Nghiên Cứu Ứng Dụng Phân Loại Mô Bệnh Học Trong Tiên Lượng Ung Thư Biểu Mô Dạ Dày

Nghiên cứu ứng dụng phân loại mô bệnh học và dấu ấn phân tử tiên lượng trong ung thư biểu mô dạ dày giúp cải thiện chẩn đoán và điều trị bệnh.

• Tác giả: Phạm Minh Anh
• Người hướng dẫn: PGS. Lê Trung Thọ
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Giai phần bệnh và Pháp y
• Đề tài: Nghiên Cứu Ứng Dụng Phân Loại Mô Bệnh Học Trong Tiên Lượng Ung Thư Biểu Mô Dạ Dày
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. SƠ LƯỢC DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ DẠ DÀY
• 1.2. GIAI ĐOẠN BỆNH UNG THƯ DẠ DÀY
• 1.3. MỘT SỐ DẤU ẤN SINH HỌC CÓ GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNG TRONG UNG THƯ DẠ DÀY
• 1.4. NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN UNG THƯ DẠ DÀY
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 2.2. TIÊU CHUẨN LỰA CHỌN NGƯỜI BỆNH NGHIÊN CỨU
• 2.3. TIÊU CHUẨN LOẠI TRỪ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 2.4. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.4.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.4.2. Cỡ mẫu và chọn mẫu
• 2.4.3. Các biến số nghiên cứu
• 2.4.4. Quy trình nghiên cứu
• 2.4.5. Phương pháp xử lý số liệu
• 2.4.6. Sơ đồ nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN DẠ DÀY
• 3.1.1. Đặc điểm chung các trường hợp nghiên cứu
• 3.1.2. Đặc điểm đại thể của khối u
• 3.1.3. Đặc điểm vi thể của khối u
• 3.1.4. Mối liên quan giữa các typ mô bệnh học UTBM tuyến dạ dày theo TCYTTG 2019 với một số đặc điểm giải phẫu bệnh
• 3.2. ĐẶC ĐIỂM BỘC LỘ MỘT SỐ DẤU ẤN HMMD CỦA UTBM TUYẾN DẠ DÀY
• 3.2.1. Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn HMMD của UTBM tuyến dạ dày
• 3.2.2. Mối liên quan giữa khuếch đại HER2 với các đặc điểm giải phẫu bệnh
• 3.2.3. Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với các đặc điểm giải phẫu bệnh
• 3.2.4. Mối liên quan giữa bộc lộ KÌ67 và P53 với các đặc điểm giải phẫu bệnh
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN DẠ DÀY
• 4.1.1. Đặc điểm chung các trường hợp nghiên cứu
• 4.1.2. Đặc điểm đại thể của khối u
• 4.1.3. Đặc điểm vi thể của khối u
• 4.1.4. Mối liên quan giữa các typ mô bệnh học UTBM tuyến dạ dày theo TCYTTG 2019 với một số đặc điểm giải phẫu bệnh
• 4.2. ĐẶC ĐIỂM BỘC LỘ MỘT SỐ DẤU ẤN HMMD CỦA UTBM TUYẾN DẠ DÀY
• 4.2.1. Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn HMMD của UTBM tuyến dạ dày
• 4.2.2. Mối liên quan giữa khuếch đại HER2 với các đặc điểm giải phẫu bệnh
• 4.2.3. Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với các đặc điểm giải phẫu bệnh
• 4.2.4. Mối liên quan giữa bộc lộ KÌ67 và P53 với các đặc điểm giải phẫu bệnh
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Ung Thư Biểu Mô Dạ Dày Mô Bệnh Học

Ung thư dạ dày (UTDD) vẫn là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất trên toàn cầu, gây ra gánh nặng lớn cho sức khỏe cộng đồng. Đây là loại ung thư phổ biến thứ năm và là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ ba do ung thư trên toàn thế giới. Theo Globocan năm 2020, có 1.03 triệu ca mắc mới và 768.793 ca tử vong do UTDD, chiếm 5.6% tổng số ca ung thư và 7.7% tổng số ca tử vong do ung thư. Hơn 70% các trường hợp mới mắc và tử vong xảy ra ở các nước đang phát triển. Việc phân loại mô bệnh học UTDD đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh. Nghiên cứu ứng dụng phân loại mô bệnh học giúp đánh giá chính xác giai đoạn bệnh và đưa ra các quyết định điều trị phù hợp. Sự hiểu biết sâu sắc về mô bệnh học kết hợp với các dấu ấn phân tử mở ra hướng đi mới trong điều trị ung thư biểu mô dạ dày.

1.1. Dịch Tễ Học Ung Thư Dạ Dày Tỷ Lệ Mắc Tử Vong

Các số liệu mới nhất từ Globocan năm 2020 cho thấy UTDD gây ra 768.793 ca tử vong. Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở Đông Á và Đông Âu, trong khi tỷ lệ ở Bắc Mỹ và Bắc Âu nói chung là thấp. Sự khác biệt này phản ánh sự khác biệt trong chế độ ăn uống và tình trạng nhiễm Helicobacter pylori (HP). Tại Việt Nam, UTDD đứng thứ 4 về số ca mắc mới, sau ung thư gan, ung thư phổi và ung thư vú. Việc nghiên cứu dịch tễ học giúp xác định các yếu tố nguy cơ và xây dựng các chương trình phòng ngừa ung thư dạ dày hiệu quả.

1.2. Phân Loại Mô Bệnh Học Ung Thư Dạ Dày Tổng Quan

Phân loại mô bệnh học UTDD theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) là một trong những hệ thống phân loại được sử dụng rộng rãi nhất. Bản cập nhật mới nhất năm 2019 chia UTDD thành nhiều typ với các đặc điểm hình thái riêng. Typ phổ biến nhất trên lâm sàng là ung thư biểu mô tuyến. Chẩn đoán chính xác các typ mô bệnh học là rất quan trọng để xác định phương pháp điều trị thích hợp, đánh giá giai đoạn lâm sàng và tiên lượng bệnh. Việc kết hợp phân loại mô bệnh học với các dấu ấn phân tử đang mở ra một hướng đi mới trong điều trị UTDD.

II. Thách Thức Trong Tiên Lượng Ung Thư Biểu Mô Dạ Dày Hiện Nay

Mặc dù đã có những tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, tiên lượng ung thư dạ dày vẫn còn nhiều thách thức. Các yếu tố tiên lượng bệnh truyền thống như giai đoạn bệnh, độ biệt hóa tế bào và sự xâm lấn hạch bạch huyết không phải lúc nào cũng đủ để dự đoán chính xác diễn tiến của bệnh. Sự khác biệt về đáp ứng điều trị giữa các bệnh nhân có cùng giai đoạn bệnh cho thấy sự cần thiết phải tìm kiếm các yếu tố tiên lượng mới, đặc biệt là các dấu ấn phân tử. Việc hiểu rõ hơn về microenvironment khối u và tương tác giữa tế bào ung thư và hệ miễn dịch cũng là yếu tố quan trọng để cải thiện tiên lượng ung thư.

2.1. Hạn Chế Của Các Yếu Tố Tiên Lượng Truyền Thống

Các yếu tố tiên lượng ung thư truyền thống như giai đoạn TNM, độ biệt hóa tế bào và di căn hạch bạch huyết có nhiều hạn chế. Giai đoạn TNM có thể không phản ánh chính xác mức độ ác tính của khối u. Độ biệt hóa tế bào có thể thay đổi theo thời gian. Di căn hạch bạch huyết không phải lúc nào cũng dự đoán được sự tái phát bệnh. Do đó, cần có các yếu tố tiên lượng mới để bổ sung cho các yếu tố truyền thống.

2.2. Vai Trò Của Dấu Ấn Phân Tử Trong Tiên Lượng Bệnh

Các dấu ấn phân tử như HER2, PD-L1, P53 và Ki-67 có thể cung cấp thông tin quan trọng về đặc điểm sinh học của khối u và khả năng đáp ứng điều trị. Ví dụ, khuếch đại gen HER2 có thể dự đoán khả năng đáp ứng với liệu pháp nhắm trúng đích trastuzumab. Biểu hiện PD-L1 có thể dự đoán khả năng đáp ứng với liệu pháp miễn dịch. Các dấu ấn phân tử này có thể giúp cá nhân hóa điều trị và cải thiện tiên lượng ung thư. Cần nghiên cứu sâu rộng hơn nữa về vai trò của các dấu ấn phân tử trong đánh giá tiên lượng ung thư dạ dày.

III. Phân Loại Mô Bệnh Học WHO 2019 Cách Tiếp Cận Mới Nhất

Bản cập nhật năm 2019 của phân loại mô bệnh học UTDD theo WHO đã có những thay đổi quan trọng so với các phiên bản trước. Phân loại mới nhấn mạnh hơn vào vai trò của các đặc điểm hình thái và phân tử trong việc xác định các typ mô bệnh học. Phân loại mô bệnh học mới cung cấp một khuôn khổ toàn diện hơn để chẩn đoán và phân loại UTDD, giúp cải thiện độ chính xác và độ tin cậy của chẩn đoán. Việc áp dụng phân loại mô bệnh học mới vào thực hành lâm sàng có thể giúp cải thiện tiên lượng ung thư và đưa ra các quyết định điều trị phù hợp hơn.

3.1. So Sánh Phân Loại WHO 2019 Với Các Phiên Bản Cũ

Phân loại WHO 2019 có nhiều điểm khác biệt so với các phiên bản cũ. Ví dụ, phân loại mới nhấn mạnh hơn vào vai trò của các đặc điểm hình thái như kiến trúc tuyến, kiểu tế bào và sự xâm lấn mô đệm. Phân loại mới cũng bao gồm các typ mô bệnh học mới như ung thư biểu mô dạng gan và ung thư biểu mô có nguồn gốc từ tuyến đáy vị. Việc hiểu rõ các điểm khác biệt giữa các phiên bản phân loại là rất quan trọng để đảm bảo chẩn đoán chính xác.

3.2. Ý Nghĩa Của Phân Loại Lauren Trong Bối Cảnh WHO 2019

Phân loại Lauren là một hệ thống phân loại mô bệnh học kinh điển, chia UTDD thành ba typ chính: typ ruột, typ lan tỏa và typ hỗn hợp. Mặc dù phân loại WHO 2019 đã thay thế phân loại Lauren trong thực hành lâm sàng, nhưng phân loại Lauren vẫn có giá trị trong việc cung cấp thông tin tiên lượng. Ví dụ, typ ruột thường có tiên lượng tốt hơn typ lan tỏa. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng sự kết hợp giữa phân loại Lauren và phân loại WHO 2019 có thể cung cấp thông tin tiên lượng chính xác hơn.

IV. Nghiên Cứu Ứng Dụng Dấu Ấn Phân Tử Tiên Lượng UTBM Dạ Dày

Nghiên cứu ứng dụng tập trung vào việc xác định các dấu ấn phân tử có giá trị trong tiên lượng ung thư biểu mô dạ dày (UTBMDD). Các dấu ấn như HER2, PD-L1, P53 và Ki-67 đã được chứng minh là có liên quan đến diễn tiến bệnh và đáp ứng điều trị. Nghiên cứu về sự bộc lộ của các dấu ấn này trong mẫu mô bệnh học có thể giúp cá nhân hóa điều trị và cải thiện kết quả cho bệnh nhân. Hơn nữa, các nghiên cứu đang tập trung vào việc tìm kiếm các dấu ấn mới, bao gồm các đột biến gen và các yếu tố trong microenvironment khối u, để nâng cao khả năng đánh giá tiên lượng.

4.1. HER2 Vai Trò Trong Điều Trị Nhắm Trúng Đích UTBM Dạ Dày

Khuếch đại gen HER2 là một yếu tố quan trọng trong một số trường hợp UTBMDD. Xét nghiệm HER2 được thực hiện trên mẫu sinh thiết dạ dày bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch (IHC) và lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH). Bệnh nhân có HER2 dương tính có thể được hưởng lợi từ liệu pháp nhắm trúng đích trastuzumab. Nghiên cứu cho thấy rằng trastuzumab có thể cải thiện đáng kể thời gian sống thêm của bệnh nhân UTBMDD giai đoạn tiến xa có HER2 dương tính.

4.2. PD L1 Liệu Pháp Miễn Dịch Tiên Lượng Bệnh

PD-L1 là một protein ức chế miễn dịch được biểu hiện trên tế bào ung thư. Sự biểu hiện PD-L1 có thể giúp tế bào ung thư trốn tránh sự tấn công của hệ miễn dịch. Các liệu pháp ức chế PD-1/PD-L1 đã cho thấy hiệu quả trong điều trị một số loại ung thư, bao gồm cả UTBMDD. Việc xác định bệnh nhân có khả năng đáp ứng với liệu pháp miễn dịch là rất quan trọng. Các nghiên cứu đang tìm kiếm các dấu ấn khác để dự đoán đáp ứng với liệu pháp miễn dịch, bao gồm tải lượng đột biến, sự xâm nhập của tế bào miễn dịch và các yếu tố trong miễn dịch khối u.

V. Kết Luận Hướng Nghiên Cứu Tương Lai Về Ung Thư Dạ Dày

Nghiên cứu ứng dụng phân loại mô bệnh học và các dấu ấn phân tử trong tiên lượng ung thư biểu mô dạ dày là một lĩnh vực đầy hứa hẹn. Việc áp dụng phân loại mô bệnh học WHO 2019 và sử dụng các dấu ấn phân tử như HER2, PD-L1, P53 và Ki-67 có thể giúp cá nhân hóa điều trị và cải thiện kết quả cho bệnh nhân. Các nghiên cứu tương lai cần tập trung vào việc tìm kiếm các dấu ấn mới, hiểu rõ hơn về microenvironment khối u và phát triển các liệu pháp điều trị mới, bao gồm liệu pháp miễn dịch và liệu pháp nhắm trúng đích.

5.1. Tầm Quan Trọng Của Nghiên Cứu Đa Trung Tâm Mẫu Lớn

Để có được kết quả chính xác và đáng tin cậy, các nghiên cứu về tiên lượng ung thư cần được thực hiện trên mẫu lớn và đa trung tâm. Các nghiên cứu đa trung tâm giúp giảm thiểu sai sót và đảm bảo tính đại diện của kết quả. Mẫu lớn giúp tăng cường sức mạnh thống kê và phát hiện các mối liên quan có ý nghĩa.

5.2. Hướng Đến Cá Nhân Hóa Điều Trị Ung Thư Dạ Dày

Mục tiêu cuối cùng của nghiên cứu tiên lượng ung thư là cá nhân hóa điều trị. Bằng cách xác định các dấu ấn có giá trị tiên lượng, các bác sĩ có thể lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp nhất cho từng bệnh nhân. Cá nhân hóa điều trị có thể giúp cải thiện kết quả, giảm tác dụng phụ và nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân ung thư dạ dày.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Ung thư dạ dày (UTDD) là một trong những bệnh lý ác tính phổ biến và là nguyên nhân tử vong hàng đầu do ung thư trên phạm vi toàn cầu cũng như tại Việt Nam. Theo số liệu từ Globocan năm 2020, toàn thế giới ghi nhận 1.089.103 trường hợp mới mắc và 768.793 trường hợp tử vong do ung thư dạ dày (chiếm 5,6% tổng số ca ung thư mới và 7,7% tổng số ca tử vong do ung thư). Trên 70% ca mắc mới và tử vong tập trung tại các nước đang phát triển. Tại Việt Nam năm 2020, ung thư dạ dày đứng thứ tư về số ca mắc mới với 17.906 trường hợp (chiếm 9,8% tổng số ca ung thư), trong đó nam giới ghi nhận 11.059 ca và nữ giới ghi nhận 6.847 ca, tỷ lệ nam/nữ là 1,62.

Khoảng trống nghiên cứu đặt ra là việc cập nhật phân loại mô bệnh học theo Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG - WHO) phiên bản năm 2019 và đánh giá tình trạng bộc lộ của các dấu ấn sinh học phân tử có giá trị tiên lượng (HER2, PD-L1, Ki-67, P53) chưa được khảo sát đồng bộ trên các mẫu bệnh phẩm phẫu thuật tại Việt Nam. Do đó, luận án tiến sĩ y học của tác giả Phạm Minh Anh với đề tài "Nghiên cứu ứng dụng phân loại mô bệnh học và sự bộc lộ của một số dấu ấn phân tử tiên lượng trong ung thư biểu mô dạ dày" (chuyên ngành Giải phẫu bệnh và Pháp y, mã số: 9720101, thực hiện tại Trường Đại học Y Hà Nội năm 2023 dưới sự hướng dẫn của PGS. Lê Trung Thọ) được triển khai nhằm giải quyết các mục tiêu cụ thể sau:

1. Mô tả đặc điểm giải phẫu bệnh của ung thư biểu mô tuyến dạ dày theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2019.
2. Xác định tỷ lệ bộc lộ dấu ấn HER2, PD-L1, P53 và Ki-67 trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày và đối chiếu với một số đặc điểm giải phẫu bệnh.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng: 142 người bệnh được chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến dạ dày bằng mô bệnh học và đã được điều trị phẫu thuật cắt dạ dày (cắt bán phần hoặc cắt toàn bộ).
• Phạm vi không gian: Bệnh viện Ung bướu Hà Nội và Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội.
• Phạm vi thời gian: Thu thập mẫu và theo dõi hồi cứu - tiến cứu từ tháng 01 năm 2015 đến tháng 12 năm 2020.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã tổng thuật hệ thống các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế về hình thái học, phân loại mô bệnh học và các dấu ấn sinh học phân tử trong ung thư dạ dày:

Các hướng nghiên cứu về phân loại mô bệnh học

• Phân loại đại thể Borrmann và Nhật Bản (1995/2011): Hệ thống phân loại Borrmann chia tổn thương tiến triển thành 4 typ (typ I: polyp, typ II: nấm, typ III: loét, typ IV: xơ đét). Phân loại của Hiệp hội Ung thư dạ dày Nhật Bản phân định typ 0 cho ung thư giai đoạn sớm (gồm 0-I lồi, 0-II phẳng với 0-IIa, 0-IIb, 0-IIc, và 0-III loét) và 5 typ cho ung thư giai đoạn muộn/tiến triển.
• Phân loại vi thể Laurén (1965): Phân chia thành typ ruột (intestinal type), typ lan tỏa (diffuse type), typ hỗn hợp và không định loại.
• Phân loại vi thể TCYTTG (2010 và 2019): Bản cập nhật 2019 phân chia ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) thành các dưới typ: UTBMT nhú, UTBMT ống, UTBMT chế nhầy, UTBM kém kết dính (gồm UTBM tế bào nhẫn và các biến thể), UTBMT hỗn hợp, UTBM với mô đệm lympho, UTBMT dạng gan, UTBMT dạng vi nhú, UTBMT dạng typ tuyến đáy vị cùng một số thể hiếm gặp (UTBM biểu bì nhầy, UTBM tế bào Paneth, UTBM tế bào thành).
• Các nghiên cứu dịch tễ mô bệnh học:
  • Lê Viết Nho nghiên cứu 90 trường hợp UTBM dạ dày ghi nhận thể ống nhú chiếm 53,3%, thể không biệt hóa chiếm 23,3%, thể tế bào nhẫn chiếm 15,6% và thể nhầy chiếm 7,8%.
  • Lương Việt Bằng (2020) nghiên cứu 214 người bệnh chỉ ra thể ống chiếm 66,4%, kém kết dính gần 25%, tuyến chế nhầy và hỗn hợp chiếm 4,2%, thể tủy và dạng gan chiếm 0,5%.
  • Khảo sát của Hiệp hội Ung thư dạ dày Hàn Quốc (2019) cho thấy thể ống chiếm 69,5%, kém kết dính chiếm 19,5%, hỗn hợp chiếm 6,8% và thể nhầy chiếm 1,4%.
  • Sarriugarte Lasarte và cs (578 người bệnh): thể ống chiếm 36,6%, kém kết dính 26,8%.
  • Hyung Kyu Park (202 người bệnh): thể ống chiếm 66,8%, kém kết dính 8,4%, nhầy 1%, tủy 3,5%.

Các hướng nghiên cứu về dấu ấn hóa mô miễn dịch và sinh học phân tử

• Phân loại phân tử TCGA (2014): Chia ung thư biểu mô tuyến dạ dày thành 4 phân nhóm phân tử: u dương tính với Epstein-Barr Virus (EBV), u có mất ổn định vi vệ tinh (MSI), u có bộ gen ổn định (GS) và u có nhiễm sắc thể không ổn định (CIN).
• Dấu ấn HER2: Thụ thể tyrosine kinase xuyên màng không có vùng gắn ligand. Thử nghiệm ToGA (Bang YJ và cs, 2010) trên 594 bệnh nhân UTDD bộc lộ quá mức HER2 chứng minh liệu pháp Trastuzumab kết hợp hóa trị kéo dài thời gian sống thêm trung bình lên 13,8 tháng so với 11,1 tháng của hóa trị đơn thuần. Tỷ lệ bộc lộ quá mức HER2 dao động từ 9% đến 38% tùy nghiên cứu (Wang và cs 2007: 32%; Lê Viết Nho và cs 2011: 22,5%; 2014: 21,8%; Yun và cs 2020: 19,2%). Kỹ thuật Dual-ISH được áp dụng đối chiếu với FISH để khắc phục hạn chế của kính hiển vi huỳnh quang.
• Dấu ấn PD-L1: Cơ chế liên kết PD-1/PD-L1 ức chế tế bào T giúp u thoát khỏi đáp ứng miễn dịch. Các nghiên cứu đánh giá PD-L1 qua điểm CPS (Combined Positive Score) và TPS (Tumor Proportion Score) bằng các dòng kháng thể 22C3, 28-8, SP142, SP263, 73-10. Thử nghiệm JAVELIN Gastric 300 (371 bệnh nhân) cho tỷ lệ PD-L1 dương tính (TPS ≥ 1%) là 22,9%; JAVELIN Gastric 100 (499 bệnh nhân) ghi nhận tỷ lệ TPS ≥ 1% là 10,8% và 22C3 CPS ≥ 1 là 27,5%; You Jeong Heo và cs (2021) ghi nhận tỷ lệ bộc lộ PD-L1 (kháng thể 73-10, CPS ≥ 1) là 58,9%; Yun và cs (2020) ghi nhận 42,3%.
• Dấu ấn Ki-67 và P53: Ki-67 là protein nhân liên quan đến chu kỳ tế bào (pha G1, S, G2, M), phản ánh mức độ tăng sinh khối u (Lazâr và cs 2010; Xiao và cs 2013; Tzanakis và cs 2009; Ko và cs 2017). Protein P53 mã hóa bởi gen TP53 (nhánh ngắn nhiễm sắc thể 17p13.1) đóng vai trò kiểm soát chu kỳ tế bào và kích hoạt apoptosis; đột biến P53 dẫn đến tích tụ protein bất thường và liên quan đến tiên lượng bệnh.

Khoảng trống mà luận án lựa chọn giải quyết là áp dụng đầy đủ bảng phân loại mô bệnh học mới nhất của TCYTTG năm 2019 vào thực tế chẩn đoán tại Việt Nam, đồng thời phân tích mối tương quan giữa phân loại mô bệnh học với tình trạng bộc lộ của bộ 4 dấu ấn phân tử HER2 (đối chiếu giữa HMMD và Dual-ISH), PD-L1, P53 và Ki-67 trên cùng một tập mẫu bệnh nhân phẫu thuật triệt căn.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và tiêu chuẩn phân loại

• Phân loại mô bệnh học vi thể: Tiêu chuẩn TCYTTG 2019 và phân loại Laurén 1965. Tiêu chuẩn Verona 2017 đối với UTBM tế bào nhẫn (tỷ lệ tế bào nhẫn > 90% tế bào u).
• Phân độ biệt hóa (TCYTTG 2019): Áp dụng riêng cho UTBMT ống và UTBMT nhú, chia 3 mức: biệt hóa cao (> 95% cấu trúc tuyến), biệt hóa vừa (50-95% cấu trúc tuyến), biệt hóa kém (< 50% cấu trúc tuyến).
• Phân loại giai đoạn lâm sàng - bệnh học: Hệ thống TNM theo AJCC (Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ) phiên bản 8 năm 2017.
• Tiêu chuẩn đánh giá hóa mô miễn dịch:
  • HER2: Đánh giá theo thang điểm Bang YJ (0, 1+, 2+, 3+); các trường hợp 2+ được kiểm chứng khuếch đại gen bằng kỹ thuật Dual-ISH.
  • PD-L1: Đánh giá qua điểm dương tính kết hợp CPS và điểm tỷ lệ u TPS.
  • Ki-67 và P53: Đánh giá tỷ lệ phần trăm tế bào u bắt màu nhân.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, kết hợp hồi cứu và tiến cứu.
• Cỡ mẫu và chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện toàn bộ gồm 142 trường hợp thỏa mãn tiêu chuẩn.
• Tiêu chuẩn lựa chọn người bệnh:
  • Được chẩn đoán xác định là UTBMT dạ dày trên mô bệnh học.
  • Điều trị phẫu thuật cắt bán phần hoặc cắt toàn bộ dạ dày.
  • Đầy đủ thông tin hành chính, bệnh án (tuổi, giới).
  • Bệnh phẩm sau mổ được xử lý và cố định đúng quy trình chuẩn của Bộ Y tế.
• Tiêu chuẩn loại trừ:
  • Không đáp ứng đủ các tiêu chuẩn chọn mẫu.
  • Người bệnh mắc đồng thời từ 2 bệnh ung thư trở lên.
  • Không xác định rõ vị trí u nguyên phát (u từ thực quản lan xuống hoặc ung thư từ cơ quan khác xâm lấn thứ phát vào dạ dày).
  • Người bệnh đã tiếp nhận hóa trị, xạ trị, hóa xạ trị đồng thời hoặc điều trị đích trước phẫu thuật.
• Kỹ thuật xét nghiệm và hóa chất:
  • Nhuộm Hematoxylin - Eosin (HE) thường quy để chẩn đoán mô bệnh học.
  • Nhuộm hóa mô miễn dịch theo phương pháp phức hợp Avidin-Biotin (ABC) với dung dịch đệm Tris (TBS) trên máy nhuộm tự động hoặc quy trình chuẩn.
  • Kỹ thuật lai tại chỗ gắn hai màu (Dual-ISH) phát hiện khuếch đại gen HER2 và đoạn tâm động nhiễm sắc thể 17 (CEN17/CEP17) dưới kính hiển vi quang học.
• Phương pháp xử lý số liệu: Thu thập theo bệnh án mẫu thống nhất, nhập và phân tích số liệu bằng phần mềm thống kê y học SPSS.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng kết cơ sở lý luận và các dữ liệu kinh điển cũng như hiện đại về ung thư biểu mô dạ dày:

• Dịch tễ học: Trình bày chi tiết dữ liệu Globocan 2020 trên thế giới và tại Việt Nam. Vùng hang - môn vị chiếm tỷ lệ tổn thương cao nhất (50-60%), tiếp theo là bờ cong nhỏ (20-30%), tâm vị (10-20%), bờ cong lớn (2-5%) và thể lan tỏa toàn bộ dạ dày (4-10%).
• Hệ thống phân loại mô bệnh học: So sánh sự dịch chuyển từ phân loại TCYTTG 2010 sang TCYTTG 2019 và đối chiếu với phân loại Laurén 1965.

Phân loại Laurén (1965)	Phân loại TCYTTG (2019)
Tip ruột	UTBMT nhú; UTBMT ống biệt hóa cao, vừa
Tip lan tỏa	UTBMT ống biệt hóa thấp; UTBM kém kết dính; UTBM tuyến ống dạng đặc
Tip không xác định / Tip hỗn hợp	UTBMT nhầy; UTBMT hỗn hợp
Không định nghĩa	UTBM vảy; UTBM không biệt hóa; UTBM với mô đệm lympho; UTBM dạng gan; UTBM với biệt hóa nguyên bào mật; UTBMT dạng typ tuyến đáy vị; UTBMT dạng vi nhú

• Đặc điểm phân tử theo TCGA (2014):

Đặc điểm phân nhóm	Dương tính với EBV	Mất ổn định vi vệ tinh (MSI)	Ổn định về mặt di truyền (GS)	Nhiễm sắc thể không ổn định (CIN)
Tuổi trung bình / Giới	59 tuổi; Nam ưu thế	72 tuổi; Nữ ưu thế	Không đặc hiệu	Không đặc hiệu
Vị trí chính	Đáy / Thân vị	Không đặc hiệu	Không đặc hiệu	Tâm vị
Mô bệnh học	Giàu mô đệm lympho	Tip ruột	Tip lan tỏa	Tip ruột
Đột biến gen / Phân tử	Methyl hóa CpG (CDKN2A), đột biến PIK3CA, ARID1A, BCOR, khuếch đại JAK2, bộc lộ PD-L1/2	Methyl hóa promoter MLH1, siêu đột biến gen (TP53, PIK3CA, ERBB3, ARID1A)	Đột biến CDH1, RHOA, dung hợp CLDN18-ARHGAP26	Đột biến TP53, hoạt hóa RTK-RAS (ERBB2, EGFR, CCNE1, CCND1, CDK6)
Đích điều trị / Đáp ứng	PD-L1/PD-L2, PIK3CA, JAK2	PD-L1/PD-L2	CLDN18	RTKs, ERBB2/3, EGFR, CDK6

• Phân loại giai đoạn TNM (AJCC 2017, phiên bản 8): Phân định chi tiết u nguyên phát (T1a, T1b đến T4b), hạch vùng (N0, N1: 1-2 hạch, N2: 3-6 hạch, N3a: 7-15 hạch, N3b: ≥ 16 hạch) và di căn xa (M0, M1).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

• Trình bày cụ thể tiêu chuẩn tuyển chọn 142 bệnh nhân tại Bệnh viện Ung bướu Hà Nội giai đoạn 2015-2020.
• Chi tiết quy trình xử lý mô: phẫu tích bệnh phẩm sau mổ, cố định sơ bộ và cố định hoàn chỉnh bằng dung dịch formol đệm trung tính 10%, đúc khối paraffin, cắt mảnh mô dày 3-4 µm.
• Trình bày quy trình nhuộm HE thường quy và nhuộm hóa mô miễn dịch với các kháng thể kháng HER2, PD-L1, Ki-67, P53.
• Quy trình thực hiện kỹ thuật lai tại chỗ gắn hai màu (Dual-ISH) trên mẫu mô paraffin và cách thức đếm tín hiệu bắt cặp Dual-ISH trên cùng một tiêu bản quang học.
• Sơ đồ nghiên cứu và quy trình quản lý sai số, kiểm định tính khách quan của dữ liệu.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các bảng số liệu thực nghiệm thu được từ 142 trường hợp:

• Đặc điểm mô bệnh học đại thể và vi thể: Tỷ lệ phân bố vị trí tổn thương, kích thước khối u, hình thái đại thể theo phân loại Borrmann và Nhật Bản. Tỷ lệ phân bố các dưới typ theo TCYTTG 2019 (tỷ lệ UTBMT ống, kém kết dính, nhú, nhầy, hỗn hợp, thể mô đệm lympho, dạng gan).
• Mối liên quan giữa typ mô bệnh học với xâm lấn: Tỷ lệ xâm lấn thành dạ dày (T), tỷ lệ di căn hạch lympho vùng (N), tình trạng xâm nhập mạch máu và xâm nhập mạch thần kinh giữa các nhóm mô bệnh học.
• Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn hóa mô miễn dịch:
  • Xác định tỷ lệ biểu hiện HER2 theo các mức điểm (0, 1+, 2+, 3+); tỷ lệ khuếch đại gen HER2 trên xét nghiệm Dual-ISH.
  • Tỷ lệ bộc lộ PD-L1 (đánh giá theo điểm CPS và TPS).
  • Tỷ lệ bộc lộ Ki-67 (chỉ số tăng sinh) và mức độ biểu hiện quá mức của P53.
• Tương quan giữa dấu ấn phân tử với đặc điểm giải phẫu bệnh:
  • Mối liên quan giữa khuếch đại HER2 với vị trí, kích thước, typ mô bệnh học, độ biệt hóa, mức độ xâm lấn thành, di căn hạch, xâm nhập mạch máu và thần kinh.
  • Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với các đặc điểm đại thể, vi thể, giai đoạn T, N và tình trạng xâm nhập mạch.
  • Mối liên quan giữa bộc lộ Ki-67 và P53 với kích thước u, hình thái đại thể, typ vi thể TCYTTG 2019, độ biệt hóa và di căn hạch.

Chương 4: Bàn luận

• Phân tích và biện giải kết quả đặc điểm giải phẫu bệnh ung thư biểu mô tuyến dạ dày thu được từ nghiên cứu so với các tác giả trong nước (Lê Viết Nho, Lương Việt Bằng) và quốc tế (Hàn Quốc, Nhật Bản, châu Âu).
• Biện giải sự biến đổi về tỷ lệ chẩn đoán các dưới typ mô bệnh học khi áp dụng tiêu chuẩn cập nhật TCYTTG 2019 so với TCYTTG 2010 và Laurén 1965.
• Đánh giá giá trị thực tế của kỹ thuật nhuộm HMMD kết hợp Dual-ISH trong xác định chính xác khuếch đại HER2, đối chiếu với y văn quốc tế về mức độ bất tương đồng giữa HMMD 3+ và lai tại chỗ.
• Phân tích vai trò của PD-L1, Ki-67 và P53 như những yếu tố chỉ báo tiến triển ác tính, sự xâm lấn sâu và khả năng di căn hạch trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày.

---

Kết quả và những đóng góp mới

1. Về mặt học thuật và lý luận:

   • Cung cấp dữ liệu hệ thống đầu tiên tại Việt Nam về đặc điểm giải phẫu bệnh của ung thư biểu mô tuyến dạ dày dựa trên bảng phân loại cập nhật của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2019.
   • Làm rõ sự tương đồng và khác biệt giữa phân loại TCYTTG 2019 với phân loại kinh điển của Laurén (1965) và TCYTTG (2010).

2. Về mặt thực tiễn lâm sàng và cận lâm sàng:

   • Xác định được tỷ lệ bộc lộ thực tế của 4 dấu ấn phân tử quan trọng (HER2, PD-L1, P53, Ki-67) trên bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày tại Việt Nam.
   • Chứng minh sự cần thiết của việc kết hợp xét nghiệm hóa mô miễn dịch với kỹ thuật lai tại chỗ gắn hai màu (Dual-ISH) để chuẩn hóa chẩn đoán khuếch đại gen HER2, phục vụ lựa chọn điều trị đích bằng Trastuzumab.
   • Cung cấp bằng chứng thực nghiệm về mối liên quan giữa biểu hiện PD-L1 (theo điểm CPS), chỉ số tăng sinh Ki-67, tình trạng đột biến P53 với các yếu tố tiên lượng xấu (độ xâm lấn T, di căn hạch N, xâm nhập mạch máu và thần kinh), tạo cơ sở khoa học cho việc phân tầng nguy cơ và chỉ định các liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế: Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm chuyên khoa ung bướu (Bệnh viện Ung bướu Hà Nội) với cỡ mẫu 142 trường hợp phẫu thuật cắt dạ dày, chưa bao quát toàn bộ các cơ sở điều trị trên cả nước; đối tượng nghiên cứu chỉ bao gồm các bệnh nhân được phẫu thuật triệt căn, chưa bao gồm nhóm bệnh nhân ở giai đoạn muộn không còn chỉ định phẫu thuật.
• Hướng nghiên cứu tiếp:
  • Mở rộng quy mô nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn.
  • Theo dõi dọc thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và thời gian sống không bệnh (DFS) của người bệnh để lượng hóa trực tiếp giá trị tiên lượng độc lập của từng dấu ấn phân tử trong các mô hình hồi quy đa biến.
  • Khảo sát sâu hơn các dưới nhóm phân tử theo phân loại TCGA bằng các kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới kết hợp nhuộm hóa mô miễn dịch.

---

Giá trị tham khảo

• Đối với bác sĩ giải phẫu bệnh: Cung cấp tài liệu tham khảo chi tiết về quy chuẩn chẩn đoán vi thể theo TCYTTG 2019, phương pháp đánh giá điểm HER2, PD-L1 (CPS/TPS), Ki-67 và P53 trên mẫu bệnh phẩm mô đúc paraffin.
• Đối với bác sĩ ung bướu lâm sàng: Cung cấp cơ sở dữ liệu về tần suất bộc lộ các đích phân tử tại Việt Nam, phục vụ việc hội chẩn chỉ định điều trị đích (kháng HER2) và điều trị miễn dịch (kháng PD-1/PD-L1) theo các hướng dẫn cập nhật (NCCN, ASCO).
• Đối với học viên sau đại học và nghiên cứu sinh: Là tài liệu chuyên khảo về thiết kế nghiên cứu dịch tễ - bệnh học kết hợp sinh học phân tử trong chuyên ngành Giải phẫu bệnh và Pháp y.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Phân loại TCYTTG 2019 có điểm gì thay đổi đáng chú ý so với phiên bản TCYTTG 2010 trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày?

Trong phiên bản TCYTTG 2019, các typ UTBMT dạng gan và UTBM (tuyến) với mô đệm lympho vốn là các typ riêng biệt ở bản 2010 đã được chuyển thành các dưới typ của UTBMT; đồng thời bổ sung thêm các dưới typ mới như UTBMT dạng vi nhú, UTBMT dạng typ tuyến đáy vị và một số biến thể hiếm gặp khác (UTBM biểu bì nhầy, UTBM tế bào Paneth, UTBM tế bào thành).

2. Tiêu chuẩn chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào nhẫn theo đồng thuận Verona 2017 được áp dụng trong luận án như thế nào?

Theo đồng thuận năm 2017 giữa Hiệp hội Ung thư dạ dày Thế giới và Hiệp hội Ung thư dạ dày Nhật Bản tại Verona (Ý), chẩn đoán UTBM tế bào nhẫn chỉ được xác lập khi tỷ lệ tế bào dạng nhẫn chiếm trên 90% tổng số tế bào u. Nếu tỷ lệ tế bào nhẫn chiếm từ 10% đến 90%, u được xếp vào nhóm UTBM kém kết dính có thành phần tế bào nhẫn; nếu tỷ lệ tế bào nhẫn < 10%, u được xếp vào nhóm UTBM kém kết dính loại không đặc biệt.

3. Kỹ thuật Dual-ISH có ưu thế gì so với FISH trong việc đánh giá khuếch đại gen HER2?

Kỹ thuật lai tại chỗ gắn hai màu (Dual-ISH) sử dụng các đầu dò gắn chỉ thị màu khác nhau cho gen HER2 (tín hiệu màu đen do phản ứng bạc) và tâm động nhiễm sắc thể 17 (CEP17 màu đỏ) trên cùng một tiêu bản. Kết quả Dual-ISH được quan sát trực tiếp dưới kính hiển vi quang học thông thường, không bị phai mờ tín hiệu theo thời gian, giúp bảo tồn hình thái học của khối u và thuận tiện cho việc lưu trữ mẫu lâu dài so với kính hiển vi huỳnh quang trong kỹ thuật FISH.

4. Khuyến cáo của NCCN 2022 về việc phối hợp điều trị nhắm trúng đích và miễn dịch trong ung thư dạ dày được nêu trong luận án là gì?

Theo khuyến cáo của NCCN năm 2022 trong điều trị bước một cho bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển hoặc di căn, đối với các trường hợp có HER2 dương tính đồng thời có điểm bộc lộ PD-L1 là CPS ≥ 1, phác đồ được đề xuất là phối hợp thuốc kháng HER2 (Trastuzumab) với thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (Pembrolizumab) cùng hóa trị.

5. Tiêu chuẩn đánh giá mức độ biệt hóa theo TCYTTG 2019 áp dụng cho những dưới typ mô bệnh học nào?

Theo TCYTTG 2019, phân độ biệt hóa vi thể chỉ áp dụng duy nhất cho hai dưới typ là UTBMT ống và UTBMT nhú (chia thành 3 mức: biệt hóa cao với > 95% cấu trúc tuyến, biệt hóa vừa từ 50-95% cấu trúc tuyến, và biệt hóa kém khi < 50% cấu trúc tuyến), không áp dụng cho các dưới typ mô bệnh học khác của dạ dày.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Phạm Minh Anh đã phân tích toàn diện 142 trường hợp ung thư biểu mô tuyến dạ dày phẫu thuật tại Bệnh viện Ung bướu Hà Nội giai đoạn 2015-2020 theo khung phân loại mô bệnh học TCYTTG 2019. Đề tài đã xác lập dữ liệu thực nghiệm về tỷ lệ bộc lộ và mối liên quan chặt chẽ giữa 4 dấu ấn sinh học phân tử HER2, PD-L1, Ki-67 và P53 với các đặc điểm xâm lấn, di căn hạch giải phẫu bệnh. Công trình có giá trị đóng góp thiết thực cho công tác thực hành chẩn đoán giải phẫu bệnh chuẩn hóa và cung cấp cơ sở dữ liệu định hướng liệu pháp điều trị đích và miễn dịch cho bệnh nhân ung thư dạ dày tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1: TỎNG QUAN TÀI LIỆU. sơ LƯỢC DỊCH TÊ HỌC UNG THƯ DẠ DÀY. GIAI PIỈÃƯ BỆNH UNG THƯ DẠ DÀY. Vi the ung thư biếu mỏ dạ dày.

DẬC DIẺM SINH HỌC PHẢN TỬ CUA UTDD. MỘT SO DẢƯ ÁN SINH HỌC CÓ GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNG TRONG UNG THƯ DẠ DÀY. GIAI ĐOẠN BỆNH. MỘT SỚ NGHIÊN cửu LIÊN QUAN DÉN DÈ TÃ1.

Nghiên cứu về phân loại mỏ bênh học UTDD. Nghiên cứu về hoá mỏ mien dịch. 34 Chương 2: DÕI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỪU. DÓI TƯỢNG NGHIÊN cứu.

Tiêu chuán lựa chọn người bệnh nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ đói tượng nghiên cửu. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cửu. Thiết kế nghiên cửu.

Cờ mẫu vã chọn mẫu. Các biển sổ nghiên cứu. Quy trinh nghiên cứu. Phương pháp xử lý số liệu.

Sơ dồ nghiên cứu. 50 w ',í» CC <c ■■ 41 Híĩ Chương 3: KẾT QUÀ NGHIÊN cứu. ĐẬC ĐIỂM GIAI PHẢƯ BỆNH UNG THƯ BỂƯ MÒ TUYỂN DẠ DÁY. Đặc diêm chung các trường hợp nghiên cứu.

Đặc diem dại the cua khoi u. Đặc diêm vi the cua khối u. Mối liên quan giữa các typ mò bệnh học UTBM tuyến dạ dày theo TCYTTG 2019 với một sổ đậc diem giai phẫu bẹnh. DẶC DIÊM BỘC LỘ MỘT SỎ DẢƯ ẢN HMMD CỬA ƯTBM TUYÊN DẠ DÀY.

Tỳ lộ bộc lộ các dấu ẩn HMMD cua UTBM tuyên dạ dãy. Mối hun quan giùa khuếch dại IIER2 vỏi các đặc diêm giãi phần bệnh. Mỗi hèn quan giừa bộc lộ PD-L1 với cảc đậc diem giai phẫu bệnh. Mỗi liên quan giũa bộc lộ KÍ67 và P53 với các elk diem giãi phần bợih.

69 Chương 4: BÀN LUẬN. ĐẶCĐIÉMGIÁI PHÀUBỆNHUNGTHƯBIÉUMÔTUYỂNDẠDÀY. Đặc diêm chung các trưởng họp ngỉũẻn cửu. Đặc diêm đại the cùa khói u.

Đặc diêm vi thê cua khổi u. Mỗi liên quan giùa các typ mô bệnh học UTBM tuyến dạ dày theo TCYTTG 2019 với một số dặc diêm giai phản bệnh. ĐẶC ĐIÉM BỘC LỘ MỘT SÒ ĐÂU ÁN HMMD CÙA UTBM TUYÉNDẠ DÃY. Tý lộ bộc lộ các dấu ấn HMMD cua UTBM tuyến dụ dãy.

Mối liên quan giũa khucch đại HER2 với các đục diêm giai phản bệnh. Mối liên quan giũa bộc lộ PD-L1 với các dặc diem giai phẫu bệnli. Mỗi liên quan giừa bộc lộ KĨ67 vã P53 với các dặc diem giai phẫu bệnh. 108 DANH MỤC CÁC CÓNG TRÌNH NGHIÊN cứu LIÊN QUAN ĐẼN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHAO PHỤ LỤC TI*/ 'Zin CỊ/ <c ■> 41 ># DANH MỤC BÁNG Bang 1.

So sánh phàn loại vi the ung thư biêu mỏ tuyến dạ dày cùa TCYTTG 2010 vã TCYTTG 2019. Đổi clùếu pliãn loại Laurén (1965) và phân loại cua TCYTTG 2019. Đặc diêm bổn dưới tip phân tư cùa ƯTDD. Các dòng kháng the PD-L1 hiện nay.

Phân loại giai đoạn TNM. Tiêu chuấn đánh giã kct qua HER2 theo Bang YJ. Tiêu chuẩn đánh giã tề bão có bộc lộ PD-L1. Hoã chất sứ dụng trong xét nghiệm.

Phân bố người bệnh theo tuổi vã gun. I linh thái dại thê khói u. Phân bố theo typ mô bệnh học. Đặc điểm xâm lấn và di cán hạch.

Mối hên quan giữa typ mò bệnh học với mức độ xâm lấn và di cản hạch. Mối liên quan giữa typ mò bệnh học với xâm nhập mạch máu và thần kinh. Tý lộ bộc lộ các dấu ấn HMMD cùa ƯTBM tuyên dạ dày. Đỗi chiếu HER2 bộc lộ quá mức trêu HMMD vã khuếch dại trẽn Dual-ISH.

Liên quan giữa khuếch đại HER2 với vị tri và kích thước khối u 59 Bang 3. Liên quan giữa khuếch đại HER2 với hình thái dại thê. Liên quan giũa khuếch dụi HER2 với typ mô bệnh học ƯTBM luyến dạ dãy theo TCYTTG 2019 và độ biệt hoá. Liên quan giũa khuếch đụi HER2 với mửc độ xâm lẩn thành dạ dày và di cản hạch.

Liên quan giữa khuếch đại HER2 với đặc diem xâm nhập mạch mâu và xâm nhập thằn kinh. Liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với vị tri và kích thước khôi u. Liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với hình thái đại thê. Liên quan giừa bộc lộ PD-L1 với typ mỏ bệnh học UTBM tuyên dụ dây theo TCYTTG 2019 vả độ biệt hoá.

Liên quan giừa bộc lộ PD-L1 với mức độ xâm lần thành dạ dày và di càn hạch. Liên quan giũa bộc lộ PD-L1 với đặc điểm xâm nhập mạch mâu và xâm nhập thần kinh. Liên quan giũa bộc lộ KÌ67 vã P53 vói vị tri và kích thước khối u. Liên quan giữa bộc lộ KĨ67 và P53 với hình thái đại thê.

Liên quan giũa bộc lộ KĨ67 và P53 vòi typ mò bệnh học ƯTBM tuyền dạ dày theo TCYTTG 2019 và độ biệt hoá. Liên quan giữa bộc lộ KÌ67 vã P53 với múc độ xâm lấn thành dạ dãy và di cân hạch. Liên quan giữa bộc lộ KĨ67 vã P53 với đặc diêm xâm nhập mạch máu và xâm nhập thần kinh. Ti lệ bộc lộ PD-L1 ờ các nghiên cứu trẽn thế giới.

Ty lệ bộc lộ Ki - 67 theo các tác gia. Tỳ lệ dương tinh P53 trong UTBM dạ dày. 93 TI*/ 'Zin CỊ/ <c ■> 41 ># DANH MỤC BIÉU DÒ Biêu đổ 1. Tỷ lệ mắc ƯTDD theo giới và khu vực (2020).

Tý lệ mắc mới ung thu tại Việt Nam năm 2020. Phân bổ người bệnh theo vị trí khối u. Phân bố người bệnh theo kích thước khối u. Phân bỗ người bệnh theo độ biệt hóa.

Tinh trạng xâm nhập mạch máu. Tinh trạng xâm nhập thần kinh. 55 TI*/ ,ựi(w <c •■ 41 Híĩ DANH MỤC HÌNH Hĩnh 1. Hộ thống phân loại đại thê ung thư dạ dày cùa Borrmann đối chiếu vói phân loại dại thê ung thư dạ dày cua Nhật Ban năm 2011.

Sơ dỗ minh họa hình thãi dại the UTDD giai đoạn Sinn. Sơ dồ minh họa hình thãi đại the UTDD giai đoạn muộn. Ung thư biêu mó tuyến nhú dạ dày. Ung thư biêu mô tuyến ống dạ dày.

Cảc dám te bào không có cấu trúc tuyến nam trong lớp mô đệm xơ (mùi tên). Ung thư biêu mò tuyển nhày dụ dày. Ung thư biếu mò kém két dinh. Ung thư biêu mõ tuyển hỏn họp.

Ung thư biếu mỏ thê tủy vời mó đệm giàu lympho bào. Ung thư biểu mỏ dạng gan. Gia đình HER. Bất cặp dồng loại và dị loại cũa HER.

Các thuốc ức chc điềm kiêm soát mien dịch tác động trên te bào T và tế bão u. Hình minh họa phẫu tích bệnh phẩm ung thư dạ dày. Biểu hiện HER2 trên HMMD.ựll w <c •■ 41 Híĩ 1 ĐẠT VÁN ĐÈ Ung thư dạ dày den nay vẫn lã một trong nhùng ung thư phô biến nhất, là một vấn dề lớn cho sữc khoe cộng dồng. Đây là loại ung thư phó biến thứ nám và lã nguyên nhãn gày tử vong dứng thử ba do ung thư trên toàn the giói.

Dựa trên sự ước tinh cùa Globocan năm 2020.103 trường họp mới mắc ung thư dạ dày và 768.793 trường hợp tứ vong do ung thư dạ dãy.6% tông sổ ung thư và 7,7% sổ người tư vong do ung thư *. Trẽn 70% các trường hợp mới mắc vá tư vong xay ra ờ các nước dang phát triẽn. sỗ trường họp mới mác bệnh năm 2020 ờ nam giới có 719.580 trưởng hợp ờ nữ giới, số tư vong do ung thư dạ dãy 0 nam giới là 502.788 trường họp vã ư nừ giới là 266.005 trường họp \ Phân loại mô bệnh học ung thư dụ dãy cua TCYTTG lã một trong cãc bán phân loại dược sư dụng rộng rồi nhất, trong bản mới nhất được cập nhật nảm 2019. UTDD dược chia thảnh nhiêu typ với các dậc điềm hĩnh thãi riêng do sự da dạng cua các ton thương ung thư, trong dó typ gặp phô biến trên lãm sàng lã ung thư biêu mò tuyển.

Việc chân đoán chinh xác các typ mô bệnh học cỏ ý nghĩa vỏ cùng quan trọng trong việc xác định phương pháp diều trị thích hợp. cùng như đánh giá chinh xác giai đoạn lâm sàng cùng như tiên lượng bệnh. cũng với diều trị tníng đích phân tư đang mờ ra một hường di mõi trong diều trị ung thư. Khuếch dại gen HER2.

một gen tiền sinh ung thư gây ra một sổ dạng ung thư phố biến như ung thư vú. ung thư dạ dày. trớ thành gen sinh ung thư làm tăng quá trinh sán xuất protein HER2. So lượng HER2 quá nhiêu sè phảt dộng dõng thác tin hiệu lãm tề bào u tàng sinh, mắt biệt hóa, lãng kha nàng di căn.

làm te bão không chết theo chương trinh vã tự sinh mạch dần tói sự hình thành mô ung thư. Phát hiện sự bộc lộ quá mire HER2 trong ƯTBMT dạ dãy có ý nghĩa quyết định rẩt quan trọng trong việc cỏ hay không sư dụng liệu pháp nhắm trúng đích với những người bệnh ờ giai đoạn muộn. nghiên cứu vc PDL1 và cơ che các te bão u sứ dụng đề chống lại hệ miền dịch cùa cơ thê TI*/ '.<x Si*: <c V H1 Hỉỉ đã và đang được nghiên cứu sâu rộng, làm tiền đề cho sự phát triển cua các liệu pháp điều trị miền dịch, hứa hẹn mơ ra cơ hội mới cho cãc trường họp LTDD? Tinh trạng bộc lộ P53 thưởng gặp trong một số bệnh ung thư và được nghiên cứu tại nhiều nước trên thế giới. KÌ67 là một protein không histon chu yếu can thiệp vào sự phát triừL kiêm soát chu kỳ te bào và được cho lã có liên quan mật thiết với hình thái tảng sinh tể bão.

Tý lệ bộc lộ KĨỐ7 cao liên quan đến chi số phân bão và độ mò học cao cua u. Sự bộc lộ cùa P53 và KĨ67 trong ung thư phản ánh tinh chất ãc tinh cua bệnh, không những liên quan đến sinh bệnh học má côn liên quan tới liên lượng bệnh. Tại Việt Nam. hiện nay chưa cỏ các nghiên cứu náo về ung thư biểu mỏ tuyến dạ dày theo phân loại cua TCYTTG năm 2019 và mối liên quan với tinh trạng bộc lộ cua cãc dấu ấn HER2.

chúng tỏi tiền hãnh nghiên cứu dề tãi “Nghiên l int ừng dụng phân loại mô bệnh học và sự bộc tụ cũa một sổ dẩn íỉn phân tữ tiên lượng trong ung thư biển mó dọ dày" với hai mục tiêu: 1. Mô tã dặc diểm giãi phẫu bệnh của ung thir biêu mỏ tuyển dọ dày theo phân loại cúa Tổ chứcy tể thế giới 2019. Xác dịnh tý lị bộc lộ dầu ẩn HER2, PD-L1, P53 và KÌ67 trong ung thư biếu mò tuyển dạ dày và dổi chiểu vói một sổ dặc diếm giãi phẫu bệnh. Tc 'ZiH CC <c ■> 41 ># 3 Chưong 1 TONG QUAN TÀI LIỆU 1.

SO LƯỢC DỊCH TÊ HỌC UNG THƯ DẠ DÀY Các sỗ liệu mới nhất Cua Globocan nãm 2020.103 trưởng hợp mói mẳc ung thư dạ dày vã 768.793 trường họp tư vong do ung thư dạ dãy.6% tống sổ ung thư và 7.7% sổ người tư vong do ung thư1. Tý lệ mắc bệnh cao nhắt ớ Dỏng Á (Nhật Bân vã Móng cỏ. các nước có tý lộ mắc bệnh cao nhất ờ nam và nữ) vã Dỏng Âu.