CHƯƠNG I. Rối loạn lipid máu 1. Đặc điểm dịch tễ và nguyên nhân Theo thống kê, ước tính có khoảng 92,1 triệu người trưởng thành ở Mỹ mắc ít nhất một bệnh lý về tim mạch – CVD (Cardiovascular diseases). Dự đoán đến năm 2030, sẽ có 43,9% dân số trưởng thành ở Mỹ mắc bệnh tim mạch.
Trên toàn thế giới, 80% trường hợp tử vong do bệnh lý tim mạch diễn ra ở các nước có thu nhập thấp và trung bình, tỷ lệ này gần như bằng nhau ở nam và nữ [26]. Đối với các cá nhân có nguy cơ bệnh lý tim mạch từ trung bình đến cao hoặc những bệnh nhân đang bị các bệnh lý về tim mạch, ngoài việc kiểm soát lối sống (chế độ ăn, hoạt động thể lực, hút thuốc lá), cần làm giảm các yếu tố nguy cơ như tình trạng rối loạn lipid máu, tăng huyết áp [28]. Theo số liệu của NHANES (Khảo Sát Nghiên Cứu về Sức Khỏe và Dinh Dưỡng Quốc Gia Hoa Kỳ) từ 2007 đến 2010, tỷ lệ mắc bệnh rối loạn lipid máu ở người trưởng thành có béo phì là 49,7%, thừa cân là 44,2% và cân nặng bình thường là 28,6%, tỷ lệ mắc chung của rối loạn lipid ở thanh thiếu niên từ 12 đến 19 tuổi là 20,3%. Khoảng 17% người lớn có HDL thấp trong giai đoạn 2011-2012.
Ngoài ra, khoảng 24,2% người trưởng thành có mức triglycerid cao (≥ 150 mg/dL) theo báo cáo của NHANES 2011 đến 2014 [26]. Rối loạn lipid máu có thể được định nghĩa như sự tăng bất thường cholesterol toàn phần và LDL và/hoặc triglycerid trong máu và/hoặc sự giảm HDL. Rối loạn lipid máu có thể do di truyền (nguyên phát) hoặc do hậu quả của những bệnh khác (đái tháo đường, suy giáp, …), do chế độ ăn, do thuốc (thứ phát). Tăng lipid máu là do tăng nồng độ lipoprotein huyết tương.
Một hoặc nhiều nhóm lipoprotein có thể tích lũy trong máu do tăng sản xuất, tăng bài tiết vào tuần hoàn hoặc giảm độ thanh thải, giảm loại bỏ lipoprotein khỏi lưu thông. Trong một số trường hợp, cả hai quá trình cùng tồn tại [67]. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Chuyển hóa lipid Lipid là các phân tử kỵ nước không hòa tan hoặc hòa tan rất ít trong nước.
Lipid trong cơ thể được phân bố trong 2 khu vực lớn là trong tế bào và trong huyết tương. Lipid trong huyết tương không lưu thông dưới dạng tự do, muốn chuyên chở, chúng phải kết hợp với các thành phần khác và được chuyên chở dưới hình thức các tiểu phân lipoprotein [1], [67]. Lipoprotein là các phức hợp đại phân tử được tạo thành từ hàng trăm phân tử lipid và protein. Chúng có hình cầu, phần lõi gồm triglycerid và cholesteryl ester, bao quanh là một lớp đơn gồm các phospholipid, một ít cholesterol tự do và các phân tử protein (apoprotein).
Chính các phân tử protein này đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa chuyên chở lipid và chuyển hóa lipoprotein. Lipoprotein được chia làm 5 lớp tùy vào tỷ trọng là: (1) Chylomicron, (2) VLDL: Very Low Density Lipoprotein, (3) IDL: Intermediate Density Lipoprotein, (4) LDL: Low Density Lipoprotein, (5) HDL: High Density Lipoprotein [1]. Triglycerid trong thức ăn được men lipase tụy thủy phân thành acid béo và monoglycerid. Tại niêm mạc ruột non, các chất này được hấp thu trong các thể micelle.
Trong tế bào niêm mạc ruột, tại bộ máy Golgi, triglycerid được tái tạo và cùng cholesteryl ester hình thành phần lõi của chylomicron. Sau đó, phospholipid, cholesterol tự do, apo B48, apo AI, apo AII, apo AIV tạo lớp phủ bề mặt thành tiểu phân chylomicron. Chylomicron đi vào mạch bạch huyết và vận chuyển vào hệ tuần hoàn. Trong huyết tương, HDL chuyển apo C, apo E cho chylomicron.
Khi chylomicron gắn với LPL, apo CII trên bề mặt chylomicron hoạt hóa LPL, LPL hoạt hóa sẽ thủy phân triglycerid thành acid béo và monotriglycerid. Acid béo được vận chuyển vào tế bào mỡ, tế bào cơ để dự trữ dưới dạng triglycerid hoặc sử dụng làm nguồn năng lượng. Cơ chế dự trữ triglycerid ở tế bào mỡ này rất quan trọng vì tế bào mỡ không có khả năng tân tạo mỡ từ glucid như ở gan. Một số ít cholesterol ester từ HDL đến chylomicron nhờ men CETP.
Chylomicron mất dần triglycerid trở thành LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 5 chylomicron tàn dư. Nhờ có apo E trên bề mặt, các tàn dư này được thụ thể tàn dư (LDL receptor related protein: LRP) ở gan bắt giữ. Tế bào gan dị hóa chylomicron tàn dư thành triglycerid dự trữ, cholesteryl ester, còn apo B48 được phân cách thành acid amin. Như vậy, triglycerid trong thức ăn đã được đưa đến mô mỡ và cơ dưới dạng acid béo, còn cholesterol được đưa đến gan để tạo acid mật [1], [67], [91].
Triglycerid và cholesterol (do gan sản xuất hoặc gan đã lấy từ chylomicron tàn dư) được bao bọc bởi phospholipid, cholesterol tự do và apo B100 để tạo thành VLDL. Ở người bình thường, kích thước VLDL phụ thuộc vào lượng triglycerid ở tế bào gan. Khác với chylomicron, phần lớn cholesterol trong lõi của VLDL là cholesterol tự do. Vì tốc độ sản xuất ra B100 tương đối ít thay đổi nên số lượng VLDL lưu hành trong máu cũng ít thay đổi, do đó, khi ăn nhiều mỡ hoặc gan sản xuất nhiều triglycerid thì chỉ có kích thước VLDL thay đổi mà thôi [1].
Sau khi VLDL vào máu, nó được HDL chuyển giao một số apo E và apo C. Khi VLDL gắn với LPL, apo CII trên bề mặt của VLDL hoạt hóa LPL, sau đó LPL thủy phân triglycerid của VLDL thành glycerol và acid béo. VLDL trở thành IDL (VLDL tàn dư). Một phần nhỏ IDL bị gan bắt giữ bởi LDLR (nhờ apo B100 và apoE) hoặc thụ thể tàn dư (nhờ apoE).
Phần lớn IDL bị lấy bớt triglycerid và apoprotein trở thành LDL. Thường thì những IDL có nguồn gốc từ VLDL lớn đều bị gan bắt giữ chứ không chuyển thành LDL. Chỉ có những IDL bắt nguồn từ VLDL kích thước nhỏ mới chuyển hóa tiếp thành LDL nhờ apo E và HTGL [1], [67]. LDL chỉ có một apoprotein duy nhất đó là apo B100, do đó, LDL chủ yếu được thanh lọc qua con đường LDL receptor (khoảng 75% LDL).
LDL receptor là một glycoprotein có trọng lượng phân tử khoảng 160 kDa, có trên bề mặt của hầu hết các tế bào trong cơ thể. Số lượng LDL receptor ở tế bào gan nhiều nhất trong cơ thể (2/3 số lượng LDL được thanh lọc ở gan) và số lượng này tùy thuộc vào số lượng LDL lưu hành trong máu, nếu LDL cao thì số lượng LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 6 receptor tăng và ngược lại, đây chính là cơ chế điều hòa sự ổn định của cholesterol [1], [67], [91]. Triglycerid, cholesterol LPL từ thức ăn Golgi Micelle HDL CII PP Apo E, Apo C VLDL TG CETP Choles TD Choles TD B100 B100 PP MTP Apo E, Apo C, CE IDL B48 Apo E Apo B48 Choles TD LDLR Apo E, TG Apo E (VLDHTGL Chylomicron CE AIV LRP TG, Choles Chylomi L cron Apo A CII Tàn dư tàn LDL AI B100 d AII LP L LDL-R (gan, thận,tế bào khác) → aa, cholesterol Triglycerid -> Acid béo, monotriglycerid Tế bào mỡ, cơ (dự trữ, năng lượng) NỘI SINH NGOẠI SINH Hình 1. Con đường chuyển hóa lipid PP: Phospholipid, TG: Triglycerid, CE: Cholesterol ester, LPL: lipoprotein lipase, LRP: LDL receptor related protein, LDLR: LDL receptor, MTP: Microsomal triglycerid transfer protein, CETP: Cholesterol ester transfer protein, VLDL: Very low density lipoprotein, LDL: Low density lipoprotein, IDL: Intermediate density lipoprotein, HDL: High density lipoprotein.
Chuyển hóa lipid ở gan Cholesterol ở gan có từ 2 nguồn: (1) nguồn thứ nhất là tổng hợp từ acetyl coA, trong quá trình này có vai trò rất quan trọng của HMG CoA LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Quá trình sinh tổng hợp cholesterol ở gan từ acetyl CoA: Cholesterol được tổng hợp chủ yếu từ acetyl CoA theo đường HMG-CoA reductase ở nhiều tế bào/mô. Khoảng 20 - 25% lượng cholesterol tổng hợp mỗi ngày (~1 g/ngày) xảy ra ở gan, các vị trí khác có tỉ lệ tổng hợp cao gồm ruột, tuyến thượng thận và cơ quan sinh sản. Quá trình tổng hợp cholesterol gồm 25 bước, chia làm 4 giai đoạn: (1) tổng hợp acid mevalonic từ acid acetic dưới dạng acetylCoA, (2) biến đổi acid mevalonic thành isopren hoạt hóa, (3) biến đổi 6 đơn vị isopren hoạt hóa thành squalen, (4) biến đổi squalen thành nhân steroid có 4 vờng.
Tổng hợp cholesterol bắt đầu bằng phản ứng tổng hợp mevalonate từ acetyl-CoA trong bào tương: (1) phản ứng tổng hợp 2 phân tử acety-CoA thành phân tử acetoacetyl-CoA, (2) phản ứng tạo HMG-CoA, (3) phản ứng khử với vai trò của HMG-CoA reductase tổng hợp mevalonate [78]. Trong quá trình vận chuyển lipid máu nội sinh, khi LDL gắn vào LDL receptor ở gan, cả 2 được đưa vào nội bào, sau đó, LDL được đưa đến lysosome còn LDLR quay trở lại bề mặt tế bào để tái sử dụng. Tại lysosom, thành phần protein của LDL là apo B100 bị thoái hóa thành acid amin hay oligopeptid; cholesterol ester bị thủy phân thành cholesterol tự do và được dùng để tổng hợp màng tế bào, hormon, acid mật, nếu dư thì cholesterol tự do lại được ester hóa để dự trữ dưới dạng những giọt nhỏ. Khi đó, những LDLR bị thoái hóa để tránh trường hợp quá tải cholesterol cho tế bào.
Thời gian bán hủy của nó khá dài (2-3 ngày) [1], [67]. Như vậy, sự điều hòa thuận nghịch LDLR có vai trò rất quan trọng trong việc duy trì nồng độ cholesterol trong tế bào gan. Tuy nhiên, cholesterol được giữ trên màng tế bào còn việc tổng hợp LDLR diễn ra ở nhân. Như vậy, tồn tại một cơ chế để các thông tin được vận chuyển đến nhân và điều hòa quá trình phiên mã gen.
Vào năm 1993, Yokoyama và các cộng sự đã tìm thấy được yếu tố điều hòa phiên mã rất quan LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 8 trọng là Sterol Regulatory Element-binding Protein (SREBP) [80]. Các SREBP được tổng hợp như là protein trong màng tế bào của lưới nội chất. Sau khi dịch mã trên ribosom liên kết màng, nó gắn vào Scap là một protein polytopic của màng lưới nội chất. Tại đây, diễn ra quá trình thay đổi về cấu trúc của Scap để đưa SREBP đến bộ máy Golgi, nơi SREBP được xử lý tuần tự bởi 2 protease là Site-1 Protease (S1P) và Site-2 Protease (S2P).
Kết quả của quá trình này là sự phóng thích phân đoạn hoạt tính phiên mã vào nhân để hoạt hóa quá trình phiên mã gen LDLR. Scap là một cảm biến sterol, nằm ở trên màng lưới nội chất nhạy cảm với nồng độ cholesterol trên màng. Khi cholesterol của lưới nội chất tăng vượt ngưỡng 5% tổng lượng lipid, cholesterol sẽ gắn với luminal Loop 1 của Scap. Ở phức hợp mới này, Scap gắn với Insig (một polytopic protein khác của màng lưới nội chất).
Insig sẽ khóa Scap trong phức hợp này và không cho nó gắn với COPII protein để đưa SREBP vào bộ máy Golgi.