các phương pháp phẫu thuật, hóa trị, xạ trị và điều trị hệ thống [21,22]. Trong đó phẫu thuật để cắt bỏ mô ung thư, hóa trị liệu sử dụng các loại thuốc để thu nhỏ hoặc tiêu diệt tế bào ung thư, liệu pháp nội tiết tố giúp ngăn chặn các tế bào ung thư nhận được các hormone mà chúng cần để phát triển, liệu pháp sinh học cùng với hoạt động của hệ thống miễn dịch để giúp cơ thể chống lại các tế bào ung thư hoặc hạn chế các tác dụng phụ từ các phương pháp và cuối cùng là xạ trị sử dụng tia năng 4 lượng cao để tiêu diệt tế bào ung thư [23,24,12]. Cùng với đó cũng cần sự phối hợp của các bác sĩ chuyên khoa khác nhau như bác sĩ phẫu thuật, bác sĩ chuyên khoa ung thư, bác sĩ ung thư bức xạ, v.

Các lựa chọn điều trị và tiên lượng ung thư vú thường dựa trên giai đoạn di căn của khối u [27]. Điều trị ung thư vú giai đoạn 0 Ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ: Việc lựa chọn phương pháp điều trị dựa vào xem xét các yếu tố nguy cơ ở từng trường hợp cụ thể. Nhìn chung, bệnh nhân cần được theo dõi và phòng ngừa, thông thường bằng tamoxifen [26]. Các liệu pháp tại chỗ và toàn thân không được chỉ định, khuyến cáo chụp nhũ ảnh hàng năm và khám vú lâm sàng sáu tháng một lần [27].

Các bệnh nhân cũng có thể điều trị phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú hoặc bảo tồn, kết hợp với xạ trị và điều trị nội tiết khi TTNT dương tính. Ung thư vú thể ống tại chỗ: Phẫu thuật bảo tồn nếu bận nhân không có chống chỉ định kết hợp với tia xạ hậu phẫu được coi là phương pháp điều trị chuẩn mực cho ung thư vú thể này [28,29]. Nếu bệnh nhân có chống chỉ định bảo tồn, hoặc khối u lan rộng, việc cắt không đảm bảo diện cắt âm tính, nên phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến vú [13]. Điều trị ung thư vú giai đoạn I: Phương pháp phẫu thuật bảo tồn hoặc phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú triệt căn cải biên (phẫu thuật Patey) được áp dụng.

Xạ trị hậu phẫu luôn được chỉ định trong phẫu thuật bảo tồn làm giảm tái phát trong 5 năm và làm giảm nguy cơ tử vong do ung thư vú trong 15 năm [30]. Việc điều trị bổ trợ bằng hóa chất ở giai đoạn này cần được cân nhắc dựa trên các yếu tố tuổi, tình trạng thụ thể nội tiết, độ mô học, trình trạng HER2. Các trường hợp đủ tiêu chuẩn bảo tồn vú và bệnh nhân có nhu cần bảo tồn cần điều trị toàn thân trước mổ với các phác đồ hóa trị như điều trị bổ trợ [13]. Khoảng 20-30% ung thư vú giai đoạn đầu biểu hiện quá mức HER2 [45].

Tất cả các bệnh nhân có HER2 dương tính nên kết hợp hóa trị với trastuzumab trước mổ hoặc kết hợp trastuzumab và pertuzumab. Điều trị nội tiết được chỉ định cho các bệnh nhân có TTNT dương tính. Điều trị ung thư vú giai đoạn II 5 Điều trị UTV ở giai đoạn này cơ bản áp dụng như giai đoạn I. Tuy nhiên tỷ lệ điều trị phẫu thuật bảo tồn được áp dụng với tỷ lệ nhỏ hơn [28,29] Điều trị nội tiết vẫn được chỉ định cho các trường hợp có TTNT dương tính, tuy nhiên các phương pháp điều trị nội tiết được lựa chọn tùy vào tình trạng mãn kinh và các yếu tố của bệnh nhân.

Nghiên cứu TEXT (Tamoxifen and Exemestane Trial) cho thấy exemestane đem lại hiệu quả cao hơn tamoxifen khi phối hợp với cắt hoặc ức chế buồng trứng ở bệnh nhân UTV chưa mãn kinh có TTNT dương tính [32]. Tổng hợp kết quả nghiên cứu SOFT (Suppression of Ovarian Function Trial) và TEXT cho thấy việc kết hợp thêm cắt hoặc ức chế buồng trứng không làm tăng thêm hiệu quả của tamoxifen trên bệnh nhân UTV trong nhóm nghiên cứu nói chung, nhưng khi phân tích dưới nhóm thì việc phối hợp đem lại hiệu quả cao hơn điều trị tamoxifen đơn thuần ở những bệnh nhân có nguy cơ cao có chỉ định hóa chất, bệnh nhân dưới 35 tuổi, bệnh nhân còn kinh nguyệt sau điều trị hóa chất [33].