Luận án tiến sĩ: Thiết kế tổng hợp và đánh giá tác dụng ức chế acetylcholinesterase và β-amyloid của các dẫn chất tương đồng curcumin và flavonoid

• Tác giả: Trần Thái Sơn
• Người hướng dẫn: Thái Khắc Minh
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa dược
• Đề tài: Thiết kế, tổng hợp và đánh giá tác động ức chế acetylcholinesterase và β-amyloid của một số dẫn chất tương đồng curcumin và flavonoid
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. MỞ ĐẦU
• 1.1. Tổng quan về bệnh Alzheimer
• 1.2. Tổng quan về acetylcholinesterase
• 1.3. Tổng quan về β-secretase
• 1.4. Tổng quan về curcumin và dẫn chất
• 1.5. Tổng quan về flavonoid
• 1.6. Tổng quan về nghiên cứu in silico trong hóa dược
• 1.7. Các nghiên cứu có liên quan đến đề tài
• 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Kết quả nghiên cứu thiết kế các dẫn chất in silico
• 3.2. Kết quả nghiên cứu tổng hợp hóa học
• 3.3. Kết quả đánh giá hoạt tính sinh học
• 3.3.1. Nghiên cứu thiết kế dẫn chất in silico
• 3.3.2. Tổng hợp hóa học
• 3.3.3. Đánh giá hoạt tính sinh học in vitro
• 4. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

I. Tổng quan về bệnh Alzheimer và các cơ chế bệnh sinh

Bệnh Alzheimer (AD) là một bệnh thoái hóa thần kinh không hồi phục, được mô tả lần đầu vào năm 1906. AD gây ra sự suy giảm trí nhớ, nhận thức và khả năng thực hiện các hoạt động hàng ngày. Theo thống kê, năm 2018 có khoảng 50 triệu người mắc bệnh, và con số này dự kiến tăng gấp ba vào năm 2050. AD không chỉ ảnh hưởng đến cá nhân mà còn gây gánh nặng kinh tế - xã hội lớn. Các thuốc hiện tại như rivastigmin, galantamin, và donepezil chỉ làm chậm tiến triển bệnh mà không chữa khỏi. AD có nhiều cơ chế bệnh sinh phức tạp, bao gồm sự tích tụ β-amyloid (Aβ) ngoại bào, đám rối sợi thần kinh chứa protein Tau bị phosphoryl hóa, và rối loạn dẫn truyền cholinergic. Các nghiên cứu gần đây tập trung vào việc tìm kiếm các hợp chất có tác dụng đa mục tiêu, đặc biệt là ức chế acetylcholinesterase (AChE) và β-secretase (BACE-1), hai enzyme chính liên quan đến sinh bệnh học của AD.

1.1. Vai trò của acetylcholinesterase và β secretase trong bệnh Alzheimer

Acetylcholinesterase (AChE) là enzyme chịu trách nhiệm phân hủy acetylcholine, một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng. Sự suy giảm acetylcholine dẫn đến rối loạn dẫn truyền cholinergic, một đặc điểm chính của AD. β-secretase (BACE-1) là enzyme tham gia vào quá trình sinh tổng hợp β-amyloid, thành phần chính của các mảng amyloid tích tụ trong não bệnh nhân AD. Việc ức chế đồng thời cả hai enzyme này được coi là một chiến lược tiềm năng trong điều trị AD. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng curcumin và flavonoid có khả năng ức chế cả AChE và BACE-1, mở ra hướng đi mới trong phát triển thuốc điều trị AD.

II. Tác dụng ức chế acetylcholinesterase và β amyloid của curcumin và flavonoid

Curcumin và flavonoid là hai hợp chất tự nhiên được nghiên cứu rộng rãi nhờ hoạt tính sinh học đa dạng, bao gồm khả năng chống oxy hóa, kháng viêm và ức chế enzyme. Nghiên cứu cho thấy curcumin có khả năng ức chế acetylcholinesterase (AChE) và ngăn chặn sự hình thành β-amyloid (Aβ). Tương tự, flavonoid cũng thể hiện hoạt tính ức chế mạnh đối với cả AChE và β-secretase (BACE-1). Các dẫn chất của curcumin và flavonoid được thiết kế và tổng hợp nhằm tối ưu hóa hoạt tính ức chế enzyme, đồng thời cải thiện khả năng hấp thu và phân bố trong cơ thể. Các phương pháp in silico như 2D-QSAR, pharmacophore modeling và docking phân tử đã được sử dụng để dự đoán và đánh giá hoạt tính của các dẫn chất này.

2.1. Phương pháp nghiên cứu in silico trong thiết kế dẫn chất

Thiết kế thuốc với sự hỗ trợ của máy tính (CADD) đã trở thành công cụ quan trọng trong nghiên cứu dược lý. Các phương pháp như 2D-QSAR giúp xác định mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học của các hợp chất. Pharmacophore modeling được sử dụng để xác định các đặc điểm cấu trúc cần thiết cho hoạt tính ức chế enzyme. Docking phân tử cho phép đánh giá khả năng gắn kết của các dẫn chất với enzyme mục tiêu. Những phương pháp này đã được áp dụng thành công trong việc thiết kế các dẫn chất curcumin và flavonoid có tiềm năng ức chế AChE và BACE-1, từ đó định hướng cho các nghiên cứu thực nghiệm tiếp theo.

III. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu đã thiết kế và tổng hợp thành công một số dẫn chất curcumin và flavonoid có hoạt tính ức chế mạnh đối với acetylcholinesterase (AChE) và β-secretase (BACE-1). Các dẫn chất này được đánh giá thông qua các phương pháp in vitro, cho thấy giá trị IC50 thấp, chứng tỏ khả năng ức chế enzyme hiệu quả. Kết quả docking phân tử cũng xác nhận khả năng gắn kết chặt chẽ của các dẫn chất với enzyme mục tiêu. Những phát hiện này mở ra tiềm năng ứng dụng các dẫn chất curcumin và flavonoid trong điều trị bệnh Alzheimer. Tuy nhiên, cần thêm các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của các hợp chất này.

3.1. Tiềm năng ứng dụng trong điều trị bệnh Alzheimer

Các dẫn chất curcumin và flavonoid được thiết kế trong nghiên cứu này không chỉ có hoạt tính ức chế enzyme mạnh mà còn thể hiện tính chọn lọc cao, giảm thiểu tác dụng phụ không mong muốn. Việc kết hợp các phương pháp in silico và thực nghiệm đã giúp tối ưu hóa quá trình phát triển thuốc, tiết kiệm thời gian và chi phí. Những kết quả này có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển các liệu pháp mới cho bệnh Alzheimer, đặc biệt là các hợp chất có tác dụng đa mục tiêu, nhằm cải thiện hiệu quả điều trị và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.