ĐẶT VẤN ĐỀ Suy sinh dục nam là một hội chứng lâm sàng do thiếu hụt androgen có thể gây bất lợi ảnh hƣởng đến nhiều chức năng cơ quan và chất lƣợng cuộc sống [31]. Suy sinh dục nam ảnh hƣởng tới 4 triệu đàn ông ở Mỹ, chỉ có khoảng 5% trong số đó điều trị [30]. Ở nam giới trung niên, tỷ lệ suy giảm sinh dục thay đổi từ 2,1-12,8% [31]. Tỷ lệ suy giảm sinh dục ở nam giới độ tuổi từ 40-79 là 2,1-5,7% [31].
Suy giảm sinh dục phổ biến hơn ở ngƣời già, béo phì, những ngƣời mắc bệnh đi kèm và ở những ngƣời đàn ông có tình trạng sức khỏe kém [31]. Ở Việt Nam chƣa có số liệu thống kê cụ thể về tỷ lệ suy sinh dục nam. Nhƣng theo số liệu của Bệnh viện Bình Dân Thành Phố Hồ Chí Minh năm 2005 có khoảng 400 bệnh nhân/ tuần đến khám với biểu hiện suy sinh dục nam thì đến năm 2008 tăng lên 500 bệnh nhân/ tuần [10]. Bên cạnh đó, theo số liệu của WHO 2018, tuổi thọ trung bình của ngƣời Việt Nam là 76,3, trong đó, tuổi thọ trung bình ở nam giới là 71,7 [46].
Mà tỷ lệ nam giới có mãn dục nam tăng dần theo tuổi: dƣới 50 tuổi: 9%, 50 - 59 tuổi: 29%, 60 - 69 tuổi: 44%, 70 - 79 tuổi: 70%, trên 80 tuổi: 80% [19]. Ngoài ra còn có yếu tố nguy cơ khác của suy giảm sinh dục nam là uống rƣợu 8,3 lít /ngƣời, hút thuốc lá chiếm 47,1% trong nam giới [46]. Từ đó dễ thấy suy sinh dục nam thực sự là một vấn đề cần đƣợc quan tâm. Hiện nay, testosteron tổng hợp có thể cải thiện nhiều triệu chứng nhƣng trên nhiều nam giới suy giảm sinh dục có bệnh lý mãn tính và béo phì, điều trị suy sinh dục nam bằng testosteron ngoại sinh có những tác dụng phụ khi dùng kéo dài: tăng sản lành tính và ung thƣ tiền liệt tuyến, gây gia tăng tần suất bệnh lý tim mạch ở ngƣời nam trên 65 tuổi với yếu tố nguy cơ tim mạch hoặc đau ngực trƣớc đó, suy, đa hồng cầu thứ phát [31, 44].
Chính vì thế các bác sĩ lâm sàng rất mong muốn tìm ra phƣơng thuốc điều trị vừa có hiệu quả điều trị, vừa có ít tác dụng phụ. 2 Ngày nay, với sự phát triển của YHCT thì việc ứng dụng đơn thuần hoặc kết hợp với YHHĐ ngày trở nên gần gũi và phổ biến với ngƣời dân. Theo WHO, 80% dân số ở các nƣớc đang phát triển vẫn đang điều trị theo YHCT, riêng ở Việt Nam, dự đoán đến 2030 dự đoán sẽ có khoảng 50% dân số sử dụng thuốc YHCT. Chính vì nhu cầu nhƣ vậy, việc điều trị YHCT càng trở nên cấp thiết.
Thực tế, đã có nhiều bài thuốc chữa trị suy sinh dục nam đã đƣợc chứng minh qua lâm sàng nhƣ Tả quy ẩm, Ngũ tử diễn tông, Thận khí hoàn, Hữu quy hoàn [8], [10]. Không ít những bài thuốc đã đƣợc chứng minh qua thực nghiệm trên chuột suy sinh dục. Với tính cấp thiết và luôn đổi mới mong muốn tìm ra đƣợc những bài thuốc mới, mang tính địa phƣơng, khoa học hóa kinh nghiệm điều trị trên lâm sàng, chúng tôi tiến hành nghiên cứu bài thuốc gồm: Ba kích, Dâm dƣơng hoắc và Tơm trơng [11]. Bài thuốc này vốn là bài thuốc kinh nghiệm của Hội đông y tỉnh Đắk Lắk đã điều trị cho hơn 400 bệnh nhân suy sinh dục nam thể thận dƣơng bất túc từ năm 2015 đến nay và có kết quả khả quan.
Cho tới nay tác dụng chữa suy sinh dục của từng vị thuốc này đã đƣợc nghiên cứu rất rộng rãi [11], [13], [14], [47], [45], [24], [25], [35]. Tuy nhiên khi kết hợp lại thì chƣa có công trình nào chứng minh hiệu quả điều trị sinh dục nam của bài thuốc này. Chính vì thế để góp phần làm đa dạng và phong phú các bài thuốc quý cũng nhƣ làm rõ hơn sự kết hợp 3 vị thuốc này chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu đánh giá tác dụng hƣớng sinh dục của cao chiết Ba kích, Dâm dƣơng hoắc và Tơm trơng (gọi tắt là cao A) trên chuột nhắt trắng suy sinh dục. 3 CÂU HỎI NGHIÊN CỨU Cao chiết rễ Ba kích, lá Dâm dƣơng hoắc và thân cây Tơm trơng có tác dụng hƣớng sinh dục trên thực nghiệm hay không ? MỤC TIÊU TỔNG QUÁT Nghiên cứu tác dụng hƣớng sinh dục của cao chiết rễ Ba kích, lá Dâm dƣơng hoắc và Tơm trơng đối với chuột suy sinh dục.
MỤC TIÊU CỤ THỂ 1. Đánh giá sự thay đổi nồng độ testosteron, trọng lƣợng tƣơng đối của tuyến tiền liệt, túi tinh, cơ nâng hậu môn trên chuột nhắt trắng đực suy sinh dục. Đánh giá sự thay đổi nồng độ testosteron, trọng lƣợng tinh hoàn, trọng lƣợng tƣơng đối của tuyến tiền liệt, túi tinh, cơ nâng hậu môn trên chuột nhắt trắng đực bình thƣờng. 4 Chƣơng I: TỔNG QUAN 1.
SINH TỔNG HỢP VÀ SỰ CHUYỂN HÓA TESTOSTERON Sự phát triển bình thƣờng của nam giới cần sự hiện diện của 3 hormon quan trọng: testosteron, dihydrotestosteron và ức chế ống Muller (Mullerian inhibiting factor – MIF). Trong đó, testosteron đƣợc xem nhƣ là androgen quan trọng nhất giới tính nam [43]. Testosteron là hormon chính của tinh hoàn, đƣợc tổng hợp chủ yếu từ cholesterol trong tế bào Leydig (hơn 95%) dƣới sự kích thích của LH từ tuyến yên, đồng thời cũng đƣợc tạo ra một lƣợng nhỏ tại lớp lƣới của vỏ thƣợng thận [14], [43]. Bình thƣờng, ở ngƣời nam trƣởng thành, lƣợng testosteron đƣợc bài tiết vào khoảng 4- 9mg trong 24 giờ [14].
Tổ chức nghiên cứu lão khoa Mexico kết luận, testosteron giảm 110ng/dL trong 10 năm; đàn ông ở độ tuổi 70, testosteron chỉ còn khoảng 60-70% so với độ tuổi 20 [43]. Phần lớn testosteron sẽ ở lại tinh hoàn để tác động lên quá trình sinh tinh từ các tế bào mầm, một lƣợng ít hơn đi vào máu đến các cơ quan khác để duy trì các đặc tính sinh dục thứ phát. Hầu hết hormon testosteron trong huyết tƣơng ở dạng gắn kết với các protein vận chuyển (khoảng 98%), trong đó 65% gắn với SHBG (sex hormone- binding globulin) và 33% gắn với albumin [14], [29]. Chỉ khoảng 2% testosteron tự do, không gắn kết mới có hoạt tính sinh học [14], [29].
Ở ngƣời nam trƣởng thành, nồng độ testosteron toàn phần, bao gồm cả dạng tự do và gắn kết, dao động trong khoảng 10,4 - 24,3 nmol/L [14]. Khoảng 7% lƣợng testosteron đƣợc khử thành 5a-DHT (5a-dihydrotestosteron). Một lƣợng ít ỏi testosteron (khoảng 0,3%) đƣợc chuyển đổi thành estradiol. Chất chuyển hóa 5a-DHT là dạng có tác dụng mạnh hơn testosteron, trong khi estradiol lại là dạng hormon sinh dục nữ, có hoạt động hoàn toàn khác biệt so với testosteron.
Testosteron đƣợc tiết ra ở vỏ thƣợng thận, với một lƣợng nhỏ, dƣới dạng androgenstenedione, DHT và dehydroepiandrosterone (DHEA) [14]. 5 trọng nhất là DHEA và các este sulfuric của nó [14]. Bởi vì chỉ có DHEA chuyển đổi sang androgenstenedione và thông qua đó mà chuyển đổi thành testosteron [14], [29]. Trung bình mỗi ngày có 15-30mg DHEA đƣợc sản xuất.
Dƣới tác dụng của androgen, các đặc tính sinh dục thứ phát của nam giới phát triển rõ nét, tăng cƣờng các đặc tính sinh dục nam và ức chế các hoạt tính sinh dục nữ. Các androgen của vỏ thƣợng thận cũng có tác động yếu nên nhờ chuyển hóa ở ngoại biên thành testosteron nên các androgen này đƣợc tăng thêm hoạt tính. ACTH kích thích giải phóng các androsterone tuyến thƣợng thận nhƣng gonadotropin không có ảnh hƣởng [14], [29]. HỆ TRỤC HẠ ĐỒI – TUYẾN YÊN ĐIỀU HÒA HOẠT ĐỘNG CỦA TINH HOÀN 1.
Hoạt động của trục hạ đồi - tuyến yên trên tinh hoàn Trƣớc tuổi dậy thì, các tế bào mầm sinh dục đều ở trạng thái yên lặng do sự tƣơng tác giữa vùng hạ đồi - tuyến yên và tinh hoàn hầu nhƣ không diễn ra. Ở ngƣời trƣởng thành, trục hạ đồi - tuyến yên có vai trò quan trọng trong điều hoà cả hai chức năng tạo tinh trùng và nội tiết của tinh hoàn [14]. 6 Từ tuổi dậy thì, vùng hạ đồi bắt đầu gia tăng bài tiết hormon GnRH theo nhịp, kích thích tuyến yên tăng tổng hợp và phóng thích cặp hormon hƣớng sinh dục FSH và LH. Cả hai hormon này đều không tác động trực tiếp lên các tế bào mầm (spermatogonium), mà tác động gián tiếp thông qua tế bào Sertoli và tế bào Leydig [14].
Hormon FSH có vai trò nuôi dƣỡng và hoạt hóa tế bào Sertoli tham gia vào quá trình sinh tinh, thể hiện rõ nhất qua việc sản xuất protein ABP (androgen-binding protein) và sự hình thành hàng rào máu - tinh hoàn. Protein ABP chất cần thiết để tập trung một nồng độ cao testosteron trong tinh hoàn, giúp khởi đầu và duy trì hoạt động sinh tinh diễn ra liên tục. Ngoài ra, FSH còn có tác dụng ngăn chặn sự chết theo chƣơng trình (apoptosis) của các tế bào mầm tip Ad (dark type A spermatogonium), là dạng tiền thân của các tinh bào sơ cấp [14]. Hormon LH có trách nhiệm nuôi dƣỡng và kích thích tế bào Leydig bài tiết testosteron.
Sau khi tạo ra, testosteron sẽ cùng phối hợp với hormon FSH của tuyến yên để kích hoạt tế bào Sertoli, thúc đẩy quá trình giảm phân và biệt hóa các tế bào mầm sinh dục, tạo ra giao tử đực chính thức là tinh trùng. Nếu chỉ có sụt giảm đơn thuần FSH mà không ảnh hƣởng đến sự bài tiết của testosteron, thì sự sinh tinh vẫn diễn ra tại tinh hoàn với hiện tƣợng giảm đáng kể số lƣợng tinh trùng, tuy nhiên hình thái của tinh trùng vẫn bình thƣờng [14]. Sự điều hòa ngƣợc âm tính từ tinh hoàn lên vùng hạ đồi - tuyến yên Khi nồng độ tăng cao trong máu, testosteron sẽ tạo ra tác dụng điều hòa ngƣợc lên trục hạ đồi - tuyến yên, làm giảm bài tiết LH, nhƣng không ảnh hƣởng nhiều trên FSH. Trong khi đó, tế bào Sertoli bài tiết một hormon khác có tên là Inhibin B, với vai trò chính là ức chế phóng thích FSH [14].
Để quá trình sinh tinh diễn ra bình thƣờng, nồng độ testosteron tại chỗ (tức là tại tế bào Sertoli của mô tinh hoàn) phải cao hơn nồng độ testosteron trong huyết tƣơng gấp 25 - 100 lần [14]. Do đó, khi lạm dụng các thuốc hoặc các thực phẩm có chứa nhiều testosteron ngoại sinh, nồng độ cao của hormon này trong huyết tƣơng sẽ gây ức. 7 chế lên hoạt động của trục hạ đồi - tuyến yên - tinh hoàn. Hậu quả tất yếu là sự bài tiết hormon LH bị hạn chế, làm giảm hoạt động chế tiết testosteron nội sinh từ tế bào Leydig, dẫn đến thiếu hụt lƣợng testosteron tại chỗ, gây sụt giảm số lƣợng tinh trùng, nếu nghiêm trọng có thể mắc phải vô sinh.
VAI TRÒ CỦA TESTOSTERON TRONG CƠ THỂ 1. Tác động lên sự ham muốn tình dục Testosteron tác động kích thích sự ham muốn tình dục.