CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về ung thư và ung thư dạ dày 1. Khái quát về ung thư và tế bào gốc ung thư 1.
Lịch sử, khái niệm, phân loại ung thư Ung thư được miêu tả sớm nhất vào khoảng năm 1. Trong các Edwin Smith Papy có chứa mô tả về ung thư vú cũng như thủ thuật để loại bỏ các khối u vú. Hippocrates (khoảng năm 460 TCN- khoảng năm 370 TCN) đã mô tả một số loại ung thư, gọi chúng bằng thuật ngữ karkinos (carcinos) - tiếng Hy Lạp có nghĩa là ¨cua¨ hoặc ¨tôm càng¨, dựa trên đặc điểm quan sát được của khối u rắn. Hiện nay, khái niệm ung thư (cancer) được sử dụng để chỉ một nhóm bệnh liên quan đến sự phát triển bất thường của tế bào với khả năng xâm lấn hoặc lây lan (di căn) sang các bộ phận khác của cơ thể [34].
Các dấu hiệu của ung thư bao gồm: duy trì các tín hiệu tăng sinh, tránh khỏi sự ức chế sinh trưởng, chống lại quá trình chết của tế bào, nhân lên số lượng lớn tế bào, tăng cường hình thành mạch máu, xâm lấn và di căn, tái lập trình trao đổi chất và tránh sự phá hủy của hệ miễn dịch. Những thay đổi từ tế bào bình thường thành tế bào khối u chủ yếu do sự mất ổn định bộ gen, sự biểu hiện bất thường về chức năng của các gen ức chế khối u và gen gây ung thư [34]. Ung thư có thể xuất hiện ở tất cả các bộ phận khác nhau trong cơ thể. Ung thư được đặt tên theo cơ quan mà chúng bắt đầu và loại tế bào được tạo ra ngay cả khi chúng lây lan (di căn) sang các bộ phận khác của cơ thể.
Hiện nay đã thống kê được hơn 100 loại ung thư ảnh hưởng đến con người [34]. Ngoài ra ung thư được phân loại theo loại mô, bao gồm: LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 4 Carcinomas: (ung thư biểu mô) là loại ung thư bắt nguồn từ da hoặc các mô lót hay phủ các cơ quan bên trong. Sarcomas: (ung thư mô liên kết) là loại ung thư bắt nguồn từ xương, sụn, mỡ, cơ, mạch máu hay các mô liên kết khác. Lymphomas và leukemias: hai loại ung thư này phát sinh từ các tế bào tạo máu và có xu hướng phát triển trong các hạch bạch huyết và máu.
Germ-cell tumor: là loại ung thư bắt nguồn từ các tế bào đa năng, thường gặp nhất là seminoma (ung thư tinh hoàn) và dysgerminoma (ung thư buồng trứng). Blastoma: là loại ung thư có nguồn gốc từ các tế bào "tiền thân" (precursor) chưa trưởng thành hoặc phôi. Dạng ung thư này thường gặp ở trẻ nhỏ. Carcinomas (ung thư biểu mô) là loại ung thư thường gặp nhất.
Ung thư phổi, ung thư vú, ung thư đại tràng, ung thư tuyến tiền liệt và ung thư dạ dày là các bệnh ung thư có số lượng bệnh nhân mắc phải và tử vong nhiều nhất trong nhóm ung thư (WHO, 2018). Carcinomas và arcomas đa phần sẽ tạo thành các khối tế bào bất thường gọi là khối u (neoplasia), trong khi leukemias và lymphomas thường không tạo thành các khối u rắn. Tế bào gốc ung thư Tế bào gốc (Stem cells) là đơn vị phát triển chức năng tái tạo các mô và cơ quan, đóng vai trò trong cân bằng nội môi và sửa chữa sau khi bị tổn thương. Các tế bào gốc nằm ở những vị trí đặc biệt bảo vệ chúng khỏi sự hoạt động quá mức [80].
Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng các khối u chứa các tế bào ung thư không đồng nhất về kiểu hình và chức năng [27]. Các khối u có thể bắt nguồn từ một quần thể nhỏ tế bào gốc ung thư (Cancer stem cell) có khả năng duy trì sự phát triển lâu dài của khối u, cũng như khả năng tái phát, kháng apoptosis, di căn, hóa trị và xạ trị [34]. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 5 Tế bào gốc ung thư có các đặc điểm tương tự như các tế bào gốc thông thường bao gồm khả năng tự làm mới không giới hạn, tăng sinh và biệt hóa thành nhiều dòng. Tế bào gốc ung thư chỉ chiếm một phần nhỏ, tồn tại ở một vùng trong khối u (CSCs occupy) và thường không hoạt động trong một thời gian dài.
Các tế bào gốc ung thư có khả năng kháng lại các phương pháp điều trị ung thư thông thường như hóa trị và xạ trị vì chúng có khả năng kích hoạt các con đường liên quan đến sự phát triển, chống độc tế bào và tăng khả năng sửa chữa DNA. Hơn nữa, hóa trị và xạ trị còn có thể làm biến đổi các tế bào trong khối u, biến các tế bào không phải là tế bào gốc ung thư thành các tế bào gần giống như tế bào gốc ung thư. Các tế bào này có thể vẫn còn tồn tại sau khi điều trị hóa trị và xạ trị, chúng có thể là nguyên nhân tái phát khối u [11]. Sự tồn tại của tế bào gốc ung thư lần đầu tiên được Bonnet và Dick [10] chứng minh có ở bệnh Lơ-xê-mi cấp dòng tủy (AML) bằng cách sử dụng marker bề mặt tế bào CD34+/CD38-.
Trong những năm gần đây, các nghiên cứu đã cho thấy sự có mặt của tế bào gốc ung thư trong nhiều khối u rắn, trong đó có ung thư não, ung thư vú, ung thư đầu và cổ, ung thư thận, ung thư ruột kết, ung thư tuyến tụy, ung thư gan, khối u ác tính, ung thư phổi [11]. Những nghiên cứu in vivo gần đây đã chứng minh các khối u có nguồn gốc từ tế bào gốc ung thư. Hiện nay, các nghiên cứu đang hướng tới việc xác định các tế bào gốc ung thư bằng các marker sinh học, thông qua đó sử dụng các biện pháp điều trị nhắm đích tế bào gốc ung thư [34]. Nguyên nhân gây ung thư và tình hình ung thư hiện nay Phần lớn các bệnh ung thư, khoảng 90% - 95% các trường hợp là do đột biến gen từ ảnh hưởng của các yếu tố môi trường sống và lối sống, khoảng 5% - 10% còn lại là do yếu tố di truyền.
Các yếu tố môi trường phổ biến gây tử vong do ung thư được thống kê bao gồm: thuốc lá (25%-30%), chế độ ăn LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Theo ước tính của WHO trong năm 2018, có 18.957 trường hợp mắc ung thư, trong đó có 7 loại ung thư phổ biến nhất (chiếm 54%), bao gồm: ung thư phổi, ung thư vú, ung thư đại trực tràng, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư dạ dày, ung thư gan và ung thư thực quản (Hình 1. Ước tính số ca mắc mới ung thư năm 2018 (Nguồn WHO) Hình 1. Ước tính số lượng tử vong do ung thư năm 2018 (Nguồn WHO) LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 7 Ở các nước châu Á, trong năm 2018, ước tính có 8.932 trường hợp mắc mới ung thư và 5.064 ca tử vong do ung thư.
Hơn 70% số lượng các các ca tử vong do ung thư tập trung ở các nước đang phát triển (Hình 1. Tổng quan về ung thư dạ dày 1. Dịch tễ học của ung thư dạ dày Ung thư dạ dày (gastric cancer hay stomach cancer) là loại ung thư phát triển đầu tiên ở mô dạ dày và di căn sang các bộ phận khác của cơ thể. Tỉ lệ mắc ung thư dạ dày đang có xu hướng giảm ở cả hai giới trên phạm vi toàn cầu.
Tuy nhiên, do sự già hóa dân số và sự gia tăng dăn số ở các nước đang phát triển nên số lượng ung thư dạ dày trên thế giới vẫn tiếp tục tăng [3]. Việt Nam có tỉ lệ mắc ung thư dạ dày (tính trên 100.000 dân số) là 15,9 (đứng thứ 10 trên thế giới) với tỉ lệ mắc theo độ tuổi ở nam là 23,3 (đứng thứ 11 trên thế giới), ở nữ là 10,2 (đứng thứ 14 trên thế giới). Ung thư dạ dày là kết quả của các tác động phức tạp giữa vật chủ và các yếu tố môi trường, trong đó đáng chú ý nhất là nhiễm Helicobacter pylori (H. pylori vào tác nhân gây ung thư nhóm I.
pylori là nguyên nhân của khoảng 63% các trường hợp ung thư dạ dày không thuộc tâm vị trên toàn thế giới. Một số yếu tố đáng chú ý khác như chế độ ăn uống và hút thuốc lá cũng ảnh hưởng tới nguy cơ mắc ung thư dạ dày. Hoocmon nội tiết tố nữ (estrogen) là một yếu tố làm giảm nguy cơ mắc ung thư dạ dày ở nữ giới, tỉ lệ mắc mới ung thư dạ dày ở phụ nữ thấp hơn nhiều so với ở nam giới [3]. Phân loại ung thư dạ dày và điều trị Tùy thuộc vào chỉ tiêu phân loại mà ung thư dạ dày có thể được chia thành nhiều loại khác nhau.
Một số hệ thống phân loại đáng chú ý như hệ thống phân loại theo vị trí (ung thư tâm vị và ung thư không thuộc tâm vị), phân loại 4 type của Borrmann [81] và Hiệp hội Ung thư Dạ dày Nhật Bản LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Hiện nay, ung thư dạ dày có xu hướng được chia làm 2 loại là ung thư tâm vị và ung thư không thuộc tâm vị. Ung thư tâm vị là ung thư trong khoảng 1cm trên đến 2 cm dưới đường nối thực quản dạ dày. Ung thư dạ dày không thuộc tâm vị gồm ung thư ở phình vị, thân vị, bờ cong lớn, bờ cong nhỏ, hang vị và môn vị.
Có sự khác nhau rất rõ trong dịch tễ, nguyên nhân gây bệnh, mô bệnh học, điều trị và tiên lượng giữa ung thư dạ dày tâm vị và ung thư dạ dày không thuộc tâm vị [61]. Ung thư dạ dày không thuộc tâm vị thường gặp hơn ở những khu vực có tỉ lệ mắc ung thư dạ dày cao, ung thư tâm vị thường gặp ở khu vực có tỉ lệ mắc ung thư dạ dày thấp. Ung thư tâm vị đã tăng đáng kể trong vòng 50 năm qua ở các nước phát triển và cả một số nước điều kiện kinh tế phát triển. Ung thư tâm vị thường là hậu quả của trào ngược dạ dày thực quản mạn tính, trong khi đó ung thư dạ dày không thuộc tâm vị có liên quan chặt chẽ tới tình trạng nhiễm H.
Tiên lượng ung thư tâm vị thường xấu hơn ung thư dạ dày không thuộc tâm vị [61]. Lauren phân loại ung thư dạ dày thành 2 thể mô bệnh học riêng biệt là thể ruột (intestinal type) và thể lan tỏa (diffuse type) (Hình 1. Thể ruột gồm những tế bào u kết dính tạo ra cấu trúc ống tuyến tương tự như tuyến ruột, đi kèm với thâm nhập tế bào viêm lan tỏa. U này thường xuất phát từ phần xa dạ dày cùng với nhiễm H.