CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. KHÁI NIỆM VỀ LIPID VÀ CHUYỂN HÓA LIPID 1. Đại cương về lipid Lipid là những phân tử kỵ nước khó tan trong nước. Lipid được tìm thấy trong màng tế bào, duy trì tính nguyên vẹn của tế bào và cho phép tế bào chất chia thành ngăn tạo nên những cơ quan riêng biệt.
Lipid là tiền thân của một số hormon và acid mật, là chất truyền tín hiệu ngoại bào và nội bào. Các lipoprotein vận chuyển các phức hợp lipid và cung cấp cho tế bào khắp cơ thể. Lipid là nguồn cung cấp năng lượng chính cho cơ thể, tham gia cung cấp 25%-30% năng lượng cơ thể. 1g lipid cung cấp đến 9,1 kcal.
Lipid là nguồn năng lượng dự trữ lớn nhất trong cơ thể, dạng dự trữ là mỡ trung tính triglycerid tại mô mỡ. Bình thường khối lượng mỡ thay đổi theo tuổi, giới tính và chủng tộc. Nhu cầu về lượng lipid chưa được chính xác, vào khoảng 1g/kg thể trọng 1 ngày, nên dùng lượng lipid với 2/3 dầu thực vật (acid béo không bão hòa) và 1/3 mỡ động vật (acid béo bão hòa) với lượng cholesterol dưới 300 mg/ngày. Các thành phần lipid máu và lipoprotein Các lipid chính có mặt trong máu là các acid béo tự do, triglycerid (TG), cholesterol toàn phần (TC) gồm cholesterol tự do (FC) và cholesterol este (CE), phospholipids (PL).Vì không tan trong nước nên lipid trong huyết tương không lưu hành dưới dạng tự do mà được gắn với protein đặc hiệu (apoprotein viết tắt là apo) tạo thành các tiểu phân lipoprotein (LP) vận chuyển trong máu và hệ bạch huyết [3].
* Cấu trúc và thành phần lipoprotein: Lipoprotein (LP) là những phần tử hình cầu, bao gồm phần nhân chứa đựng những phân tử không phân cực là TG và CE, xung quanh bao bọc bởi lớp các phân tử phân cực: PL, FC và các protein được gọi là các apolipoprotein 4 (apo). Các apo có vai trò quan trọng trong cấu trúc và chuyển hóa của lipoprotein. * Phân loại lipoprotein: Bằng phương pháp điện di và siêu ly tâm người ta phân ra các loại LP chính theo tỷ trọng tăng dần là: - Chylomycron (CM): là LP lớn nhất, tỷ trọng 0,95, được tạo thành duy nhất bởi tế bào niêm mạc ruột, thành phần chủ yếu là TG thức ăn, apo chính là C, B-48, E và AI, AII. Chức năng chủ yếu là vận chuyển TG và cholesterol ngoại sinh về gan [45].
- Very low density lipoprotein (VLDL): là LP có tỷ trọng rất thấp 0,96 – 1,006 được tạo thành chủ yếu ở gan, chứa nhiều TG (65%). Apo gồm B-100, C và E. Chức năng là vận chuyển TG nội sinh (được tổng hợp từ tế bào gan) vào hệ tuần hoàn [45].1: Sơ đồ phân loại các lipoprotein [56] (Nguồn: Harrison’s principles of Internal Medicine, sixteenth edition) - Intermediate-density-lipoprotein (IDL): là LP có tỷ trọng trung gian, là sản phẩm thoái hóa của VLDL trong máu, gọi là VLDL tàn dư (remnant) [45]. - Low-density-lipoprotein (LDL): là LP có tỷ trọng thấp 1,020 - 1,063, là sản phẩm thoái hóa của VLDL trong máu, chứa nhiều cholesterol (50% CE và 10% TG).
Phân tử LDL gồm có lõi chứa CE và lớp vỏ chứa apo-B100 còn các 5 apolipoprotein khác chỉ có vết, ở người phần lớn VLDL chuyển thành LDL và apo-B100. Chức năng chính là vận chuyển cholesterol được tổng hợp ở gan đến các mô ngoại vi. LDL được gắn với các receptor đặc hiệu ở màng tế bào để vào trong tế bào [45]. - High-density-lipoprotein (HDL): là LP có tỷ trọng cao 1,064 – 1,210, được tổng hợp ở gan và một phần ở ruột, một phần do chuyển hóa của VLDL trong máu.
Thành phần của HDL gồm nhiều protein (55%), TG (5%), cholesterol (20%) và apo chính là A, C, E. Chức năng chính của HDL là vận chuyển cholesterol dư thừa từ các mô ngoại vi trở về gan để tạo các acid mật và đào thải theo đường mật. HDL là loại LP bảo vệ chống XVĐM [45]. Nhiều nghiên cứu hiện nay cho thấy Lp(a) có thể là yếu tố nguy cơ độc lập của động mạch vành [45].
Chuyển hóa lipoprotein LP được chuyển hóa theo hai con đường ngoại sinh và nội sinh với sự tham gia của các en yme và protein vận chuyển. * Chuyển hoá ngoại sinh: TG, TC, PL từ lipid thức ăn được hấp thu qua niêm mạc ruột non tạo thành CM. CM theo các bạch mạch đến ống ngực, đổ vào hệ tuần hoàn rồi tới mô mỡ và cơ. Tại các mô, TG được tách ra nhờ en ym LPL thành glycerol và acid béo, các acid béo được dự trữ hoặc được các mô sử dụng làm nguồn cung cấp năng lượng.
Quá trình này xảy ra liên tục làm cho CM bị mất TG, ApoC (trả về cho HDL) và tạo thành CM tàn dư giàu cholesterol. CM tàn dư được gắn bắt ở tế bào gan nhờ các thụ thể đặc hiệu với apo B – 48 và apo E có trong thành phần CM tàn dư. Đời sống của CM rất ngắn, chỉ vài phút. Ở gan, cholesterol được chuyển thành acid mật và đào thải theo đường mật xuống ruột non, một phần cholesterol và TG tham gia tạo VLDL.
VLDL này rời gan vào hệ tuần hoàn để bắt đầu con đường vận chuyển hay chuyển hoá lipid nội sinh (còn gọi là chuyển hoá lipid ở mạch máu) [3].2: Chuyển hoá lipoprotein nội và ngoại sinh [63] LPL: lipoprotein lipase; FFA: free fatty acids; VLDL: very low density lipoproteins; IDL: intermediate-density lipoproteins; LDL: low-density lipoproteins; LDLR: low-density lipoprotein receptor. * Chuyển hoá nội sinh: Con đường này liên quan đến lipid chủ yếu có nguồn gốc từ gan. VLDL giàu TG chứa apoprotein là apo B-100, apo E và apo C được tạo thành ở gan (90%) và một phần ở ruột (10%) vào máu đến các mô ngoại vi, tại đây TG bị tách ra do tác dụng của en ym LPL, đồng thời apo C cũng được chuyển để tạo thành HDL. VLDL chỉ còn lại apo B100 và apo E và kích thước bị giảm dần.
Một en ym khác cũng tác động đến cholesterol của VLDL là en ym LCAT từ gan vào huyết tương, en ym này xúc tác sự vận chuyển acid béo từ lecithin để este hoá phân tử cholesterol tạo thành CE. Như vậy, VLDL sau khi giải phóng TG, nhận thêm CE và mất đi apo C, chuyển thành IDL - tiền chất của LDL. Ở điều kiện bình thường LCAT tạo ra 75%-90% CE trong huyết tương, phần CE còn lại của huyết tương do gan hoặc ruột sản 7 xuất bởi en ym ACAT (acyl-CoA cholesterol acyl transferase) của nội bào. Do vậy, sự thiếu hụt LCAT gây nên các rối loạn chuyển hóa LP [3], [50].
* Chuyển hoá của HDL và LDL + Lipoprotein tỷ trọng trung gian (IDL) trở lại gan, gắn vào các thụ thể đặc hiệu ở màng tế bào và chịu tác dụng của lipase gan. + Lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) là chất vận chuyển chính cholesterol trong máu, chủ yếu dưới dạng CE. LDL gắn với các thụ thể LDL nhận biết ApoB- 100 trên màng tế bào gan (70%) và các màng tế bào khác của cơ thể (30%). Các LDL được chuyển vào trong tế bào và chịu sự thoái hóa trong lysosom, giải phóng FC.
Đại thực bào tạo ra từ các monocyte trong máu có thể bắt giữ LDL qua thụ thể thu dọn. Quá trình này xảy ra ở các nồng độ LDL bình thường nhưng được tăng cường khi nồng độ LDL tăng cao và bị biến đổi (LDL bị oxy hóa hoặc glycosyl hóa). Sự bắt giữ LDL bởi đại thực bào ở thành động mạch là yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của XVĐM. Khi đại thực bào quá tải CE, chúng chuyển thành các tế bào bọt (foam cell) - một thành phần của mảng vữa xơ [30], [50].
+ Lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) được tổng hợp tại gan hoặc từ sự thoái hóa của VLDL và CM trong máu. FC được este hóa thành CE bởi LCAT có trong HDL mới sinh, làm tăng tỷ trọng của HDL. HDL đóng vai trò loại trừ cholesterol thừa, vì vậy nó được gọi là “cholesterol tốt” và là cơ chế chống XVĐM quan trọng nhất [11], [50]. Ở người bình thường, quá trình tổng hợp và thoái hoá lipid di n ra cân bằng nhau và phụ thuộc vào nhu cầu cơ thể, vì thế duy trì được sự ổn định về nồng độ lipid và LP trong máu.
Khi có sự bất thường, các kiểu rối loạn chuyển hoá lipid sẽ xảy ra.3: Chuyển hoá HDL và vận chuyển cholesterol [31] LCAT: lecithin-cholesterol acyltransferase; CETP: cholesteryl ester transfer protein; VLDL: LDLR : low-density lipoprotein receptor; TG: triglycerides. HỘI CHỨNG RỐI LOẠN LIPID MÁU 1. Định nghĩa rối loạn lipid máu Rối loạn lipid máu (RLLM) là tình trạng bệnh lý khi có một hoặc nhiều thông số lipid bị rối loạn (tăng cholesterol hoặc tăng triglicerid hoặc tăng LDL- C hoặc giảm HDL- C ). R L L M thường được phát hiện cùng lúc với mội số bệnh lý tim mạch - nội tiết - chuyển hóa, đồng thời cũng là yếu tố nguy cơ của bệnh lý này.
Nguyên nhân của RLLM có thể do nguyên phát như di truyền hoặc thứ phát do lối sống không hợp lý. Điều trị RLLM bằng thay đổi lối sống (tăng cường vận động thể lực, thay đổi chế độ ăn: hạn chế bia rượu, mỡ động vật.) hoặc dùng thuốc giảm lipid máu, góp phần vào điều trị bệnh nguyên của nhiều bệnh tim mạch (BTM), nội tiết, chuyển hóa [4]. Rối loạn lipid máu (RLLM) khi có một hoặc nhiều các rối loạn sau đây [79]: 9 - Tăng cholesterol huyết tương (TC): + Bình thường: cholesterol trong máu 5,2 mmol/L ( 200 mg/dL) + Tăng giới hạn: TC máu từ 5,2- 6,2 mmol/L (200 – 239mg/dL) + Tăng cholesterol trong máu khi >6,2 mmol/L (>240 mg/dL) - Tăng Triglycerid (TG) trong máu: Bình thường: TG máu 2,26 mmol/L ( 200 mg/dL) Tăng giới hạn: TG từ 2,26 – 4,5 mmol/L (200 – 400 mg/dL). Tăng TG: TG từ 4,5 – 11,3 mmol/L (400 – 1000 mg/dL) Rất tăng: TG >11,3 mmol/L (>1000 mg/dL) - Giảm HDL-C: HDL-C là một lipoprotein (LP) có tính bảo vệ thành mạch.
Nếu giảm HDL-C là có nguy cơ cao với xơ vữa động mạch (XVĐM): Bình thường HDL-C trong máu >0,9 mmol/L; + Khi HDL-C máu <0,9 mmol/L (<35 mg/dL) là giảm. - Tăng LDL-C Bình thường: LDL-C trong máu <3,4 mmol/L (<130mg/dL); Tăng giới hạn: 3,4 – 4,1 mmol/L (130 – 159 mg/dL); Tăng nhiều khi: >4,1 mmol/L (>160 mg/dL). - RLLM hỗn hợp: TC >6,2 mmol/L và TG khoảng 2,26- 4,5 mmol/L. Phân loại rối loạn lipid máu Có nhiều cách phân loại RLLM.
Phân loại của Fredrickson có tính chất mô tả tình trạng RLLM, tương đối khó áp dụng trong thực hành lâm sàng. Phân loại của De Gennes và phân loại của Hiệp hội Tim mạch Châu Âu (EAS) đơn giản hơn và d áp dụng trên lâm sàng hơn (tăng TC đơn thuần, tăng triglycerid đơn thuần, tăng cả cholesterol và triglycerid).