CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Bệnh sốt xuất huyết Dengue 1. Khái niệm sốt xuất huyết Dengue Sốt xuất huyết Dengue là bệnh truyền nhiễm cấp tính, gây dịch, do 4 týp vi rút Dengue gây ra. Vi rút được truyền từ người bệnh sang người lành do muỗi đốt.
Muỗi Aedes aegypti là trung gian truyền bệnh chính. Bệnh có biểu hiện lâm sàng chủ yếu là sốt cấp diễn, kèm theo xuất huyết ở da hoặc niêm mạc và giảm tiểu cầu ở trong máu [1]. Các yếu tố dịch tễ học của bệnh SXHD gồm: mầm bệnh là vi rút Dengue, nguồn bệnh là bệnh nhân SXHD, đường lây theo đường máu qua muỗi Aedes đốt, cơ thể cảm thụ là mọi lứa tuổi đều có nguy cơ mắc bệnh. Các yếu tố liên quan tới dịch tễ học: nhiệt độ, độ ẩm, lượng mưa, kiến thức thái độ của người dân về phòng chống SXHD.
Căn nguyên gây bệnh sốt xuất huyết Dengue 1. Cấu trúc của vi rút Dengue Vi rút Dengue có dạng hình cầu, đối xứng hình khối, đường kính 40 – 50nm, chứa ARN 1 sợi. Capsid được cấu tạo bởi 32 capsomer, có bản chất là protein, ngoài cùng là vỏ peplon có bản chất là lipoprotein [17]. Cấu trúc vi rút Dengue [18] 4 Acid nucleic của vi rút Dengue là ARN sợi đơn, gồm 11000 cặp base bao gồm 3 gen protein có cấu trúc mã hóa cho nucleocapsid gồm protein lõi (C); một protein liên quan đến màng (M), một protein vỏ bọc E và 7 gen mã hóa protein không cấu trúc (NS) NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5.
NS1 là glycoprotein, kháng nguyên kết hợp bổ thể, có vai trò quan trọng trong phản ứng đáp ứng miễn dịch của cơ thể khi bị nhiễm vi rút [17], [19]. Kháng nguyên của vi rút Dengue Vi rút Dengue có kháng nguyên kết hợp bổ thể, trung hoà và ngăn ngưng kết hồng cầu. Dựa vào sự khác biệt giữa các điểm quyết định kháng nguyên, người ta chia vi rút Dengue làm 4 týp, được ký hiệu là DENV1, DENV2, DENV3, DENV4. Do đó, khi bệnh nhân mắc bệnh Dengue do một týp huyết thanh nào đó thì cơ thể chỉ có miễn dịch đặc hiệu với týp huyết thanh đó và không mắc lại, nhưng không có miễn dịch với các týp huyết thanh khác vì thế có thể mắc lại với các các týp huyết thanh khác [20].
Mặc dù 4 týp Dengue có tính chất kháng nguyên khác nhau, nhưng chúng lại có một số quyết định kháng nguyên chung, nhất là các kháng nguyên ngăn ngưng kết hồng cầu, nên chúng có hiện tượng ngưng kết chéo giữa các týp [17]. Quá trình nhân lên của vi rút Dengue Vi rút Dengue xâm nhập vào tế bào bằng con đường dung hợp (fusion) và chủ yếu nhân lên ở đại thực bào. Genome RNA (+) làm nhiệm vụ mRNA gắn vào ribosome của tế bào chủ mã hóa cho một phân tử polyprotein duy nhất. Nhờ protease, phân tử polyprotein này bị phân cắt thành 10 đoạn, trong đó có RNA-polymerase (đóng vai trò quan trọng trong quá trình phiên mã) [17].
Phương thức lây truyền bệnh sốt xuất huyết Dengue SXHD lây truyền theo đường máu qua trung gian truyền bệnh chủ yếu là muỗi Aedes aegypti. Trong dây truyền dịch tễ bệnh SXHD, con người và khỉ là vật chủ mang mầm bệnh, tuy nhiên chỉ có con người biểu hiện bệnh. Phương thức lây truyền vi rút Dengue [21] 1. Cơ chế bệnh sinh 1.
Cơ chế bệnh sinh của bệnh sốt xuất huyết Dengue - Cơ chế bệnh sinh: trong cơ chế bệnh sinh của sốt xuất huyết có sự tham gia của nhiều yếu tố của cả virus và vật chủ như kháng nguyên protein phi cấu trúc 1 (NS1) của virut, các biến thể bộ gen của virus, cơ chế tăng cường phụ thuộc kháng thể (ADE), phản ứng chéo tế bào lympho T nhớ, kháng thể kháng NS1 và yếu tố tự miễn. Các diễn biến nặng của bệnh sốt xuất huyết là do tác động tổng hợp của tất cả các yếu tố nêu trên [22]. - Sinh lý bệnh trong sốt xuất huyết Dengue: Sau khi muỗi đốt, vi rút Dengue xâm nhập cơ thể và nằm trong các tế bào đơn nhân lớn. Các đại thực bào này tập trung nhiều ở hạch bạch huyết khu vực, trong các tế bào Kupffer và mảng Payer [23].
Cơ thể xuất hiện phản ứng chống lại các đại thực bào bị nhiễm vi rút, qua cơ chế kết hợp kháng nguyên – kháng thể và kích thích quá trình hoạt hóa bổ thể…[24]. Qua quá trình này giải phóng ra các chất trung gian gây viêm như protease, thành phần bổ thể hoạt hóa C3a, C5a, INFγ, TNFα, IL-2 và các cytokine khác, từ đó dẫn đến 2 rối loạn sinh bệnh học chủ yếu là thoát huyết tương và rối loạn đông máu. 6 Tình trạng giãn mạch và tăng tính thấm thành mạch gây thoát huyết tương mà chủ yếu là albumin qua thành mạch đến khoảng gian bào. Khi tình trạng thoát huyết tương nhiều dẫn đến hiện tượng protein trong huyết thanh giảm và cô đặc máu, từ đó gây nên tình trạng giảm khối lượng tuần hoàn và nặng hơn là tình trạng sốc.
Nếu sốc kéo dài sẽ dẫn đến thiếu oxy ở các mô, toan chuyển hóa và tử vong nếu không xử trí kịp thời. Sốc kéo dài cũng sẽ dẫn tới nguy cơ đông máu nội quản rải rác. Tình trạng rối loạn đông máu xảy ra liên quan tới 3 yếu tố, gồm giảm tiểu cầu, biến đổi thành mạch và rối loạn yếu tố đông máu [25]. Hai rối loạn sinh bệnh học thoát huyết tương và rối loạn đông máu tạo thành một vòng xoắn bệnh lý.
Tình trạng thoát huyết tương tạo điều kiện cho tình trạng rối loạn đông máu nặng hơn và ngược lại. Đáp ứng miễn dịch của bệnh sốt xuất huyết Dengue Có hai kiểu đáp ứng miễn dịch khi nhiễm vi rút Dengue đó là đáp ứng tiên phát (sơ nhiễm) và đáp ứng thứ phát (tái nhiễm). Các đáp ứng này ảnh hưởng tới sự nhân lên của vi rút và mức độ nặng của bệnh, từ nhiễm trùng không triệu chứng đến thoát huyết tương và xuất huyết đe dọa tử vong [23]. Đáp ứng kháng thể khi nhiễm vi rút Dengue bao gồm kháng thể IgM và IgG kháng các protein vỏ của vi rút.
Đáp ứng miễn dịch thay đổi tùy thuộc vào tình trạng sơ nhiễm hay tái nhiễm bệnh. Vì thế chẩn đoán huyết thanh học bệnh SXHD phụ thuộc vào giai đoạn bệnh. Ðáp ứng tiên phát xảy ra ở bệnh nhân chưa có miễn dịch với Flavivirus (nghĩa là chưa bao giờ bị nhiễm Flavivirus và chưa tiêm chủng vác xin có chứa loại flavivirus như vác xin sốt vàng 17D, hoặc vác xin viêm não Nhật Bản [19], [23], [26]. 7 Theo TCYTTG, đáp ứng miễn dịch thứ phát xảy ra ở những người bị nhiễm vi rút Dengue cấp mà trước đó dã bị nhiễm flavi vi rút.
Loại đáp ứng thứ phát có thể xảy ra do kết quả đáp ứng miễn dịch với các flavi vi rút khác [20]. Độ nhạy tương đối của việc phát hiện acid nucleic, kháng nguyên NS1 và kháng thể IgM của vi rút Dengue Nguồn: CDC yellow book 2024 [27] Trong quá trình nhiễm sốt xuất huyết nguyên phát, kháng thể loại IgM là kháng thể đầu tiên được tạo ra để đáp ứng với kháng nguyên kiểu huyết thanh, sau đó là sản xuất loại kháng thể IgG, đặc hiệu cho kiểu huyết thanh gây nhiễm trùng. Trong khi nhiễm sốt xuất huyết nguyên phát, loại kháng thể IgM được sản xuất nhanh hơn và ở mức cao hơn so với loại kháng thể IgG, và điều ngược lại là đúng trong nhiễm trùng sốt xuất huyết thứ phát. Bên cạnh việc mang lại khả năng miễn dịch bảo vệ suốt đời chống lại một kiểu huyết thanh cụ thể, kháng thể IgG có thể phản ứng chéo với các kiểu huyết thanh DENV dị loại.
Trong trường hợp nhiễm trùng thứ phát với một kiểu huyết thanh tương đồng, IgG có sẵn chịu trách nhiệm loại bỏ nhiễm trùng, trong khi phản ứng thể dịch thích ứng hình thành từ từ với mức tăng kháng thể chậm hơn được tạo ra 8 trong khi nhiễm trùng được loại bỏ và kháng nguyên huyết thanh được xuất hiện. Trong nhiễm trùng thứ phát với một kiểu huyết thanh khác loại, phản ứng miễn dịch rất phức tạp. Thay vì vô hiệu hóa kiểu huyết thanh sốt xuất huyết mới, các kháng thể có sẵn thúc đẩy quá trình lây nhiễm bằng cách tạo điều kiện thuận lợi cho sự xâm nhập của vi rút dị loại bằng phức hợp kháng thể vi rút vào các tế bào đích. Hiện tượng tăng cường bệnh này được gọi là tăng cường phụ thuộc kháng thể (ADE) và sự xuất hiện của nó trong bệnh SXHD đã được sử dụng để giải thích nguyên nhân của bệnh nặng [28], [29].
Tóm lại, đáp ứng miễn dịch trong sơ nhiễm vi rút Dengue đặc trưng bởi kháng thể IgM xuất hiện sớm tăng cao, còn kháng thể IgG xuất hiện muộn ở mức độ thấp và tăng dần. Trong tái nhiễm thì ngược lại, kháng thể IgG xuất hiện sớm, tăng cao nhanh và tồn tại suốt đời, còn kháng thể IgM xuất hiện muộn ở mức độ thấp, đôi khi xét nghiệm không tìm thấy kháng thể IgM (âm tính giả). Diễn biến lâm sàng bệnh sốt xuất huyết Dengue Theo hướng dẫn của Bộ Y tế về chẩn đoán, điều trị SXHD năm 2019. Bệnh SXHD có biểu hiện lâm sàng đa dạng, diễn biến nhanh chóng từ nhẹ đến nặng.
Bệnh thường khởi phát đột ngột và diễn biến qua ba giai đoạn: giai đoạn sốt, giai đoạn nguy hiểm và giai đoạn hồi phục [1]. Giai đoạn sốt - Lâm sàng: Sốt cao đột ngột, liên tục kéo dài 2 -7 ngày, có thể có các triệu chứng đi kèm như: nhức đầu, chán ăn, buồn nôn, đau cơ, đau khớp, nhức hai hố mắt… Da xung huyết. Nghiệm pháp dây thắt dương tính. Thường có chấm xuất huyết ở dưới da, chảy máu chân răng hoặc chảy máu cam.
- Cận lâm sàng: Dung tích hồng cầu (Hematocrit) bình thường. Số lượng tiểu cầu bình thường hoặc giảm dần (nhưng còn trên 100. Số lượng bạch cầu thường giảm. Giai đoạn nguy hiểm: Thường vào ngày thứ 3-7 của bệnh.
- Lâm sàng: Người bệnh có thể còn sốt hoặc đã giảm sốt. Có thể có các biểu hiện sau: + Biểu hiện thoát huyết tương do tăng tính thấm thành mạch (thường kéo dài 24-48 giờ): Tràn dịch màng phổi, mô kẽ, màng bụng, nề mi mắt, gan to, có thể đau. Nếu thoát huyết tương nhiều sẽ dẫn đến sốc với các biểu hiện vật vã, bứt rứt hoặc li bì, lạnh đầu chi, da lạnh ẩm, mạch nhanh nhỏ, huyết áp kẹt (hiệu số huyết áp tối đa và tối thiểu ≤ 20 mmHg), tụt huyết áp hoặc không đo được huyết áp, tiểu ít. + Xuất huyết: Xuất huyết dưới da với các biểu hiện như nốt xuất huyết rải rác hoặc chấm xuất huyết thường ở mặt trước hai cẳng chân và mặt trong hai cánh tay, bụng, đùi, mạng sườn hoặc mảng bầm tím.