CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Giới thiệu chung OV gần đây đã được công nhận là một phương pháp điều trị ung thư có nhiều hứa hẹn. OV có thể là virus tự nhiên hoặc là virus đã biến đổi gen, có khả năng nhân lên và giết chết các tế bào ung thư một cách chọn lọc mà hầu như không làm tổn hại các tế bào bình thường xung quanh. Khác với liệu pháp gen, OV không đơn thuần là một chất mang gen trị liệu, nó là tác nhân thuốc điều trị ung thư.
Giả thuyết nhiễm virus có thể kháng ung thư bắt đầu bằng phát hiện khối u bị thoái triển trong và sau khi nhiễm virus [1]. Năm 1949, có 22 bệnh nhân bị bệnh Hodgkin được điều trị bằng chế phẩm chiết xuất từ huyết thanh hoặc mô có chứa virus viêm gan, kết quả cho thấy virus làm thoái triển các khối [2]. Từ năm 1950 đến 1980, các thử nghiệm lâm sàng điều trị ung thư được thực hiện bằng các chủng virus hoang dã hoặc các virus tự nhiên, giảm độc lực, bao gồm cả virus viêm gan, virus West Nile, virus dengue và các adenovirus… [3] Tuy nhiên, những loại virus này chưa thực sự chứng minh được hiệu quả điều trị, cũng như chưa kiểm soát được độc tính với cơ thể cũng như mức độ virus nhân lên trong tế bào ung thư. Hiện nay, OV đã được công nhận là một phương pháp điều trị ung thư.
Để tăng cường cho virus nhân lên và ly giải đặc hiệu tế bào ung thư, các nhà nghiên cứu đã lựa chọn loại virus không gây bệnh cho người nhưng lại có khả năng nhằm đích các tế bào ung thư, hoặc biến đổi bộ gen virus để tăng cường khả năng nhằm đích tế bào ung thư. Đại diện cho chiến lược này là virus chủng reolysin, một biến thể của reovirus, có thuộc tính ly giải tế bào u thông qua hoạt hóa tín hiệu RAS, do đó hạn chế được mức độ gây độc cho các tế bào bình thường. Vào năm 1994, Mineta T và cộng sự đã chúng minh chủng virus herpes simplex là hrR3 đột biến mang gen lacZ của Esckerichia coli, có 4 khả năng điều trị khối u não in vivo hiệu quả hơn nhiều so với các chủng hoang dã [4]. Tác giả có thể theo dõi được chủng virus này nhân lên rất tốt trong các tế bào ung thư não và hầu như không có độc tính với tế bào lành.
Phát hiện này đã mở ra một lĩnh vực mới về thiết kế và biến đổi bộ gen của OV làm tăng hiệu quả ly giải tế bào u. OV phát triển mạnh mẽ trong suốt ba thập kỷ qua, phát hiện quan trọng nhất trong quá trình hoạt động ly giải tế bào ung thư là OV có khả năng tạo ra miễn dịch đặc hiệu chống khối u [5]. Hiện nay, vấn đề này đã được công nhận đây là tính năng quan trọng của liệu pháp OV. Có hai chủng virus biến đổi gen đã được chấp thuận để tiếp thị dưới dạng thuốc: một là Oncorine (H101) hay ONYX-015, một Adenovirus bị mất đoạn gen E1B, đã được các cơ quan có thẩm quyền phê duyệt cho điều trị ung thư đầu, cổ và ung thư thực quản ở Trung Quốc năm 2005 [6].
Cho đến nay, việc sử dụng Oncorine trên lâm sàng vẫn còn hạn chế. Hai là T-Vec, 1 chủng virus herpes biến đổi gen, được cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ chấp thuận cho điều trị u tế bào hắc tố vào tháng 10 năm 2015, sau đó được phê duyệt ở Châu Âu vào tháng 1 năm 2016 và tại Úc vào tháng 5 năm 2016 [7]. Nhiều thử nghiệm T-Vec trên lâm sàng hiện đang được các công ty dược phẩm thực hiện trên toàn thế giới nhằm mở rộng ứng dụng và thị trường. Trong số các chủng virus ly giải tế bào ung thư, chủng MeV và MuV cho thấy có nhiều tiềm năng chống ung thư.
Đến nay, MeV và MuV đã được chứng minh là có khả năng kháng nhiều loại tế bào ung thư trong đó có cả CRC in vitro, in vivo và cả trên lâm sàng ở các giai đoạn khác nhau. Ngoài tính lựa chọn đặc hiệu tế bào ung thư, MeV và MuV còn kích hoạt mạnh đáp ứng miễn dịch của vật chủ góp phần rất quan trọng vào hiệu quả ly giải tế bào ung thư [8], [9]. Ung thư đại trực tràng 1. Tình hình ung thư đại trực tràng CRC vẫn là một gánh nặng sức khỏe rất lớn cho cộng đồng.
Trên thế giới, nó là loại ung thư phổ biến thứ ba ở nam giới và phổ biến thứ hai ở nữ giới, là nguyên nhân đứng thứ ba gây tử vong liên quan đến ung thư. Trong năm 2017, ước tính có khoảng 95.520 trường hợp ung thư đại tràng và 39.910 trường hợp ung thư trực tràng mới được chẩn đoán tại Mỹ. Trong khi số liệu cho thấy ung thư đại tràng ở nam giới (47.700 trường hợp) và nữ giới (47.820 trường hợp) là khá bằng nhau, nhưng ung thư trực tràng ở nam giới (23.720 trường hợp) lại cao hơn nữ giới (16.190 trường hợp). Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở thổ dân Alaska (91/100.000 người), người Mỹ gốc Phi (49/100.000 người), thấp nhất ở người Mỹ gốc Á và người dân đảo Thái Bình Dương (32/100.150 bệnh nhân nam giới và 23.110 nữ giới sẽ chết vì CRC vào năm 2017 [10].
Tỉ lệ mắc CRC rất đa dạng về tuổi, chủng tộc, sắc tộc và kiểu mắc. Ở các nước thu nhập cao, tỉ lệ ung thư đại tràng cao hơn ung thư trực tràng và tăng khởi phát sau tuổi 50 là đặc trưng của ung thư trực tràng. Tỷ lệ mắc CRC đang có xu hướng trẻ hóa người mắc. Tỉ lệ mắc CRC tiếp tục giảm ở những người từ 50 tuổi trở lên (giảm 32% kể từ năm 2000).
Có được xu hướng này là do sàng lọc CRC có hiệu quả, có thể ngăn ngừa CRC sớm bằng cách phát hiện và loại bỏ polyp tiền ung thư. Tỷ lệ mắc CRC giảm nhanh nhất ở những người từ 65 tuổi trở lên và đối với các khối u nằm ở đại tràng xa. Trong khi đó tỷ lệ giảm chậm nhất ở những người từ 50-64 tuổi và đối với các khối u trực tràng (giảm 9% tỷ lệ mắc khối u trực tràng ở nam giới từ 50-64 tuổi và giảm không đáng kể ở phụ nữ trong độ tuổi này; giảm 38% ở nam giới và 41% nữ giới ở độ tuổi từ 65 tuổi trở lên). Tỷ lệ mắc CRC ở những người từ 50 tuổi trở lên đang giảm ở hầu hết các tiểu bang của Mỹ, với mức giảm hơn 5% hàng năm từ năm 2009-2013 tại bảy tiểu bang (Nebraska, Maine, Rhode 6 Island, Delaware, Massachusetts, South Dakota và California).
Đáng chú ý, các bang có tỷ lệ mắc cao nhất như: bang Kentucky, Mississippi và Louisiana. Trái ngược hoàn toàn với xu hướng tỷ lệ mắc CRC ở những người từ 50 tuổi trở lên, tỷ lệ mới mắc ở những người dưới 50 tuổi tiếp tục tăng, tăng 22% từ năm 2000-2013. Tương tự như mô hình tỷ lệ mắc, tỷ lệ tử vong của CRC giảm 34% ở những người từ 50 tuổi trở lên trong giai đoạn 2000-2014, nhưng lại tăng 13% ở những người dưới 50 tuổi [10]. Năm 2012, dữ liệu từ GLOBOCAN cho thấy tỉ lệ mắc CRC cao nhất ở Australia, New Zealand, Europe, Bắc Mỹ, tỉ lệ mắc thấp nhất được tìm thấy ở Châu Phi và Trung Nam Châu Á.
Tỉ lệ mắc CRC ở các khu vực khác nhau về địa lý có thể là do thay đổi ở chế độ ăn uống, môi trường tiếp xúc kết hợp với sự nhạy cảm về di truyền đã có từ trước ở từng khu vực [11]. Tình trạng kinh tế xã hội thấp cũng liên quan với việc gia tăng nguy cơ phát triển CRC, nguy cơ CRC tăng lên ở nơi tình trạng kinh tế xã hội thấp. Các nguy cơ có khả năng thay đổi được như: không hoạt động thể chất, chế độ ăn uống không khoa học, hút thuốc lá, và béo phì… chiếm một tỉ lệ đáng kể [12]. Các yếu tố khác, đặc biệt là mạng lưới y tế dự phòng CRC kém ở các nước điều kiện kinh tế thấp cũng góp phần đáng kể làm tăng tỉ lệ bị CRC.
Nguyên nhân ung thư đại trực tràng Ung thư đã được xác định là do biến đổi DNA trong tế bào gây ra. DNA là một chất trong nhân tế bào chứa đựng các gen điều khiển chức năng tế bào. Hiện nay, hiểu biết về các biến đổi DNA làm cho tế bào bình thường chuyển thành ung thư đã rõ ràng hơn. Trong DNA có những gen với chức năng điều khiển tăng trưởng tế bào, chia tách, chết tế bào, có các gen gây ung thư và gen ức chế khối u… Đáng chú ý, quá trình hình thành ung thư là do các đột biến DNA làm cho gen gây ung thư hoạt động hoặc làm bất hoạt gen ức chế khối u.
Ngoài ra, sự thay đổi trong một số gen khác cũng có vai trò gây ra CRC. Đột biến gen di truyền Bệnh đa polyp tuyến và hội chứng Gardner: là do các đột biến di chuyền ở gen coli gây polyp tuyến (APC), đây là một gen ức chế khối u, bình thường nó duy trì tế bào tăng trưởng trong giới hạn kiểm soát. Những người bị đột biến ở gen này, sự kìm hãm phát triển khối u trong tế bào bị “tắt”, do đó, hình thành hàng trăm polyp ở đại tràng. Theo thời gian, các đột biến gen mới tiếp theo sẽ xảy ra ở tế bào trong các polyp này và hình thành ung thư.
Hội chứng Lynch: là do những biến đổi ở các gen hỗ trợ sửa chữa DNA. Đột biến một trong các gen mã hóa các enzyme sửa chữa DNA làm cho DNA bắt cặp sai, dẫn đến phát triển ung thư. Hội chứng Peutz-Jeghers: là do những biến đổi di truyền ở gen ức chế khối u, làm chúng không hoạt động và kết quả là hình thánh các khối u. Các đột biến gen mắc phải Một số đột biến gen xảy ra trong thời gian sống và không truyền qua các thế hệ, chúng chỉ có ở các tế bào sinh ra từ tế bào gốc bị đột biến.
Trong hầu hết các trường hợp bị CRC, đột biến gen mắc phải gây ra ung thư nhiều hơn so với các đột biến gen di truyền. Các yếu tố nguy cơ CRC đóng một vai trò quan trọng trong việc tạo ra các đột biến mắc phải. Không có đột biến gen đơn gây ra CRC, hầu hết đột biến đầu tiên xảy ra ở gen ức chế khối u hay gen gây ung thư, dẫn đến tế bào đại trực tràng tăng sinh không kiểm soát, các đột biến tiếp theo có thể xảy ra sau đó ở các gen khác và gây ra CRC. Cơ chế bệnh sinh của ung thư đại trực tràng 1.