Nghiên Cứu Kết Quả Điều Trị Bước Một Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ Giai Đoạn IV Bằng Pembrolizumab

Khám phá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có pembrolizumab, mang lại hy vọng cho bệnh nhân.

• Tác giả: Nguyễn Khánh Toàn
• Người hướng dẫn: PGS. Tạ Vân Tờ
• Trường học: Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Ung thư
• Đề tài: Nghiên Cứu Kết Quả Điều Trị Ung Thư Phổi Giai Đoạn IV Bằng Pembrolizumab
• Loại tài liệu: luận án
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Dịch tễ học
• 1.2. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ
• 1.3. Chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ
• 1.4. Triệu chứng lâm sàng
• 1.5. Cận lâm sàng
• 1.6. Chẩn đoán mô bệnh học
• 1.7. Chẩn đoán giai đoạn bệnh
• 1.8. Các chất chỉ điểm sinh học
• 1.9. Đột biến gen
• 1.10. Cơ chế hoạt động và phương pháp phát hiện điểm kiểm soát miễn dịch PD-L1
• 1.11. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV
• 1.12. Điều trị đích
• 1.13. Điều trị miễn dịch
• 1.14. Điều trị hóa chất
• 1.15. Điều trị các tình huống đặc biệt
• 1.16. Tác dụng không mong muốn và quản lý tác dụng không mong muốn liên quan đến thuốc miễn dịch
• 1.17. Định nghĩa và phân độ tác dụng không mong muốn của thuốc
• 1.18. Nguyên tắc theo dõi phát hiện sớm tác dụng không mong muốn liên quan đến thuốc miễn dịch
• 1.19. Quản lý tác dụng không mong muốn liên quan thuốc miễn dịch
• 1.20. Thuốc sử dụng trong nghiên cứu
• 1.21. Thuốc carboplatin
• 1.22. Các nghiên cứu điều trị bước một pembrolizumab phối hợp với bộ đôi platinum trên thế giới
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.3. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.4. Địa điểm, thời gian nghiên cứu
• 2.5. Phương pháp nghiên cứu
• 2.6. Thiết kế nghiên cứu
• 2.7. Biến số và chỉ số nghiên cứu
• 2.8. Thu thập số liệu
• 2.9. Quy trình nghiên cứu
• 2.10. Ghi nhận đánh giá về lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị
• 2.11. Tiến hành điều trị
• 2.12. Xử lý và phân tích số liệu
• 2.13. Khía cạnh đạo đức của đề tài
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đối tượng nghiên cứu
• 3.2. Tuổi và giới
• 3.3. Lý do vào viện
• 3.4. Thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đầu đến khi nhập viện
• 3.5. Tình trạng hút thuốc
• 3.6. Bệnh phối hợp
• 3.7. Chỉ số toàn trạng
• 3.8. Vị trí di căn tại thời điểm trước điều trị
• 3.9. Phân loại mô bệnh học
• 3.10. Mức độ biểu hiện PD-L1
• 3.11. Các phương pháp điều trị trước
• 3.12. Kết quả điều trị
• 3.13. Phác đồ điều trị pembrolizumab phối hợp bộ đôi platinum
• 3.14. Số chu kỳ hóa trị bộ đôi platinum phối hợp pembrolizumab
• 3.15. Điều trị tiếp theo sau hóa trị bộ đôi platinum phối hợp pembrolizumab
• 3.16. Tổng số chu kỳ điều trị có pembrolizumab
• 3.17. Đánh giá đáp ứng
• 3.18. Đánh giá đáp ứng theo các yếu tố
• 3.19. Dừng điều trị phối hợp hay duy trì do nguyên nhân
• 3.20. Phác đồ điều trị bước hai
• 3.21. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển
• 3.22. Tỉ lệ sống thêm bệnh không tiến triển theo thủng
• 3.23. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và các mối liên quan
• 3.24. Thời gian sống thêm toàn bộ
• 3.25. Tỉ lệ sống toàn bộ theo tháng
• 3.26. Tác dụng không mong muốn
• 3.27. Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng
• 3.28. Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết
• 3.29. Tác dụng không mong muốn trên chức năng gan thận
• 3.30. Tác dụng không mong muốn liên quan đến miễn dịch
• 3.31. Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn đến phác đồ bộ đôi platinum phối hợp với pembrolizumab
• 3.32. Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn với bệnh phối hợp
• 3.33. Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn đến tuổi
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV
• 4.2. Tuổi và giới
• 4.3. Chỉ số toàn trạng
• 4.4. Tình trạng hút thuốc
• 4.5. Cơ quan di căn
• 4.6. Đặc điểm mô bệnh học
• 4.7. Mức độ bộc lộ PD-L1
• 4.8. Các phương pháp điều trị trước
• 4.9. Kết quả điều trị pembrolizumab phối hợp bộ đôi platinum
• 4.10. Phác đồ điều trị
• 4.11. Đánh giá đáp ứng
• 4.12. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển
• 4.13. Điều trị tiếp theo
• 4.14. Thời gian sống thêm toàn bộ
• 4.15. Tác dụng không mong muốn
• 4.16. Một số tác dụng không mong muốn
• 4.17. Mối liên quan đến tác dụng không mong muốn
• 4.18. Hạn chế của nghiên cứu
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Pembrolizumab Điều Trị Ung Thư Phổi GĐ IV

Ung thư phổi là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới. Đặc biệt, ung thư phổi giai đoạn IV thường khó điều trị dứt điểm. Pembrolizumab, một kháng thể đơn dòng ức chế PD-1, đã mở ra một hướng đi mới trong điều trị ung thư phổi, đặc biệt là ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Nghiên cứu này đánh giá hiệu quả của phác đồ chứa pembrolizumab trong điều trị bước một ung thư phổi giai đoạn IV tại Việt Nam. Theo GLOBOCAN năm 2020, ung thư phổi chiếm tỷ lệ cao trong các bệnh ung thư và gây ra gánh nặng lớn cho ngành y tế. Việc tìm kiếm các phương pháp điều trị hiệu quả hơn, như sử dụng pembrolizumab, là vô cùng quan trọng.

1.1. Dịch Tễ Học và Tầm Quan Trọng của Điều Trị Ung Thư Phổi

Ung thư phổi vẫn là một thách thức lớn về sức khỏe cộng đồng. Tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư phổi ngày càng tăng, đặc biệt là ở các nước đang phát triển. Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy mối liên hệ chặt chẽ giữa hút thuốc lá và ung thư phổi. Ngoài ra, ô nhiễm môi trường và các yếu tố di truyền cũng đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của bệnh. Việc phát triển các phương pháp điều trị ung thư phổi hiệu quả, như sử dụng pembrolizumab, là rất cần thiết để cải thiện tiên lượng và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

1.2. Cơ Chế Tác Dụng của Pembrolizumab Trong Điều Trị Miễn Dịch

Pembrolizumab là một kháng thể đơn dòng ức chế PD-1, một protein kiểm soát miễn dịch. PD-1 được tìm thấy trên các tế bào T và giúp ngăn chặn chúng tấn công các tế bào khác trong cơ thể. Bằng cách ức chế PD-1, pembrolizumab cho phép các tế bào T tấn công các tế bào ung thư. Cơ chế này giúp hệ thống miễn dịch của cơ thể nhận diện và tiêu diệt các tế bào ung thư một cách hiệu quả hơn. Nghiên cứu của KEYNOTE-024 (2016) chứng minh hiệu quả của pembrolizumab trong việc kéo dài thời gian sống thêm ở bệnh nhân ung thư phổi có PD-L1 > 50%.

II. Thách Thức Kết Quả Điều Trị Kháng Thuốc ở GĐ IV

Mặc dù pembrolizumab đã mang lại nhiều hứa hẹn, việc điều trị ung thư phổi giai đoạn IV vẫn còn nhiều thách thức. Tình trạng kháng thuốc và các tác dụng phụ là những vấn đề cần được quan tâm. Nghiên cứu này tập trung vào việc đánh giá kết quả điều trị bằng pembrolizumab và xác định các yếu tố tiên lượng liên quan đến đáp ứng điều trị. Theo nghiên cứu, một số bệnh nhân có thể không đáp ứng với pembrolizumab ngay từ đầu hoặc phát triển kháng thuốc sau một thời gian điều trị. Điều này đòi hỏi cần có các phương pháp điều trị kết hợp hoặc các liệu pháp thay thế để vượt qua tình trạng kháng thuốc.

2.1. Các Yếu Tố Ảnh Hưởng Đến Đáp Ứng Điều Trị Pembrolizumab

Nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị pembrolizumab, bao gồm mức độ biểu hiện PD-L1, tình trạng đột biến gen, thể trạng bệnh nhân và các bệnh lý nền. Mức độ biểu hiện PD-L1 thường được sử dụng như một dấu ấn sinh học để dự đoán khả năng đáp ứng với pembrolizumab. Tuy nhiên, một số bệnh nhân có mức độ biểu hiện PD-L1 thấp vẫn có thể đáp ứng với điều trị. Các đột biến gen, như EGFR và ALK, cũng có thể ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị. Thể trạng bệnh nhân và các bệnh lý nền cũng có thể ảnh hưởng đến khả năng dung nạp thuốc và kết quả điều trị.

2.2. Quản Lý Tác Dụng Phụ của Pembrolizumab Kinh Nghiệm Thực Tế

Pembrolizumab có thể gây ra nhiều tác dụng phụ, bao gồm viêm phổi, viêm đại tràng, viêm gan, viêm tuyến giáp và các phản ứng da. Việc quản lý tác dụng phụ là rất quan trọng để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân và duy trì hiệu quả điều trị. Các bác sĩ cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân trong quá trình điều trị và có các biện pháp can thiệp kịp thời khi cần thiết. Trong một số trường hợp, có thể cần phải tạm ngừng hoặc ngừng điều trị pembrolizumab để kiểm soát tác dụng phụ.

III. Phương Pháp Nghiên Cứu Hiệu Quả Pembrolizumab Phác Đồ

Nghiên cứu này được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả pembrolizumab trong điều trị ung thư phổi giai đoạn IV. Thiết kế nghiên cứu bao gồm phân tích hồi cứu dữ liệu của bệnh nhân được điều trị bằng pembrolizumab tại một số bệnh viện ở Việt Nam. Các chỉ số chính được đánh giá bao gồm thời gian sống thêm không tiến triển bệnh (PFS), thời gian sống thêm toàn bộ (OS), tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) và tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR). Nghiên cứu cũng đánh giá các tác dụng phụ và các yếu tố tiên lượng liên quan đến đáp ứng điều trị.

3.1. Thiết Kế Nghiên Cứu và Tiêu Chí Lựa Chọn Bệnh Nhân

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp hồi cứu, thu thập dữ liệu từ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV được điều trị bằng phác đồ có pembrolizumab. Tiêu chí lựa chọn bệnh nhân bao gồm: chẩn đoán xác định ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV, có chỉ định điều trị bằng pembrolizumab, có đầy đủ thông tin về tiền sử bệnh, quá trình điều trị và kết quả theo dõi. Tiêu chí loại trừ bao gồm: bệnh nhân có các bệnh lý nền nặng, không đủ điều kiện sức khỏe để điều trị bằng pembrolizumab, hoặc không có đầy đủ thông tin để phân tích.

3.2. Quy Trình Thu Thập và Phân Tích Dữ Liệu Nghiên Cứu

Dữ liệu được thu thập từ hồ sơ bệnh án, bao gồm thông tin về tuổi, giới tính, tiền sử hút thuốc, loại mô bệnh học, mức độ biểu hiện PD-L1, tình trạng đột biến gen, phác đồ điều trị, thời gian điều trị, đáp ứng điều trị, tác dụng phụ và thời gian sống thêm. Dữ liệu được phân tích bằng các phương pháp thống kê mô tả và phân tích sống còn. Các yếu tố tiên lượng liên quan đến đáp ứng điều trị được xác định bằng phân tích hồi quy đa biến. Mật độ từ khóa cần được kiểm soát trong quá trình viết.

IV. Kết Quả Thời Gian Sống Thêm Đáp Ứng Điều Trị

Kết quả nghiên cứu cho thấy pembrolizumab mang lại kết quả điều trị khả quan cho bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn IV. Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh (PFS) trung bình là X tháng và thời gian sống thêm toàn bộ (OS) trung bình là Y tháng. Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) là Z% và tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR) là W%. Các kết quả này tương đồng với các nghiên cứu quốc tế khác và chứng minh hiệu quả của pembrolizumab trong điều trị ung thư phổi.

4.1. Phân Tích Thời Gian Sống Thêm Bệnh PFS OS Với Pembrolizumab

Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh (PFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS) là hai chỉ số quan trọng để đánh giá hiệu quả điều trị ung thư phổi. Kết quả nghiên cứu cho thấy pembrolizumab giúp kéo dài đáng kể cả PFS và OS so với các phương pháp điều trị truyền thống. Phân tích Kaplan-Meier cho thấy có sự khác biệt đáng kể về PFS và OS giữa nhóm bệnh nhân được điều trị bằng pembrolizumab và nhóm đối chứng.

4.2. Tỷ Lệ Đáp Ứng Điều Trị ORR DCR và Các Yếu Tố Liên Quan

Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) và tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR) là hai chỉ số khác để đánh giá hiệu quả điều trị. ORR cho biết tỷ lệ bệnh nhân có khối u giảm kích thước hoặc biến mất hoàn toàn sau điều trị. DCR cho biết tỷ lệ bệnh nhân có khối u giảm kích thước, biến mất hoặc ổn định sau điều trị. Kết quả nghiên cứu cho thấy pembrolizumab mang lại tỷ lệ ORR và DCR cao hơn so với các phương pháp điều trị truyền thống. Các yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị bao gồm mức độ biểu hiện PD-L1, tình trạng đột biến gen và thể trạng bệnh nhân.

V. Quản Lý Tác Dụng Phụ Pembrolizumab Lưu Ý Trong Điều Trị

Việc quản lý tác dụng phụ của pembrolizumab là một phần quan trọng trong quá trình điều trị. Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm viêm phổi, viêm đại tràng, viêm gan, viêm tuyến giáp và các phản ứng da. Việc theo dõi chặt chẽ bệnh nhân và có các biện pháp can thiệp kịp thời là rất cần thiết để giảm thiểu tác dụng phụ và duy trì hiệu quả điều trị. Cần có sự phối hợp chặt chẽ giữa bác sĩ, điều dưỡng và bệnh nhân để đảm bảo quá trình điều trị diễn ra suôn sẻ.

5.1. Nhận Biết Sớm và Xử Lý Các Tác Dụng Phụ Thường Gặp

Việc nhận biết sớm các tác dụng phụ của pembrolizumab là rất quan trọng để có thể xử lý kịp thời và ngăn ngừa các biến chứng nghiêm trọng. Bệnh nhân cần được hướng dẫn về các triệu chứng có thể gặp phải và cách báo cáo cho bác sĩ. Bác sĩ cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân và thực hiện các xét nghiệm cần thiết để phát hiện sớm các tác dụng phụ. Các biện pháp xử lý tác dụng phụ có thể bao gồm sử dụng corticosteroid, các thuốc ức chế miễn dịch khác hoặc tạm ngừng điều trị pembrolizumab.

5.2. Phác Đồ Điều Trị Hỗ Trợ và Chăm Sóc Toàn Diện Cho Bệnh Nhân

Ngoài việc quản lý tác dụng phụ, việc cung cấp các dịch vụ hỗ trợ và chăm sóc toàn diện cho bệnh nhân cũng rất quan trọng. Các dịch vụ này có thể bao gồm tư vấn tâm lý, hỗ trợ dinh dưỡng, vật lý trị liệu và chăm sóc giảm nhẹ. Việc chăm sóc toàn diện giúp bệnh nhân cải thiện chất lượng cuộc sống và đối phó với các khó khăn trong quá trình điều trị. Sự tham gia của gia đình và người thân cũng đóng vai trò quan trọng trong việc hỗ trợ bệnh nhân.

VI. Kết Luận Tiềm Năng Pembrolizumab và Hướng Nghiên Cứu Tương Lai

Nghiên cứu này đã chứng minh tiềm năng của pembrolizumab trong điều trị ung thư phổi giai đoạn IV. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều câu hỏi cần được giải đáp và nhiều hướng nghiên cứu cần được khám phá. Các nghiên cứu tương lai nên tập trung vào việc xác định các dấu ấn sinh học dự đoán đáp ứng điều trị, phát triển các phương pháp điều trị kết hợp để vượt qua tình trạng kháng thuốc và tối ưu hóa phác đồ điều trị để giảm thiểu tác dụng phụ. Hiệu quả điều trị ung thư phổi sẽ ngày càng được cải thiện

6.1. Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo về Điều Trị Miễn Dịch Ung Thư

Các nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc kết hợp pembrolizumab với các liệu pháp khác, như hóa trị, xạ trị hoặc các thuốc ức chế miễn dịch khác. Việc kết hợp các liệu pháp có thể giúp tăng cường hiệu quả điều trị và kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân. Các nghiên cứu cũng nên tập trung vào việc phát triển các phương pháp điều trị cá nhân hóa, dựa trên các đặc điểm di truyền và sinh học của từng bệnh nhân.

6.2. Ứng Dụng Pembrolizumab trong Các Giai Đoạn Sớm của Bệnh

Hiện nay, pembrolizumab chủ yếu được sử dụng trong điều trị ung thư phổi giai đoạn IV. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây cho thấy pembrolizumab cũng có thể có hiệu quả trong điều trị các giai đoạn sớm của bệnh, như giai đoạn II hoặc III. Việc sử dụng pembrolizumab trong các giai đoạn sớm có thể giúp ngăn ngừa sự tiến triển của bệnh và cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Ung thư phổi là một trong những bệnh lý ác tính phổ biến hàng đầu và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư cao nhất trên phạm vi toàn cầu cũng như tại Việt Nam. Theo số liệu thống kê của GLOBOCAN năm 2020, toàn thế giới ghi nhận hơn 2,206 triệu ca mắc mới ung thư phổi, chiếm tỷ lệ 11,4% tổng số các ca ung thư và đứng hàng thứ hai sau ung thư vú. Tại Việt Nam, ung thư phổi đứng thứ hai về tỷ lệ mắc mới và tử vong, với ước tính 26.262 ca mắc mới và 23.797 trường hợp tử vong trong năm 2020. Khoảng 80% đến 85% các trường hợp được chẩn đoán là ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN). Phần lớn bệnh nhân được phát hiện ở giai đoạn muộn (giai đoạn IV), khi khối u đã tiến triển xâm lấn hoặc di căn xa, không còn chỉ định phẫu thuật triệt căn.

Trong thực hành lâm sàng, điều trị nhắm trúng đích mang lại hiệu quả vượt trội cho những bệnh nhân có đột biến gen điều khiển như EGFR hoặc tái sắp xếp gen ALK. Tuy nhiên, tỷ lệ đột biến gen EGFR chỉ chiếm khoảng 10% ở người da trắng và khoảng 50% ở quần thể người châu Á, trong khi tái sắp xếp ALK chỉ chiếm khoảng 3% đến 7% và rất hiếm gặp ở ung thư biểu mô tế bào vảy. Đối với nhóm bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV không mang các đột biến gen điều trị đích, hóa trị dựa trên bộ đôi platinum từng là chuẩn điều trị nhưng hiệu quả sống thêm còn khiêm tốn. Sự ra đời của các thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch, đặc biệt là kháng thể kháng thụ thể PD-1 như pembrolizumab kết hợp với hóa chất bộ đôi platinum, đã làm thay đổi phác đồ điều trị bước một trên thế giới.

Tại Việt Nam, ở thời điểm đề tài được triển khai, dữ liệu lâm sàng thực tế đánh giá hiệu quả và độ an toàn của phác đồ phối hợp pembrolizumab cùng hóa chất bộ đôi platinum trong điều trị bước một UTPKTBN giai đoạn tiến xa còn rất hạn chế. Để giải quyết khoảng trống dữ liệu thực hành lâm sàng này, nghiên cứu sinh Nguyễn Khánh Toàn đã thực hiện luận án tiến sĩ y học với đề tài: "Kết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có pembrolizumab", thuộc chuyên ngành Ung thư (mã số: 9720108) tại Trường Đại học Y Hà Nội, dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Tạ Văn Tờ.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định gồm 2 mục tiêu cụ thể:

1. Đánh giá kết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có pembrolizumab tại một số bệnh viện ở Việt Nam.
2. Đánh giá một số tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị trên.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: 46 bệnh nhân được chẩn đoán xác định ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng mô bệnh học, không mang đột biến gen EGFR và ALK, có kết quả xét nghiệm bộc lộ PD-L1, chưa qua điều trị nội khoa ung bướu trước đó và được tiếp nhận điều trị bước một bằng phác đồ phối hợp pembrolizumab với bộ đôi platinum.
• Phạm vi không gian: Nghiên cứu được triển khai tại 4 trung tâm y tế chuyên khoa: Bệnh viện K, Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Phổi Trung ương và Bệnh viện Ung bướu Nghệ An.
• Phạm vi thời gian: Thu thập và theo dõi bệnh nhân từ tháng 6 năm 2018 đến tháng 8 năm 2022.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa các nền tảng khoa học và y văn quốc tế liên quan đến chẩn đoán, sinh học phân tử và các tiến bộ điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến xa. Tác giả điểm lại các thử nghiệm lâm sàng mốc đặt nền móng cho việc ứng dụng liệu pháp miễn dịch kháng PD-1/PD-L1 trong điều trị ung thư phổi:

• Thử nghiệm KEYNOTE-024 (2016): Đánh giá pembrolizumab đơn trị liệu bước một so sánh với hóa trị platinum trên bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn có mức bộc lộ PD-L1 cao (tỷ lệ khối u dương tính - TPS $\ge 50%$), chứng minh sự cải thiện vượt trội về thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS).
• Thử nghiệm KEYNOTE-189 (2018): Nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, pha III trên bệnh nhân UTPKTBN không phải tế bào vảy giai đoạn IV, không có đột biến EGFR/ALK. Kết quả cho thấy phác đồ pembrolizumab phối hợp pemetrexed và platinum đạt trung vị PFS là 8,8 tháng so với 4,9 tháng ở nhánh giả dược kết hợp hóa trị; tỷ lệ sống thêm toàn bộ tại thời điểm 2 năm đạt 45,3% ở nhánh pembrolizumab so với nhánh đối chứng.
• Thử nghiệm KEYNOTE-407 (2018): Thử nghiệm pha III ngẫu nhiên trên bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy giai đoạn IV chưa từng điều trị. Phối hợp pembrolizumab cùng carboplatin và paclitaxel (hoặc nab-paclitaxel) giúp cải thiện có ý nghĩa thống kê về OS (trung vị 17,6 tháng so với 11,6 tháng) và PFS (trung vị 8,0 tháng so với 5,1 tháng).
• Thử nghiệm KEYNOTE-021 (Hossein Borghaei, 2018): Nghiên cứu pha II trên 123 bệnh nhân UTPKTBN không vảy giai đoạn IIIB/IV không có đột biến EGFR/ALK, cho thấy tỷ lệ kiểm soát bệnh đạt 56,7% ở nhóm dùng pembrolizumab kết hợp carboplatin và pemetrexed so với 30,2% ở nhóm hóa trị đơn thuần.

Về mặt hướng dẫn điều trị, luận án đã cập nhật các khuyến cáo chuyên môn của Hiệp hội Ung thư Nội khoa Châu Âu (ESMO năm 2023) và Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCCN năm 2020), xác định phác đồ hóa miễn dịch phối hợp là tiêu chuẩn điều trị ưu tiên hàng đầu cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV không có đột biến sinh ung điều trị đích.

Vị trí của luận án: Trong bối cảnh Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chấp thuận phác đồ phối hợp pembrolizumab và bộ đôi platinum cho điều trị bước một, và Bộ Y tế Việt Nam từng bước phê duyệt các chỉ định miễn dịch, luận án đóng vai trò là công trình lâm sàng chuyên sâu đánh giá hiệu quả đáp ứng, thời gian sống thêm (PFS, OS) và phân tích các độc tính bất lợi thực tế tại các bệnh viện lớn ở Việt Nam. Công trình cung cấp cơ sở đối chiếu giữa kết quả thử nghiệm lâm sàng chuẩn quốc tế với dữ liệu đời thực tại Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

Luận án vận dụng cơ chế sinh học phân tử về tương tác giữa thụ thể chốt kiểm soát miễn dịch PD-1 (Programmed cell death protein 1) biểu hiện trên bề mặt tế bào lympho T hoạt hóa và phối tử PD-L1 (Programmed death-ligand 1) biểu hiện trên bề mặt tế bào u. Tế bào ung thư sử dụng cơ chế liên kết PD-1/PD-L1 nhằm làm tê liệt chức năng tiêu diệt của tế bào lympho T, tạo điều kiện cho khối u thoát khỏi sự giám sát miễn dịch. Pembrolizumab là kháng thể đơn dòng kháng PD-1, ngăn cản sự gắn kết này, phục hồi đáp ứng miễn dịch tự thân chống lại tế bào ung thư.

Bên cạnh đó, cơ sở khoa học của việc phối hợp thuốc miễn dịch với hóa trị bộ đôi platinum dựa trên tác động kép:

• Tác động trên hệ miễn dịch: Hóa trị triệt tiêu các tế bào ức chế miễn dịch (như tế bào T điều hòa - T-reg, đại thực bào M2 TAM) và kích thích các tế bào miễn dịch hiệu lực (APCs, CTLs).
• Tác động tại khối u: Hóa trị gây độc tế bào, làm tăng giải phóng mảnh vỡ tế bào u chết mang kháng nguyên, tăng cường giải phóng các chất trung gian miễn dịch (interleukin, TNF), thúc đẩy tế bào T xâm nhập khối u và làm gia tăng sự bộc lộ chốt kiểm soát PD-L1 trên bề mặt tế bào u.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu thuần tập (cohort study).
• Cỡ mẫu và chọn mẫu: Chọn mẫu có chủ đích, thu thập toàn bộ 46 bệnh nhân đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn lựa chọn và không nằm trong tiêu chuẩn loại trừ tại các cơ sở nghiên cứu trong thời gian quy định.
• Tiêu chuẩn lựa chọn:
  • Bệnh nhân $\ge 18$ tuổi;
  • Chẩn đoán xác định UTPKTBN giai đoạn IV theo phân loại AJCC phiên bản 8 (2017) bằng mô bệnh học;
  • Chỉ số toàn trạng ECOG 0-1 (hoặc 2);
  • Có tổn thương đích đo lường được theo tiêu chuẩn RECIST;
  • Không mang đột biến gen EGFR (xác định qua Real-time PCR hoặc giải trình tự gen) và âm tính với tái sắp xếp ALK;
  • Có kết quả đánh giá mức độ biểu hiện PD-L1 qua nhuộm hóa mô miễn dịch (sử dụng KIT DAKO 22C3 hoặc Ventana SP263);
  • Chưa từng nhận điều trị toàn thân bước một cho giai đoạn IV;
  • Tiên lượng thời gian sống thêm tối thiểu 3 tháng;
  • Hồ sơ bệnh án nghiên cứu (BANC) lưu trữ đầy đủ.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Mắc ung thư thứ hai kèm theo; tiền sử ghép tạng hoặc đang sử dụng thuốc chống thải ghép; phụ nữ có thai/cho con bú; mắc nhiễm trùng nặng đang điều trị; mắc bệnh tự miễn (lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp); tiền sử nhiễm HIV; tự ý bỏ dở điều trị không vì lý do chuyên môn.

Phác đồ và quy trình điều trị

• Phác đồ phối hợp:
  • Pembrolizumab: Liều cố định 200 mg, truyền tĩnh mạch trong 30 phút, chu kỳ mỗi 3 tuần.
  • Ung thư biểu mô không phải tế bào vảy: Pembrolizumab 200 mg + Pemetrexed 500 $\text{mg/m}^2$ + Carboplatin (AUC 5-6), chu kỳ mỗi 3 tuần (tối đa 4-6 chu kỳ kết hợp). Sau đó điều trị duy trì bằng Pembrolizumab kết hợp Pemetrexed hoặc Pembrolizumab đơn trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không dung nạp. Bệnh nhân dùng pemetrexed được bổ sung bắt buộc Acid Folic ($350-1000\ \mu\text{g/ngày}$), Vitamin B12 ($1000\ \mu\text{g}$ tiêm bắp mỗi 3 chu kỳ) và dự phòng Dexamethasone ($4\text{ mg}$ uống 2 lần/ngày trong 3 ngày quanh đợt truyền).
  • Ung thư biểu mô tế bào vảy: Pembrolizumab 200 mg + Paclitaxel 200 $\text{mg/m}^2$ + Carboplatin (AUC 5-6), chu kỳ mỗi 3 tuần. Bệnh nhân dùng paclitaxel được dự phòng tiền mê bằng kháng Histamin H1/H2 và Corticoid. Sau giai đoạn phối hợp, duy trì bằng Pembrolizumab đơn thuần.
• Đánh giá đáp ứng và độc tính:
  • Đánh giá đáp ứng khối u theo tiêu chuẩn RECIST (đáp ứng hoàn toàn - CR, đáp ứng một phần - PR, bệnh ổn định - SD, bệnh tiến triển - PD; tỷ lệ đáp ứng toàn bộ $\text{ORR} = \text{CR} + \text{PR}$; tỷ lệ kiểm soát bệnh $\text{DCR} = \text{CR} + \text{PR} + \text{SD}$).
  • Đánh giá tác dụng không mong muốn (AE) theo Tiêu chuẩn Thuật ngữ Chung cho các Biến cố Bất lợi (CTCAE phiên bản 5.0 năm 2017) của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI), phân độ từ 1 đến 5.
  • Thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) và sống thêm toàn bộ (OS) được phân tích theo phương pháp Kaplan-Meier và kiểm định log-rank.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 cung cấp tổng quan toàn diện về bệnh sinh, mô bệnh học, phân loại giai đoạn và các chiến lược điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa:

• Dịch tễ và yếu tố nguy cơ: Tổng hợp các số liệu GLOBOCAN 2020 và các nguyên nhân hàng đầu gồm hút thuốc lá (chiếm tới 90% căn nguyên), phơi nhiễm môi trường (khí radon 222, polonium, benzopyrene, amiăng) và các tổn thương phổi mạn tính (COPD, sẹo xơ lao).
• Chẩn đoán mô bệnh học: Trình bày chi tiết phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2015), phân định các phân nhóm ung thư biểu mô tuyến (dạng lát vách/lepidic, dạng vi nhú, dạng nhú, dạng túi tuyến, dạng đặc, dạng keo, dạng xâm nhập tối thiểu) và ung thư biểu mô tế bào vảy (sừng hóa, không sừng hóa, dạng đáy).
• Chẩn đoán giai đoạn: Trình bày bảng phân loại TNM giai đoạn theo Ủy ban Ung thư Hoa Kỳ (AJCC phiên bản 8 năm 2017), xác định tiêu chuẩn phân chia giai đoạn IVA và IVB dựa trên di căn màng phổi, di căn đơn ổ ngoài lồng ngực (M1b) và di căn đa ổ (M1c).
• Các dấu ấn sinh học và đột biến gen: Khảo sát các chỉ điểm huyết thanh (CEA, SCC, Cyfra 21-1) và vai trò của các biến đổi gen trong UTPKTBN gồm EGFR (exon 18-21), ALK, ROS1, KRAS, BRAF, RET, MET, HER2, FGFR1, PI3KCA, AKT1 và PTEN.
• Liệu pháp miễn dịch và dược lý học: Trình bày cơ chế phân tử của con đường PD-1/PD-L1, phương pháp hóa mô miễn dịch xác định TPS, các hướng dẫn cập nhật của ESMO 2023 và NCCN 2020. Chi tiết dược động học, liều dùng, tác dụng ngoại ý và tương tác thuốc của 4 hoạt chất: Pembrolizumab, Pemetrexed, Paclitaxel và Carboplatin. Điểm lại các bằng chứng then chốt từ các thử nghiệm KEYNOTE-024, KEYNOTE-189, KEYNOTE-407 và KEYNOTE-021.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp luận của đề tài nghiên cứu:

• Trình bày cụ thể tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ cho 46 bệnh nhân tại 4 trung tâm lớn (Bệnh viện K, Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Phổi Trung ương, Bệnh viện Ung bướu Nghệ An) trong giai đoạn từ tháng 6/2018 đến tháng 8/2022.
• Xây dựng bảng phân loại các biến số và chỉ số nghiên cứu bao gồm: nhóm tuổi, giới tính, lý do vào viện, tiền sử hút thuốc lá, bệnh lý kết hợp, chỉ số thể trạng ECOG, vị trí và số lượng cơ quan di căn, phân loại mô bệnh học, mức độ bộc lộ PD-L1 (theo các ngưỡng $<1%$, $1-49%$, $\ge 50%$), số chu kỳ hóa trị kết hợp, số chu kỳ pembrolizumab, phương thức điều trị duy trì và phác đồ bước hai sau khi bệnh tiến triển.
• Quy trình thu thập dữ liệu lâm sàng, cận lâm sàng, xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh (chụp X-quang, CLVT lồng ngực, siêu âm, MRI sọ não, xạ hình xương, SPECT, PET-CT) và giải phẫu bệnh - hóa mô miễn dịch.
• Mô tả quy trình kiểm soát độc tính và quản lý các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (irAE) theo khuyến cáo NCCN 2020.
• Xử lý thống kê y sinh học: Quản lý số liệu, phân tích tỷ lệ phần trăm, trung bình, trung vị, vẽ đường cong sống thêm Kaplan-Meier và kiểm định sự khác biệt bằng log-rank test. Quy định đạo đức nghiên cứu y sinh học được thông qua bởi Hội đồng đạo đức.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu thu thập được từ 46 bệnh nhân, phân chia thành ba nhóm dữ liệu chính:

Nhóm đặc điểm	Thông số / Phân loại chính
Đặc điểm lâm sàng & cận lâm sàng	- Tuổi trung bình, phân bố theo giới tính (tỷ lệ nam/nữ). - Lý do vào viện phổ biến: đau tức ngực, ho, khó thở, sốt, nổi hạch. - Tiền sử hút thuốc lá: đã hút, đang hút, không hút thuốc. - Bệnh phối hợp: bệnh lý tim mạch, hô hấp, đái tháo đường/nội tiết, tiêu hóa. - Chỉ số toàn trạng: ECOG 0, 1 hoặc 2. - Cơ quan di căn trước điều trị: di căn não, di căn xương, di căn màng phổi, di căn gan, hạch thượng đòn. - Phân loại mô bệnh học: ung thư biểu mô tuyến (không vảy) chiếm ưu thế; ung thư biểu mô tế bào vảy. - Mức độ bộc lộ PD-L1: phân nhóm $<1%$, $1-49%$, $\ge 50%$.
Kết quả điều trị & sống thêm	- Phác đồ điều trị: Pembrolizumab + Pemetrexed + Carboplatin (nhóm không vảy) và Pembrolizumab + Paclitaxel + Carboplatin (nhóm vảy). - Số chu kỳ hóa trị bộ đôi platinum kết hợp pembrolizumab đạt được. - Điều trị duy trì tiếp theo và tổng số chu kỳ pembrolizumab. - Đánh giá đáp ứng theo RECIST: tỷ lệ đáp ứng một phần (PR), bệnh ổn định (SD), bệnh tiến triển (PD); xác định ORR và DCR. - Phân tích đáp ứng theo mức bộc lộ PD-L1, mô bệnh học và tình trạng di căn. - Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS): xác định trung vị PFS, tỷ lệ PFS tại các mốc thời gian (6, 12, 18, 24 tháng). - Mối liên quan giữa PFS với các yếu tố: tuổi, giới, ECOG, di căn não, số vị trí di căn, mức bộc lộ PD-L1 ($<1%$, $1-49%$, $\ge 50%$, ngưỡng $1%$, ngưỡng $50%$). - Thời gian sống thêm toàn bộ (OS): trung vị OS và tỷ lệ sống sót tích lũy theo tháng. - Điều trị bước hai sau khi thất bại với phác đồ có pembrolizumab.
Tác dụng không mong muốn (AE)	- Độc tính lâm sàng: mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, nôn, rụng tóc, tiêu chảy, đau cơ khớp. - Độc tính huyết học: giảm bạch cầu trung tính, giảm huyết sắc tố (thiếu máu), giảm tiểu cầu (chủ yếu độ 1-2, tỷ lệ nhỏ độ 3-4). - Độc tính trên chức năng gan, thận: tăng men gan (AST/ALT), tăng creatinine máu. - Biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (irAE): viêm phổi kẽ liên quan miễn dịch, rối loạn chức năng tuyến giáp (suy giáp, cường giáp), viêm đại tràng miễn dịch, phản ứng ngoài da. - Phân tích mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn với lứa tuổi, bệnh lý nền phối hợp và loại phác đồ platinum.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 thực hiện đối chiếu, biện giải chuyên sâu các phát hiện của luận án với các công trình công bố trong nước và quốc tế:

• Về đặc điểm bệnh nhân: Phân tích sự phân bố tuổi, giới, tỷ lệ hút thuốc và đặc điểm mô bệnh học (tỷ lệ ung thư biểu mô tuyến chiếm đa số phù hợp với dịch tễ học hiện đại). Bàn luận về tình trạng di căn não và các cơ quan xa, nhấn mạnh sự tương đồng về mức độ nặng của bệnh nhân trong nghiên cứu đời thực so với các tiêu chuẩn chọn bệnh ngặt nghèo trong các thử nghiệm pha III.
• Về hiệu quả đáp ứng và thời gian sống thêm:
  • Đối chiếu tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) và tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR) với các thử nghiệm lâm sàng KEYNOTE-189 (ORR 48,3%) và KEYNOTE-407 (ORR 58,4%).
  • Phân tích thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) trung vị, so sánh tương quan giữa các phân nhóm bộc lộ PD-L1. Luận án làm sáng tỏ rằng nhóm bệnh nhân có mức bộc lộ $\text{PD-L1} \ge 50%$ đạt lợi ích PFS vượt trội hơn nhóm $<1%$, tuy nhiên ngay cả ở nhóm PD-L1 âm tính ($<1%$), việc kết hợp pembrolizumab với hóa chất vẫn ghi nhận hiệu quả kiểm soát bệnh tích cực.
  • Bàn luận về thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và các yếu tố tiên lượng như thể trạng ECOG, sự hiện diện của di căn não và số lượng cơ quan di căn ban đầu.
• Về độ an toàn và xử trí biến cố bất lợi:
  • Đánh giá tỷ lệ xuất hiện độc tính ức chế tủy xương (giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu) và độc tính đường tiêu hóa, phần lớn liên quan đến thành phần hóa chất bộ đôi platinum, có thể kiểm soát tốt qua chỉnh liều và điều trị nâng đỡ.
  • Phân tích các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (irAE) như viêm tuyến giáp, suy giáp và viêm phổi kẽ. Tác giả nhấn mạnh tầm quan trọng của việc theo dõi định kỳ chức năng tuyến giáp (TSH, FT4) và chẩn đoán hình ảnh lồng ngực để phát hiện sớm và can thiệp kịp thời bằng corticosteroid theo hướng dẫn NCCN/ESMO.
• Hạn chế của nghiên cứu: Phân tích thẳng thắn các giới hạn nội tại gồm cỡ mẫu còn khiêm tốn ($n=46$), là nghiên cứu thuần tập quan sát, thời gian theo dõi một số bệnh nhân chưa đủ dài để đánh giá toàn diện trung vị OS của toàn bộ các phân nhóm nhỏ, và rào cản chi phí điều trị ảnh hưởng đến tính liên tục của thuốc miễn dịch duy trì.

Kết quả và những đóng góp mới

Những đóng góp mới của luận án

1. Đóng góp về mặt thực tiễn lâm sàng:

   • Đây là một trong những công trình nghiên cứu thuần tập đầu tiên tại Việt Nam được thực hiện đa trung tâm (tại 4 bệnh viện chuyên khoa tuyến đầu gồm Bệnh viện K, Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Phổi Trung ương, Bệnh viện Ung bướu Nghệ An), đánh giá toàn diện kết quả điều trị bước một bằng phác đồ kết hợp Pembrolizumab với bộ đôi platinum trên bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV không có đột biến EGFR/ALK.
   • Cung cấp số liệu thực tế về tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR), tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR), trung vị thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS) của bệnh nhân Việt Nam trong điều kiện thực hành lâm sàng thực tế.
   • Xác định và lượng hóa hồ sơ độc tính lâm sàng, huyết học và các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (irAE) trên quần thể bệnh nhân Việt Nam, chứng minh phác đồ có độc tính chấp nhận được và kiểm soát an toàn khi tuân thủ các quy trình theo dõi.

2. Đóng góp về mặt phương pháp và khoa học:

   • Làm sáng tỏ mối liên quan giữa mức độ bộc lộ dấu ấn sinh học PD-L1 (sử dụng các bộ KIT chuẩn 22C3 và SP263) với hiệu quả sống thêm không tiến triển và đáp ứng điều trị trong phác đồ phối hợp hóa miễn dịch.
   • Cung cấp cơ sở dữ liệu y học thực chứng trong nước hỗ trợ các nhà lâm sàng ung bướu tối ưu hóa chỉ định điều trị bước một cho nhóm UTPKTBN giai đoạn muộn không có đột biến gen điều trị đích.

Kiến nghị và giải pháp đề xuất

• Khuyến nghị áp dụng phác đồ phối hợp Pembrolizumab với bộ đôi Platinum (Pemetrexed + Carboplatin cho thể không vảy; Paclitaxel + Carboplatin cho thể vảy) làm lựa chọn ưu tiên trong điều trị bước một cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV có thể trạng tốt (ECOG 0-1), không mang đột biến gen EGFR/ALK, không phân biệt mức độ bộc lộ PD-L1.
• Đề xuất quy trình thực hành xét nghiệm thường quy dấu ấn sinh học PD-L1 bằng hóa mô miễn dịch cùng với xét nghiệm đột biến gen (EGFR, ALK) ngay từ thời điểm chẩn đoán ban đầu để định hướng phác đồ chính xác.
• Tăng cường thiết lập quy trình theo dõi, phát hiện sớm và xử trí các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (đặc biệt là độc tính trên tuyến giáp, phổi và tiêu hóa) tại các cơ sở điều trị ung bướu thông qua việc xét nghiệm định kỳ TSH, FT4, men gan, chức năng thận và chụp cắt lớp vi tính lồng ngực khi có triệu chứng hô hấp bất thường.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của luận án

• Cỡ mẫu nghiên cứu: Số lượng bệnh nhân tham gia nghiên cứu gồm 46 trường hợp, cỡ mẫu còn hạn chế do chi phí điều trị bằng thuốc miễn dịch tại thời điểm nghiên cứu chưa được bảo hiểm y tế chi trả toàn phần, dẫn đến khó khăn trong việc mở rộng tiếp cận cho số lượng lớn bệnh nhân.
• Thời gian theo dõi: Do một số bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu ở giai đoạn sau của khoảng thời gian 2018-2022, thời gian theo dõi ở một số phân nhóm chưa đủ dài để ghi nhận đầy đủ các biến cố tử vong nhằm tính toán trung vị OS một cách tối ưu.
• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu thuần tập quan sát, không có nhóm chứng đối đầu trực tiếp ngẫu nhiên dùng hóa trị đơn thuần tại cùng thời điểm nghiên cứu tại Việt Nam (dữ liệu so sánh chủ yếu dựa trên đối chiếu y văn quốc tế và các nghiên cứu lịch sử).

Hướng nghiên cứu tiếp theo

• Mở rộng quy mô nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn nhằm khẳng định tính ổn định của các chỉ số sống thêm trong điều kiện thực hành lâm sàng khi liệu pháp miễn dịch ngày càng phổ biến.
• Kéo dài thời gian theo dõi để thu thập đầy đủ dữ liệu sống thêm toàn bộ 3 năm và 5 năm.
• Tiến hành các phân tích chuyên sâu về mối liên quan giữa gánh nặng đột biến khối u (TMB), các đồng đột biến (KRAS, STK11, KEAP1) với mức độ đáp ứng và khả năng kháng thuốc của phác đồ hóa miễn dịch.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị ứng dụng cao cho nhiều nhóm đối tượng trong hệ thống y tế và nghiên cứu khoa học:

• Đối với bác sĩ chuyên khoa Ung bướu và Hô hấp: Luận án cung cấp hướng dẫn thực hành dựa trên bằng chứng về phác đồ phối hợp pembrolizumab và hóa trị bộ đôi platinum, liều dùng, quy trình điều trị duy trì và các phác đồ dự phòng chuẩn (sử dụng vitamin B12, acid folic, dexamethasone khi dùng pemetrexed). Phần bàn luận và xử trí biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (irAE) là tài liệu tham khảo trực tiếp giúp bác sĩ nhận diện và quản lý an toàn độc tính lâm sàng.
• Đối với nghiên cứu sinh, học viên sau đại học chuyên ngành Ung thư: Công trình là hình mẫu tham khảo chuẩn mực về phương pháp luận nghiên cứu thuần tập lâm sàng trong ung thư học, từ khâu thiết lập tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ, phân loại giai đoạn TNM theo AJCC 8, đánh giá đáp ứng khối u theo RECIST đến kỹ thuật phân tích thống kê sống thêm Kaplan-Meier.
• Đối với nhà quản lý y tế và hoạch định chính sách: Dữ liệu thực tế về hiệu quả sống thêm và tính an toàn của phác đồ là cơ sở khoa học để đánh giá hiệu quả kinh tế y tế, xem xét lộ trình mở rộng danh mục chi trả của Bảo hiểm Y tế đối với thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trong điều trị ung thư phổi tại Việt Nam.

Câu hỏi thường gặp

1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào nghiên cứu của luận án là gì?

Bệnh nhân tham gia nghiên cứu phải từ 18 tuổi trở lên, được chẩn đoán xác định ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV theo AJCC 8 (2017) bằng giải phẫu bệnh, chỉ số toàn trạng ECOG tốt, có tổn thương đích đo lường được theo RECIST, có kết quả bộc lộ PD-L1, không mang đột biến gen EGFR và ALK, chưa từng điều trị nội khoa ung bướu trước đó, tiên lượng sống thêm tối thiểu 3 tháng và được điều trị bước một bằng phác đồ có pembrolizumab phối hợp bộ đôi platinum.

2. Phác đồ hóa chất kết hợp với pembrolizumab trong nghiên cứu được phân chia theo loại mô bệnh học như thế nào?

• Đối với ung thư biểu mô không phải tế bào vảy (chủ yếu là ung thư biểu mô tuyến): Sử dụng Pembrolizumab 200 mg kết hợp Pemetrexed 500 $\text{mg/m}^2$ và Carboplatin (AUC 5-6), chu kỳ 3 tuần/lần, sau đó duy trì bằng Pembrolizumab phối hợp Pemetrexed hoặc Pembrolizumab đơn thuần.
• Đối với ung thư biểu mô tế bào vảy: Sử dụng Pembrolizumab 200 mg kết hợp Paclitaxel 200 $\text{mg/m}^2$ và Carboplatin (AUC 5-6), chu kỳ 3 tuần/lần, sau đó duy trì bằng Pembrolizumab đơn thuần.

3. Nghiên cứu sử dụng những công cụ và tiêu chuẩn quốc tế nào để đánh giá giai đoạn, đáp ứng khối u và độc tính của thuốc?

• Chẩn đoán giai đoạn: Tiêu chuẩn phân loại TNM theo AJCC phiên bản 8 (2017).
• Phân loại mô bệnh học: Tiêu chuẩn phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2015).
• Đánh giá mức độ bộc lộ PD-L1: Nhuộm hóa mô miễn dịch với bộ KIT kháng thể 22C3 (DAKO) hoặc SP263 (VENTANA).
• Đánh giá đáp ứng điều trị: Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc RECIST.
• Đánh giá tác dụng không mong muốn: Tiêu chuẩn CTCAE phiên bản 5.0 (2017) của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ.

4. Những biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (irAE) chính nào được luận án theo dõi và đánh giá?

Luận án theo dõi có hệ thống các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch bao gồm: viêm phổi kẽ liên quan miễn dịch, rối loạn chức năng tuyến giáp (suy giáp và cường giáp), viêm đại tràng liên quan miễn dịch, tăng men gan tự miễn và các phản ứng dị ứng da/niêm mạc, được quản lý và xử trí theo hướng dẫn chuyên môn của NCCN 2020.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Nguyễn Khánh Toàn đã đánh giá có hệ thống kết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ kết hợp pembrolizumab với bộ đôi platinum trên 46 bệnh nhân tại 4 bệnh viện lớn ở Việt Nam từ năm 2018 đến năm 2022. Công trình xác lập các bằng chứng thực tiễn về tỷ lệ đáp ứng khách quan, kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển và kiểm soát bệnh hiệu quả trên nhóm bệnh nhân không có đột biến EGFR/ALK. Đồng thời, nghiên cứu khẳng định phác đồ có hồ sơ an toàn chấp nhận được, các độc tính huyết học và biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch đều có thể kiểm soát tốt khi tuân thủ quy trình theo dõi lâm sàng chặt chẽ. Luận án là tài liệu tham khảo khoa học có giá trị cao cho công tác điều trị chuyên khoa ung bướu và định hướng nghiên cứu phát triển liệu pháp miễn dịch tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TÒNG QUAN TÀI LIỆU 1. Dịch lề học Ung thư phôi lã bệnh lý ác tinh phô biến nhất trong vải thập ký qua và có xu hướng gia tâng nhanh trong những nânì gần đày. Tụi Mỳ ung thư phối là nguyên nhân gãy tư vong hãng dâu trong các bênh ung thư. Trong nâm 2020 ghi nhộn phát hiện 228.820 ca mắc mới và 135.720 bệnh nhàn lư vong (72.500 bệnh nhân nam vã 63.220 bệnh nhân nừ),:.

Có khoang 19% bệnh nhân ung thư phôi sổng sau 5 nám sau khi chân đoán, bao gom ung thư phôi không tề bào nho và ung thư phôi tế bào nho. Từ nảm 2009 den nảm 2015. thời gian sống sau 5 nãm bệnh nhân ung thư phôi tụi Mỳ đạt dược là 25%’’. Ưng thư chiếm khoáng 19% tông số ca tứ vong ờ Việt Nam.

Ưng thư phôi lã loại ung thư phố biển thử hai vã là nguyên nhãn gây tư vong do ung thư dứng thứ hai ơ người Việt ké từ nám 2012. với ước tinh 26.262 ca mắc mói và 2 3.797 ca lư vong do ung thư vào nảm 20201415. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ Ti lệ mac ung thư phôi tren the giới câng lúc càng gia tảng và khuynh hướng này rất rò rệt ơ giói nữ do liên quan với thói quen hút thuốc lá. - Thuổc lã: Hũt thuốc có liên quan den 90% các trường hợp ung thư phôi.

Các lác nhân ung thư trong khói thuốc lã tương tác với các DNA vã thúc đấy các đột biến gcn trong tế bào phôi dẫn đen hình thành ung thư15 's. o nhiễm không khi: chắt benzopyrene, đioxii lưu huỳnh và oxit sắt. hiện diện trong không khi ò nhiễm gãy ra ung thư ơ dộng vật. Các bức xạ ion hóa trong mỏi trưởng như uranium, khi radon 222 phàn rà tử radium, polonium 218.

214 và 210 cùng được xem là các yếu tổ nguy cơ dù hiếm gặp. Tẩt cá các chat dong vị phóng xạ này dược phóng thích từ dất. đá và thậm chi tữ các vật liệu xây dựng1920. wrt>Wh)cvw.»)r 4 Bệnh lý mãn tinh ơ phối: bệnh phối tắc nghẽn mạn tinh.

các sẹo cũ, tốn thương lao. các viêm phe quán mụn có dị san dụng biêu bi. - Yếu tố gcn trong: Ngoài dột bicn gen EGFR, KRAS và BRAF. các bất thưởng về di truyền khác cỏ thê làm thay đồi liệu trinh điều trị ung thư phổi khống tể bào nhó.

còn có phức hợp tái sap xcp gen lien quan dền hoạt tính tyrosine kinase cua thụ thê ALK (vốn nhạy cam với các tác nhàn ức che ALK). tái sảp xếp gen R0S1, phức hợp chuyên vị RET. dột biến MEK và sự khuếch dại gen MET (mà hóa cho thụ the ycu tố phát triển tế bão gan)12 ■*. Chân đoán ung thư phổi không tể bào nhó Lỉ.

Triệu chừng lâm sàng Ung thư phôi cỏ dien lien âm thầm, thường không biéu hiện triệu chứng ờ giai đoạn đầu cua bệnh vi phôi có it thần kinh cam giác đau và nhờ kha nàng dự trừ hò hẩp khá lớn cua cá hai phôi. • Các triệu chứng (ỉo sự phát trièn tại cho. lại vùng cùa khôi u. - Các khối u ờ ngoại vi thường không biêu hiện triệu chứng làm sàng khi còn nhó.

- Các khối u ờ trung lâm thường gãy ho. các triệu chứng bit tắc phế quan và gày viêm phế quan tẳc nghẽn. - ('ác triệu chủng do khối u xâm lẩn vào trung that: dau. khàn tiếng, khó thớ.

phù ảo khoác. - Hội chứng Pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cũng bèn với dị cam vùng da chi phối bời đổl sổng cò 7 (C7) vả ngực I (DI) do u xâm lấn dinh phôi, phá huy xương sườn I gày chèn ép dám rối thần kinh cành ta/2. - Hội chứng Claudc-Bemard-liomcr: sụp mi.