Luận án nghiên cứu điều trị u lymphô ác tính không Hodgkin tế bào B lớn với phác đồ R-CHOP

Luận án nghiên cứu điều trị u lymphô ác tính không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa bằng phác đồ R-CHOP, đánh giá hiệu quả và tác dụng phụ.

• Trường học: Trường Đại Học Y Dược
• Chuyên ngành: Y học
• Đề tài: Nghiên Cứu Điều Trị U Lymphô Ác Tính Không Hodgkin Tế Bào B Lớn Bằng Phác Đồ R-CHOP
• Loại tài liệu: luận án
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• 1. Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 2. Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 3. Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 4. Chương 4: BÀN LUẬN
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• KẾT LUẬN
• KIẾN NGHỊ
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ
• DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC BIỂU ĐỒ
• DANH MỤC HÌNH

Tóm tắt

I. Tổng quan về u lymphô ác tính không Hodgkin tế bào B lớn

U lymphô ác tính không Hodgkin (ULATKH) là một trong những bệnh lý huyết học ác tính phổ biến nhất, chiếm khoảng 90% tổng số ca u lymphô. Trong đó, u lymphô tế bào B lớn lan tỏa (ULBLLT) là thể loại thường gặp nhất, chiếm từ 30-40% tổng số ca ULATKH. Theo phân loại của WHO, ULBLLT có nhiều biến thể và phân nhóm khác nhau, trong đó chủ yếu là không đặc hiệu. Bệnh lý này có tiên lượng xấu nếu không được điều trị kịp thời, với thời gian sống thêm chỉ tính bằng tháng. Phác đồ điều trị R-CHOP, kết hợp với rituximab, đã trở thành tiêu chuẩn vàng trong điều trị ULBLLT, giúp cải thiện tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm. Tuy nhiên, vẫn còn một tỷ lệ lớn bệnh nhân không đạt được kết quả điều trị mong muốn, đặc biệt là những trường hợp có tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6.

1.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

Bệnh nhân ULBLLT thường có các triệu chứng lâm sàng như sốt, giảm cân, và mệt mỏi. Cận lâm sàng cho thấy sự hiện diện của tế bào B lớn trong mô lympho. Các yếu tố sinh học như sự tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6 có thể ảnh hưởng đến tiên lượng và kết quả điều trị. Nghiên cứu cho thấy rằng những bệnh nhân có tái sắp xếp gen này thường có thời gian sống thêm ngắn hơn và tỷ lệ đáp ứng điều trị thấp hơn. Việc xác định các yếu tố này ngay từ đầu là rất quan trọng để đưa ra phương pháp điều trị phù hợp.

II. Phác đồ R CHOP trong điều trị ULBLLT

Phác đồ R-CHOP bao gồm rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine và prednisone, đã được chứng minh là hiệu quả trong điều trị ULBLLT. Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn đạt khoảng 70%, tuy nhiên, chỉ có 30% bệnh nhân sống lâu dài. Tác dụng phụ của hóa trị liệu, bao gồm nhiễm trùng và các vấn đề huyết học, là những yếu tố cần được theo dõi chặt chẽ. Việc điều chỉnh liều lượng và thời gian điều trị có thể giúp cải thiện kết quả cho bệnh nhân. Đặc biệt, việc theo dõi các dấu ấn sinh học có thể giúp xác định nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao hơn và cần can thiệp sớm hơn.

2.1. Tác dụng phụ của phác đồ R CHOP

Tác dụng phụ của phác đồ R-CHOP có thể bao gồm các vấn đề huyết học như giảm bạch cầu, nhiễm trùng, và các tác dụng phụ ngoài huyết học như buồn nôn, mệt mỏi. Những tác dụng phụ này có thể ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân và cần được quản lý hiệu quả. Việc theo dõi và can thiệp kịp thời có thể giúp giảm thiểu các tác dụng phụ này, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị và cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân.

III. Kết quả nghiên cứu và phân tích

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng tỷ lệ sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ của bệnh nhân ULBLLT điều trị bằng phác đồ R-CHOP có sự khác biệt rõ rệt giữa các phân nhóm có và không có tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6. Những bệnh nhân có tái sắp xếp gen thường có tỷ lệ sống thêm thấp hơn và thời gian sống ngắn hơn. Điều này cho thấy tầm quan trọng của việc xác định các yếu tố sinh học ngay từ đầu để có thể đưa ra các phương pháp điều trị phù hợp và hiệu quả hơn. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng việc áp dụng các phương pháp điều trị cá nhân hóa có thể giúp cải thiện kết quả cho nhóm bệnh nhân này.

3.1. Đánh giá hiệu quả điều trị

Đánh giá hiệu quả điều trị cho thấy rằng phác đồ R-CHOP mang lại kết quả khả quan cho một số bệnh nhân, tuy nhiên, vẫn còn một tỷ lệ lớn bệnh nhân không đạt được kết quả mong muốn. Việc phân tích các yếu tố sinh học như tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6 có thể giúp xác định nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao hơn và cần can thiệp sớm hơn. Điều này mở ra hướng đi mới trong việc nghiên cứu và phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả hơn cho bệnh nhân ULBLLT.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

U lymphô ác tính không Hodgkin (ULATKH) là bệnh lý huyết học ác tính chiếm 90% tổng số các trường hợp u lymphô ác tính. Theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), u lymphô tế bào B lớn lan tỏa (ULBLLT - DLBCL) là thực thể phổ biến nhất, chiếm từ 30% đến 40% các ca ULATKH, trong đó thể không đặc hiệu chiếm 80-85%. Bệnh thuộc nhóm u lymphô diễn tiến nhanh, thời gian sống thêm của người bệnh nếu không được can thiệp điều trị chỉ tính bằng tháng. Từ năm 1997, việc bổ sung kháng thể đơn dòng kháng CD20 (rituximab) vào phác đồ chuẩn CHOP (tạo thành phác đồ R-CHOP) đã nâng tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ cũng như sống thêm không biến cố. Dẫu vậy, khoảng 1/3 số bệnh nhân vẫn đối mặt với nguy cơ kháng thuốc hoặc tái phát sau điều trị bước một bằng R-CHOP. Bảng phân loại WHO cập nhật năm 2016 nhấn mạnh vai trò phân tầng nguy cơ dựa trên dấu ấn sinh học và di truyền, đặc biệt là sự hiện diện của các tái sắp xếp gen MYC, BCL2, và BCL6.

Khoảng trống nghiên cứu được tác giả xác định là tại Việt Nam, các nghiên cứu trước đây chủ yếu tập trung vào kết quả điều trị lâm sàng chung của phác đồ CHOP hoặc R-CHOP, hoàn toàn thiếu vắng các công trình khảo sát chuyên sâu về đặc điểm mô bệnh học phân tử kết hợp xét nghiệm lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH) để tìm tái sắp xếp các gen MYC, BCL2, BCL6 ở bệnh nhân ULBLLT, CD20(+) và đánh giá tác động của các biến đổi di truyền này lên kết quả điều trị với R-CHOP.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định gồm hai nội dung chính:

1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ULATKH tế bào B lớn lan tỏa với CD20(+) điều trị bằng phác đồ R-CHOP.
2. Đánh giá kết quả điều trị của bệnh nhân ULATKH tế bào B lớn lan tỏa với CD20(+) bằng phác đồ R-CHOP và phân nhóm tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng: 48 bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên được chẩn đoán xác định ULBLLT, CD20(+) mới mắc, chưa qua điều trị.
• Phạm vi không gian: Khoa Nội Huyết học, Hạch - Bệnh viện Ung Bướu Thành phố Hồ Chí Minh.
• Phạm vi thời gian: Thu nhận bệnh nhân từ ngày 01/09/2017 đến ngày 31/03/2018; thời gian theo dõi đánh giá sống thêm là 3 năm.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tác giả đã hệ thống hóa các nghiên cứu trong và ngoài nước theo hai giai đoạn phát triển của liệu pháp điều trị:

Các nghiên cứu trong nước trước năm 2007 (kỷ nguyên hóa trị CHOP):

• Nguyễn Bá Đức và cộng sự (2000): Nghiên cứu trên 158 bệnh nhân ULATKH điều trị bằng 6 chu kỳ CHOP, ghi nhận tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (ĐUHT) đạt 72,2%, sống thêm 1 năm là 76,8% và 2 năm là 65,8%.
• Đỗ Huyền Nga (2003): Khảo sát hiệu quả phác đồ CHOP 6 chu kỳ, tỷ lệ ĐUHT đạt 60% (nhóm có tổn thương < 10 cm đạt 87,7%, nhóm $\ge$ 10 cm đạt 61,5%).
• Phạm Xuân Dũng (2005): Đánh giá 198 bệnh nhân điều trị CHOP hoặc CEOP 6 chu kỳ, tỷ lệ ĐUHT đạt 80%.
• Bệnh viện K (2006): Khảo sát 64 bệnh nhân điều trị CHOP 6 chu kỳ đơn thuần (ĐUHT đạt 87,5%) hoặc kết hợp xạ trị (ĐUHT đạt 90,6%).

Các nghiên cứu trong nước từ năm 2008 đến nay (kỷ nguyên miễn dịch - hóa trị R-CHOP):

• Vũ Hồng Thăng và cộng sự (2008): Tỷ lệ ĐUHT của R-CHOP 6 chu kỳ đạt 87,8% ở giai đoạn I-II và 80% ở giai đoạn III-IV.
• Bùi Bá Toàn (2010): So sánh 36 bệnh nhân điều trị R-CHOP (ĐUHT 83,3%) với CHOP (ĐUHT 66,7%).
• Đỗ Anh Tú (2010): 30 bệnh nhân điều trị R-CHOP đạt ĐUHT 93,5% so với 87,5% của CHOP.
• Phạm Thị Quế (2011) và Nguyễn Tuyết Mai (2013): Ghi nhận tỷ lệ ĐUHT của phác đồ R-CHOP trên 55 bệnh nhân lần lượt là 92,7% và 92,8%.
• Lê Thanh Tú và cộng sự (2011): Khảo sát 40 bệnh nhân ULBLLT, phác đồ R-CHOP cho tỷ lệ ĐUHT 75% (sống thêm toàn bộ - STTB 6 năm đạt 84%), vượt trội so với CHOP (ĐUHT 35%, STTB 6 năm đạt 65%).
• Bùi Lê Cường và cộng sự (2015): Nghiên cứu 265 bệnh nhân ULBLLT điều trị R-CHOP, ĐUHT đạt 81,1% và STTB 5 năm đạt 71,7%.
• Lưu Hùng Vũ và Phạm Xuân Dũng (2018): Hai công trình khảo sát 39 bệnh nhân (ĐUHT 84,6%, STTB 5 năm 61,5%, STTB 10 năm 28,2%) và 137 bệnh nhân phân nhóm theo hóa mô miễn dịch (STTB 2 năm của nhóm trung tâm mầm đạt 82% so với 70% ở nhóm không trung tâm mầm).

Các công trình nghiên cứu quốc tế:

• Nghiên cứu GELA LNH98-5 (Coiffier và cs): Thử nghiệm pha III trên 399 bệnh nhân cao tuổi (60-80 tuổi), phác đồ R-CHOP cho tỷ lệ ĐUHT 75% (so với 63% của CHOP, p = 0,005); STTB 2 năm đạt 70% (so với 57%), STTB 5 năm đạt 58% (so với 45%), và STTB 10 năm đạt 43,5% (so với 28%).
• Các thử nghiệm lâm sàng lớn khác: RICOVER-60 (1222 bệnh nhân), CALGB9783/ECOG-SWOG 4494 (632 bệnh nhân), MInT (824 bệnh nhân trẻ 18-60 tuổi, STTB 6 năm nhóm rituximab đạt 90,1% so với 80,0%), LNH03-2B, UK NCRI, LNH03-6B.
• Các nghiên cứu về bất thường gen và đột biến kép (double hit): Barrans và cs, Savage và cs ghi nhận tái sắp xếp MYC làm giảm tỷ lệ STTB. Johnson và cs, Snuderl và cs, Li và cs, Petrich và cs (311 bệnh nhân), Oki và cs chứng minh u lymphô có tái sắp xếp đồng thời hai gen MYC và BCL2/BCL6 đáp ứng kém với R-CHOP tiêu chuẩn, trung vị thời gian sống thêm rút ngắn dưới 12-21,9 tháng.

Vị trí của luận án: Luận án là công trình tiến cứu đầu tiên tại Việt Nam thực hiện chẩn đoán dưới nhóm ULBLLT, CD20(+) theo phân loại WHO 2016 bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch (thuật toán Hans) kết hợp xét nghiệm FISH khảo sát tái sắp xếp ba gen MYC, BCL2, BCL6, đồng thời đánh giá kết quả điều trị và thời gian sống thêm 3 năm của phác đồ R-CHOP.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và các khung phân loại áp dụng:

• Phân loại mô bệnh học WHO 2008 và bản cập nhật WHO 2016: Xác định hình thái học tế bào (nguyên tâm bào chiếm 80%, nguyên bào miễn dịch chiếm 10%, hoặc hỗn hợp), phân loại các biến thể và các thực thể giáp ranh.
• Xác định tế bào cội nguồn (Cell of Origin - COO): Phân chia ULBLLT thành hai phân nhóm chính gồm tế bào B trung tâm mầm (TTM / GCB) và tế bào B hoạt hóa / không trung tâm mầm (KTTM / non-GCB / ABC).
• Thuật toán Hans (2004): Ứng dụng nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD) trên mẫu mô đúc sáp với ba kháng nguyên CD10, BCL6 và MUM1 (ngưỡng dương tính $\ge 30%$).
• Phân tích di truyền tế bào bằng kỹ thuật FISH: Sử dụng 4 đoạn thăm dò gen (MYC, BCL2, BCL6, IgH) khảo sát trên 100 tế bào u ở kỳ giữa phân bào; ngưỡng dương tính khi tỷ lệ tế bào mang chuyển đoạn làm đổi tín hiệu màu kép đạt > 10-20%.
• Hệ thống xếp giai đoạn Ann Arbor (1971): Phân chia 4 giai đoạn lâm sàng (I đến IV) kèm phân nhóm A (không triệu chứng) và B (có triệu chứng toàn thân: sốt > 38°C, đổ mồ hôi đêm, sụt cân > 10% trong 6 tháng).
• Chỉ số Tiên lượng Quốc tế (CSTLQT / IPI): Tổng hợp 5 yếu tố nguy cơ (Tuổi > 60, ECOG > 1, Giai đoạn III-IV, Vị trí ngoài hạch > 1, Tăng LDH máu) để phân thành 4 nhóm nguy cơ: thấp (0-1 điểm), trung bình - thấp (2 điểm), trung bình - cao (3 điểm), cao (4-5 điểm).

Phương pháp nghiên cứu thực tế:

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu, can thiệp lâm sàng không đối chứng.
• Công thức tính cỡ mẫu: Áp dụng công thức ước tính cỡ mẫu cho một tỷ lệ: $$n = \frac{Z_{1-\alpha/2}^2 \cdot p(1-p)}{\epsilon^2 \cdot p^2}$$ Với mức ý nghĩa $\alpha = 0,05$ ($Z_{1-\alpha/2} = 1,96$), tỷ lệ sống thêm toàn bộ 3 năm tham chiếu từ y văn $p = 0,67$, độ sai lệch tương đối $\epsilon = 0,2$. Kết quả tính toán $n = 47,3$, tác giả chọn cỡ mẫu thực tế là 48 bệnh nhân.
• Tiêu chuẩn chọn bệnh: Chẩn đoán mô bệnh học ULBLLT, CD20(+) theo WHO 2016; bệnh mới chưa điều trị; tuổi từ 16 đến 80; chỉ số hoạt động thể lực ECOG 0-1; điều trị phác đồ R-CHOP tối thiểu 1 chu kỳ, tối đa 6 chu kỳ; đồng thuận ký cam kết tham gia nghiên cứu.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Suy tim hoặc phân suất tống máu thất trái (LVEF) < 50%; Bilirubin toàn phần > 1,5 $\times$ ULN; AST hoặc ALT > 2,5 $\times$ ULN; độ thanh thải creatinin (ClCr) < 50 mL/phút; bệnh nội khoa nặng; phụ nữ mang thai hoặc cho con bú; có ung thư thứ hai đồng thời; bệnh bạch cầu lymphô cấp (tế bào non trong tủy $\ge 20%$); tổn thương ngoài hạch tại hệ thần kinh trung ương (TKTW), mũi - xoang cạnh mũi, ngoài màng cứng, vú, thận, tuyến thượng thận, hoặc nhiễm HIV(+).
• Phác đồ điều trị can thiệp: Phác đồ R-CHOP chu kỳ mỗi 21 ngày (3 tuần), tối đa 6 chu kỳ:
  • Rituximab: 375 mg/m² truyền tĩnh mạch (TTM) ngày 1.
  • Cyclophosphamide: 750 mg/m² TTM ngày 1.
  • Doxorubicin: 50 mg/m² TTM ngày 1.
  • Vincristine: 1,4 mg/m² (tối đa 2,0 mg) tiêm tĩnh mạch ngày 1.
  • Prednisone: 45 mg/m² uống từ ngày 1 đến ngày 5.
• Thu thập và xử lý số liệu: Đánh giá đáp ứng lâm sàng theo tiêu chuẩn IWG 1999 sau 2 chu kỳ và khi kết thúc điều trị. Thời gian sống thêm không tiến triển (STKTT) và sống thêm toàn bộ (STTB) được ước tính bằng phương pháp Kaplan-Meier, so sánh bằng kiểm định Log-rank. Phân tích đơn biến và mô hình hồi quy đa biến Cox để xác định các yếu tố tiên lượng độc lập.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này trình bày toàn diện lý thuyết bệnh học và dịch tễ học của ULBLLT. Về dịch tễ, theo GLOBOCAN 2020, toàn thế giới ghi nhận 544.352 ca mắc mới và 259.793 ca tử vong do ULATKH; tại Việt Nam có 3.725 ca mắc mới và 2.214 ca tử vong. Bệnh có xuất độ gia tăng theo tuổi (thường gặp từ 50-70 tuổi), nam nhiều hơn nữ.

Về sinh học phân tử, tác giả phân tích chi tiết các chuyển đoạn nhiễm sắc thể đặc trưng:

• Chuyển đoạn liên quan BCL6 tại băng 3q27 ($t(3;v)(q27;v)$) chiếm 30-40%.
• Chuyển đoạn liên quan BCL2 qua chuyển vị $t(14;18)(q32;q21)$ chiếm 20-30%, làm tăng biểu hiện protein chống chết rụng tế bào BCL2.
• Chuyển đoạn gen MYC tại vị trí 8q24.21 ($t(8;v)(q24;v)$) chiếm 5-15%.

Chuyển vị nhiễm sắc thể	Gen liên quan	Tỷ lệ (%)
$t(3;v)(q27;v)$	BCL6 và đối tác khác (thường gặp IGH)	30 - 40%
$t(14;18)(q32;q21)$	BCL2 và IGH	20 - 30%
$t(8;v)(q24;v)$	MYC và đối tác khác (IGH, IGK, IGL)	5 - 15%
inv(3q)	TBL1XR1-TP63	5%
$t(6;v)(p25.3;v)$	IRF4 và IG	4 - 5%

Chương 1 cũng tổng quan các hướng dẫn điều trị chuẩn theo NCCN 2021 và Hội Huyết học Anh Quốc 2016, đồng thời tổng hợp các độc tính của phác đồ R-CHOP bao gồm: phản ứng quá mẫn khi truyền rituximab, giảm bạch cầu hạt độ 3-4, độc tính cơ tim do doxorubicin (giới hạn liều tích lũy 450-550 mg/m²), độc tính thần kinh ngoại vi do vincristine, hội chứng ly giải u và nguy cơ tái hoạt hóa virus viêm gan B.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình tiến hành trên 48 bệnh nhân tại Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM. Bệnh phẩm mô sinh thiết hạch hoặc tổn thương ngoài hạch được cố định formol trong 15-30 phút, chuyển về khoa Giải phẫu bệnh trong 1-3 giờ để đúc sáp. Quy trình nhuộm mô bệnh học sử dụng bộ HMMD gồm 10 dấu ấn: CD3, CD5, CD10, CD20, BCL2, BCL6, CYCLIN D1, MUM1, Ki-67, MYC.

Quy trình xét nghiệm FISH được thực hiện trên 39 trường hợp có đủ mẫu mô đạt chuẩn, sử dụng các đoạn thăm dò đánh dấu huỳnh quang để phát hiện tái sắp xếp MYC, BCL2, và BCL6. Luận án mô tả cụ thể phác đồ dùng thuốc dự phòng trước truyền (ondansetron 8 mg, dexamethasone 12 mg trước truyền CHOP; diphenhydramine 50 mg, acetaminophen 650 mg trước truyền rituximab) và quy trình chuẩn bị dịch truyền NaCl 0,9%.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các số liệu thực nghiệm thu được từ 48 bệnh nhân nghiên cứu:

• Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng: Tỷ lệ nam/nữ, phân bố nhóm tuổi, triệu chứng khởi đầu, tỷ lệ có triệu chứng B, vị trí tổn thương ngoài hạch, tỷ lệ tổn thương kích thước lớn (bulky $\ge 7,5$ cm), phân bố giai đoạn Ann Arbor (I-IV), nồng độ LDH huyết thanh trước điều trị và phân nhóm theo chỉ số tiên lượng quốc tế CSTLQT.
• Đặc điểm phân tử và di truyền: Phân loại theo thuật toán Hans ghi nhận tỷ lệ phân nhóm trung tâm mầm (TTM) và không trung tâm mầm (KTTM); tỷ lệ đồng biểu hiện hai protein MYC và BCL2/BCL6. Khảo sát di truyền bằng FISH trên 39 bệnh nhân xác định tỷ lệ tái sắp xếp đơn gen MYC, BCL2, BCL6 và ghi nhận 2 trường hợp mang đột biến hai gen (double-hit lymphoma: tái sắp xếp đồng thời MYC và BCL2/BCL6).
• Kết quả điều trị: Đánh giá số chu kỳ hóa trị hoàn thành, tỷ lệ liều thực tế; tỷ lệ đáp ứng sau 2 chu kỳ và sau khi kết thúc 6 chu kỳ (đáp ứng hoàn toàn ĐUHT, đáp ứng một phần). Phân tích tương quan giữa tỷ lệ đáp ứng điều trị với kích thước bướu, giai đoạn lâm sàng, nhóm nguy cơ CSTLQT, liều hóa trị thực tế và tình trạng tái sắp xếp gen.
• Kết quả sống thêm: Xây dựng các đường cong sống thêm Kaplan-Meier biểu diễn tỷ lệ sống thêm không tiến triển (STKTT) 3 năm và sống thêm toàn bộ (STTB) 3 năm cho toàn bộ mẫu và cho từng phân nhóm tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6, phân nhóm double-hit. Phân tích đơn biến và mô hình đa biến hồi quy Cox đối với 5 yếu tố ảnh hưởng đến STKTT và 4 yếu tố ảnh hưởng đến STTB.
• Tác dụng phụ: Thống kê tỷ lệ phản ứng quá mẫn trong khi truyền thuốc, tác dụng phụ huyết học (giảm bạch cầu hạt, thiếu máu, giảm tiểu cầu), tác dụng phụ ngoài huyết học và tỷ lệ nhiễm trùng/sốt giảm bạch cầu hạt.

Chương 4: Bàn luận

Tác giả so sánh, đối chiếu các kết quả nghiên cứu với y văn trong nước và quốc tế:

• Bàn luận về đặc điểm dịch tễ và lâm sàng: So sánh tỷ lệ giới tính, tuổi trung bình theo giới, tỷ lệ giai đoạn tiến xa (giai đoạn III-IV) và tỷ lệ có nồng độ LDH cao trước điều trị với các nghiên cứu của Bùi Lê Cường, Lưu Hùng Vũ, Coiffier.
• Bàn luận về đặc điểm sinh học phân tử: Đánh giá tỷ lệ đồng biểu hiện protein MYC/BCL2, mối liên hệ giữa kiểu hình đồng biểu hiện với phân nhóm TTM - KTTM theo thuật toán Hans. So sánh tần suất tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6 qua kỹ thuật FISH tại Việt Nam với các công bố quốc tế.
• Bàn luận về kết quả đáp ứng và sống thêm: Đối chiếu tỷ lệ ĐUHT, STKTT và STTB 3 năm của phác đồ R-CHOP với các thử nghiệm quốc tế (LNH98-5, RICOVER-60). Phân tích sự sụt giảm có ý nghĩa của thời gian sống thêm ở nhóm có tái sắp xếp gen MYC đơn độc và nhóm mang đột biến hai gen (double-hit), phù hợp với kết luận từ các nghiên cứu của Petrich, Savage, Oki.
• Bàn luận về độc tính và an toàn điều trị: Đánh giá tỷ lệ giảm bạch cầu hạt độ 3-4 theo các phác đồ dự phòng bằng yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF), tần suất phản ứng quá mẫn khi truyền rituximab và các biện pháp can thiệp, theo dõi an toàn người bệnh.

Kết quả và những đóng góp mới

Các đóng góp mới của luận án:

• Về mặt lý luận và chẩn đoán: Đây là công trình tiến cứu đầu tiên tại Việt Nam áp dụng bảng phân loại cập nhật WHO 2016 kết hợp kỹ thuật hóa mô miễn dịch 10 dấu ấn và kỹ thuật FISH khảo sát cùng lúc ba gen MYC, BCL2, BCL6 trên bệnh nhân ULBLLT, CD20(+). Kết quả nghiên cứu cung cấp dữ liệu thực chứng về tỷ lệ các biến đổi di truyền tế bào ở quần thể bệnh nhân Việt Nam.
• Về mặt thực tiễn điều trị: Khẳng định tính khả thi và hiệu quả của phác đồ R-CHOP trong việc kiểm soát bệnh và nâng cao thời gian sống thêm 3 năm; đồng thời chứng minh nhóm bệnh nhân mang tái sắp xếp gen MYC hoặc đột biến hai gen (MYC và BCL2/BCL6) có tiên lượng đáp ứng kém hơn và thời gian sống thêm ngắn hơn khi điều trị bằng R-CHOP chuẩn.

Kiến nghị và giải pháp đề xuất từ luận án:

• Kiến nghị đưa kỹ thuật nhuộm HMMD (thuật toán Hans) và xét nghiệm FISH khảo sát ba gen MYC, BCL2, BCL6 thành quy trình đánh giá thường quy cho bệnh nhân ULBLLT ngay từ thời điểm chẩn đoán ban đầu để phân tầng tiên lượng chính xác.
• Đối với phân nhóm bệnh nhân mang đột biến hai gen (double-hit), cần xem xét nghiên cứu ứng dụng các phác đồ hóa trị tăng cường liều (như DA-EPOCH-R) hoặc tiếp cận các liệu pháp mới thay vì sử dụng phác đồ R-CHOP tiêu chuẩn.
• Cần tuân thủ chặt chẽ các biện pháp dự phòng thuốc trước truyền và dự phòng giảm bạch cầu hạt bằng G-CSF để hạn chế tối đa các biến chứng nặng trong quá trình hóa trị.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu:

• Cỡ mẫu nghiên cứu còn tương đối nhỏ (48 bệnh nhân điều trị R-CHOP và 39 bệnh nhân thực hiện được xét nghiệm FISH) do kỹ thuật FISH đòi hỏi chi phí cao và điều kiện kỹ thuật phức tạp.
• Thời gian theo dõi dừng lại ở mốc 3 năm, chưa đánh giá được thời gian sống thêm dài hạn 5 năm và 10 năm.
• Nghiên cứu thực hiện đơn trung tâm tại Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM, chưa mở rộng phối hợp đa trung tâm.
• Chưa áp dụng chụp PET/CT thường quy trong xếp giai đoạn và đánh giá đáp ứng sau điều trị do rào cản chi phí.

Hướng nghiên cứu tiếp theo:

• Mở rộng quy mô nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn và kéo dài thời gian theo dõi bệnh nhân đến 5 năm hoặc 10 năm.
• Ứng dụng các kỹ thuật sinh học phân tử tiên tiến như Lymph2CX hoặc giải trình tự gen thế hệ mới để phân loại tế bào cội nguồn và phát hiện các đột biến gen đi kèm.
• Tiến hành các thử nghiệm can thiệp lâm sàng so sánh hiệu quả giữa phác đồ R-CHOP chuẩn với các phác đồ tăng cường liều (như R-EPOCH điều chỉnh liều) hoặc phác đồ phối hợp thuốc mới trên phân nhóm ULBLLT có tái sắp xếp gen bất lợi và nhóm đột biến hai gen.

Giá trị tham khảo

Luận án có giá trị tham khảo chuyên môn đối với các đối tượng và lĩnh vực sau:

• Bác sĩ chuyên khoa Ung bướu và Huyết học lâm sàng: Tham khảo quy trình chẩn đoán phân tầng nguy cơ theo WHO 2016, phác đồ điều trị chi tiết R-CHOP, cách thức theo dõi và xử trí các tác dụng phụ phức tạp (phản ứng quá mẫn, sốt giảm bạch cầu hạt, độc tính tim mạch).
• Bác sĩ và kỹ thuật viên Giải phẫu bệnh - Sinh học phân tử: Tham khảo quy trình thực hành thuật toán Hans trên mô bệnh phẩm đúc sáp và kỹ thuật FISH phát hiện chuyển vị các gen MYC, BCL2, BCL6 với các ngưỡng dương tính chuẩn.
• Học viên sau đại học, Bác sĩ nội trú, Nghiên cứu sinh Y học: Là tài liệu tổng quan toàn diện về bệnh sinh, phân loại mô bệnh học, các nghiên cứu lịch sử của phác đồ CHOP, R-CHOP và phương pháp thiết kế nghiên cứu tiến cứu can thiệp lâm sàng trong ung thư học huyết học.

Câu hỏi thường gặp

1. Đối tượng và tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân trong nghiên cứu của luận án là gì? Nghiên cứu thu nhận 48 bệnh nhân từ 16 đến 80 tuổi, được chẩn đoán xác định ULBLLT, CD20(+) theo phân loại WHO 2016, là bệnh mới chưa qua điều trị trước đó, có chỉ số hoạt động cơ thể ECOG 0-1, chấp thuận tham gia nghiên cứu và tiếp nhận điều trị bằng phác đồ R-CHOP từ 1 đến 6 chu kỳ tại Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM.

2. Luận án sử dụng những kỹ thuật nào để phân nhóm mô bệnh học và xác định biến đổi di truyền? Luận án sử dụng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch với bộ 10 dấu ấn (trong đó áp dụng thuật toán Hans dựa trên 3 kháng nguyên CD10, BCL6, MUM1 với ngưỡng $\ge 30%$ để chia thành nhóm trung tâm mầm TTM và không trung tâm mầm KTTM) kết hợp kỹ thuật lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH) sử dụng 4 đoạn thăm dò (MYC, BCL2, BCL6, IgH) trên 100 nhân tế bào u kỳ giữa để xác định tái sắp xếp gen.

3. Phác đồ R-CHOP được áp dụng trong luận án có liều lượng và chu kỳ như thế nào? Phác đồ gồm Rituximab 375 mg/m² TTM ngày 1, Cyclophosphamide 750 mg/m² TTM ngày 1, Doxorubicin 50 mg/m² TTM ngày 1, Vincristine 1,4 mg/m² (tối đa 2,0 mg) tiêm tĩnh mạch ngày 1, và Prednisone 45 mg/m² uống từ ngày 1 đến ngày 5; chu kỳ lặp lại mỗi 21 ngày (3 tuần), thực hiện tối đa 6 chu kỳ.

4. Tái sắp xếp gen MYC và u lymphô mang đột biến hai gen (double-hit) ảnh hưởng như thế nào đến tiên lượng điều trị? Theo tài liệu tổng quan và kết quả nghiên cứu, bệnh nhân có tái sắp xếp gen MYC đơn độc hoặc mang đột biến hai gen (tái sắp xếp đồng thời MYC và BCL2/BCL6) thuộc nhóm nguy cơ cao, đáp ứng kém với phác đồ R-CHOP tiêu chuẩn, bệnh dễ tiến triển sớm trong 12 tháng đầu và có thời gian sống thêm không tiến triển cũng như sống thêm toàn bộ 3 năm thấp hơn rõ rệt so với nhóm không có tái sắp xếp gen.

5. Những tác dụng phụ thường gặp nhất của hóa trị R-CHOP được ghi nhận và xử trí ra sao? Các tác dụng phụ chính gồm phản ứng quá mẫn trong khi truyền rituximab (dự phòng bằng acetaminophen và diphenhydramine trước truyền), giảm bạch cầu hạt độ 3-4 (xử trí và dự phòng bằng thuốc kích thích tủy G-CSF), độc tính tim mạch do doxorubicin (giám sát chức năng thất trái LVEF, giới hạn liều tích lũy dưới 450-550 mg/m²), và nguy cơ tái hoạt hóa virus viêm gan B (tầm soát HBsAg và điều trị dự phòng bằng thuốc kháng virus trước hóa trị).

Kết luận

Luận án tiến sĩ đã thực hiện thành công nghiên cứu tiến cứu can thiệp lâm sàng trên 48 bệnh nhân u lymphô tế bào B lớn lan tỏa, CD20(+) điều trị bằng phác đồ R-CHOP tại Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM. Bằng việc kết hợp nhuộm hóa mô miễn dịch theo thuật toán Hans và kỹ thuật FISH khảo sát tái sắp xếp ba gen MYC, BCL2, BCL6, công trình đã làm rõ đặc điểm mô bệnh học phân tử và chứng minh vai trò tiên lượng sống thêm 3 năm của các dấu ấn di truyền này. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học quan trọng cho việc phân tầng nguy cơ và định hướng cá thể hóa điều trị cho bệnh nhân ULBLLT tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ U lymphô ác là bệnh lý huyết học ác tính thƣờng gặp, bao gồm hai loại: u lymphô Hodgkin và u lymphô không Hodgkin. U lymphô ác tính không Hodgkin (ULATKH) thì thƣờng gặp hơn, chiếm 90% toàn bộ u lymphô ác và còn lại là u lymphô Hodgkin 1. Theo phân loại của Tổ chức y tế thế giới (WHO) 2008, u lymphô tế bào B lớn lan tỏa là thực thể thƣờng gặp nhất của ULATKH, chiếm tỷ lệ 30-40% toàn bộ bệnh lý này 2. Tuy nhiên, thực thể này có nhiều biến thể và phân nhóm, trong đó chủ yếu là u lymphô tế bào B lớn lan tỏa không đặc hiệu, gọi tắt là u lymphô tế bào B lớn lan tỏa (ULBLLT) chiếm 80-85% trƣờng hợp; còn lại 15-20% trƣờng hợp là các u lymphô tế bào B lớn khác 3,4.

ULBLLT thuộc nhóm u lymphô diễn tiến nhanh với thời gian sống thêm của bệnh nhân nếu không điều trị tính bằng tháng 5. Tiên lƣợng bệnh nhân trên lâm sàng bằng Chỉ số Tiên lƣợng Quốc tế, đƣợc chia làm bốn nhóm nguy cơ: thấp, trung bình-thấp, trung bình-cao và cao 6. Về điều trị, phác đồ CHOP đƣợc xem là phác đồ chuẩn từ năm 1975, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (ĐUHT) cao 70% nhƣng chỉ có 30% bệnh nhân sống kéo dài 7. Năm 1997, với sự ra đời của rituximab-một kháng thể đơn dòng kháng CD20- sử dụng phối hợp với CHOP (phác đồ R-CHOP) đƣợc xem là tiêu chuẩn vàng trong điều trị ULBLLT, làm tăng thêm tỷ lệ ĐUHT và cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ và sống thêm không biến cố so với CHOP đơn thuần 8,9,10.

Trên thực tế, ngay ở kỷ nguyên rituximab hiện tại cũng chỉ có 2/3 bệnh nhân ULBLLT, CD20(+) đƣợc chữa khỏi bằng R-CHOP và khi tái phát thƣờng có kết quả xấu ngay cả với hóa trị liều cao và ghép tế bào gốc tự thân. Vì vậy, ngƣời ta cho rằng ngoài các yếu tố lâm sàng còn có các dấu ấn sinh học ảnh hƣởng đến tiên lƣợng của ULBLLT 11. 2 Ở nƣớc ngoài, đã có nhiều nghiên cứu cho thấy các yếu tố sinh học ảnh hƣởng xấu đến kết quả điều trị của ULBLLT, CD20(+) với R-CHOP nhƣ: ULBLLT phân nhóm tế bào B hoạt hóa/ không trung tâm mầm (có thời gian sống thêm thấp hơn phân nhóm trung tâm mầm), hoặc ULBLLT kèm tái sắp xếp gen MYC, hoặc tái sắp xếp hai gen MYC và BCL2/hoặc BCL6 (đáp ứng điều trị kém hơn phân nhóm không có tái sắp xếp gen và bệnh tiến triển trong vòng 12 tháng). Gần đây, bảng phân loại WHO cập nhật 2016 đề nghị xác định các yếu tố sinh học này ngay từ đầu và phân ULBLLT ra dƣới nhóm 3.

Trong nƣớc, tính đến nay có khoảng hơn mƣời nghiên cứu về ULBLLT điều trị bằng CHOP/R-CHOP 12-22. Nhìn chung, hầu nhƣ chƣa có nghiên cứu nào về ULBLLT kèm tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6 điều trị với phác đồ R-CHOP. Để phát hiện các tái sắp xếp gen này ở bệnh nhân ULBLLT cần thực hiện xét nghiệm lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH). Tuy nhiên, FISH là một xét nghiệm kỹ thuật cao, khó thực hiện, chi phí đắt và chỉ có sẵn ở một số ít bệnh viện hoặc trung tâm chẩn đoán/điều trị ung thƣ.

Do đó, chẩn đoán dƣới nhóm ULBLLT theo phân loại WHO 2016 để tiên lƣợng bệnh nhân là một vấn đề cấp thiết và là lý do chúng tôi chọn làm đề tài. Qua đó, chúng tôi bƣớc đầu khảo sát tái sắp xếp các gen MYC, BCL2, BCL6 ảnh hƣởng nhƣ thế nào đến thời gian sống thêm của ULBLLT, CD20(+) điều trị với phác đồ R-CHOP. Đó là đóng góp mới của đề tài này. Mục tiêu nghiên cứu: 1.

Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ULATKH tế bào B lớn lan tỏa với CD20(+) điều trị bằng phác đồ R- CHOP. Đánh giá kết quả điều trị của bệnh nhân ULATKH tế bào B lớn lan tỏa với CD20(+) bằng phác đồ R-CHOP và phân nhóm tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6. 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về u lymphô tế bào B lớn lan tỏa (ULBLLT) 1.

Lịch sử tên gọi Trƣớc đây, ULBLLT đƣợc gọi dƣới nhiều tên gọi khác nhau: - Sarcôm tế bào lƣới (Gall và Malory, 1942) - U lymphô mô bào lan tỏa (Hick, Rappaport và Winter, 1956) - U lymphô lan tỏa loại hỗn hợp tế bào, u lymphô lan tỏa tế bào lớn và u lymphô loại nguyên bào miễn dịch (phân loại Working Formulation, 1982) Từ ULBLLT đƣợc sử dụng trong phân loại REAL 1994, sau đó trong phân loại WHO 2001, 2008, cập nhật 2016 và đƣợc dùng chính thức cho đến ngày nay 5,23. Xuất độ U lymphô ác tính không Hodgkin (ULATKH) là bệnh lý huyết học ác tính thƣờng gặp, có xuất độ (tỷ lệ mắc bệnh) và tử suất (tỷ lệ tử vong) cao: - Theo GLOBOCAN 2020, trên toàn thế giới có 544.352 trƣờng hợp mới mắc (xếp thứ 12) và 259.793 trƣờng hợp tử vong (xếp thứ 12) 24. - Tại Việt Nam, cũng theo GLOBOCAN 2020, có 3725 trƣờng hợp mới mắc (xếp thứ 13) và 2214 trƣờng hợp tử vong (xếp thứ 13) 24. Theo ghi nhận ung thƣ năm 2010: xuất độ chuẩn theo tuổi của ULATKH là 6,3/100.000 dân ở nam giới (xếp thứ 7) và 3,7/100.000 dân ở nữ giới (xếp thứ 9) 25.

ULBLLT là một nhóm thực thể thƣờng gặp nhất của ULATKH, chiếm 31% tổng số ULATKH ở các nƣớc phƣơng Tây và 37% bƣớu tế bào B trên toàn thế giới 26. Tại châu Âu, ULBLLT cũng là loại ung thƣ thƣờng gặp ở ngƣời lớn với xuất độ 3,5/100. 4 Tại Hoa Kỳ, theo Chƣơng trình giám sát, dịch tễ học và kết quả sau cùng của Viện Ung thƣ quốc gia (SEER) năm 2014: xuất độ của ULBLLT ƣớc tính là 7/100.000 dân, ảnh hƣởng nhiều đến bệnh nhân trên 60 tuổi, mặc dù bệnh có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi, kể cả trẻ em 28. Tuổi Tuổi thƣờng gặp trên 50-60 tuổi.

Ở các nƣớc phƣơng Tây, ULBLLT thƣờng đƣợc chẩn đoán ở bệnh nhân 70 tuổi và tăng theo tuổi 3. Giới Bệnh thƣờng gặp ở nam nhiều hơn nữ 3. Màu da ULBLLT thƣờng gặp ở da trắng nhiều hơn các màu da khác 3. Nguyên nhân Cho đến nay, nguyên nhân của các trƣờng hợp ULBLLT vẫn chƣa rõ.

Ngƣời ta nhận thấy các yếu tố nguy cơ có thể đi kèm với bệnh là 26: - Chất hóa học (thuốc trừ sâu, phân bón) hay thuốc hóa chất (đặc biệt là tác nhân alkyl trong điều trị ung thƣ u đặc và hệ tạo huyết): đƣợc cho là tác nhân gây bệnh. Sự kết hợp tác nhân alkyl và xạ trị làm tăng tỉ lệ u lymphô nhƣ là một ung thƣ thứ hai, thƣờng gặp khi xạ trị vào tủy xƣơng hay lách. - Bệnh lý suy giảm miễn dịch di truyền hay mắc phải: bệnh mất điều hòa dãn mạch, hội chứng Wiskott-Aldrich, hội chứng tăng sinh lymphô liên kết X, ức chế miễn dịch do thuốc sau ghép tạng hoặc ghép tủy (gọi là bệnh lý tăng sinh lymphô sau ghép), AIDS, hội chứng Sjogren, viêm giáp Hashimoto, viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống. - Siêu vi: HCV (thƣờng kết hợp với u lymphô tiến triển nhanh); HIV (giai đoạn đầu của AIDS thƣờng là u lymphô tiến triển nhanh, giai đoạn cuối là u lymphô hệ TKTW nguyên phát); EBV (thƣờng gặp ở ULBLLT đi kèm viêm mạn tính, ULBLLT ở ngƣời già); HHV8 (thƣờng kết hợp với u lymphô tràn dịch nguyên phát hoặc bệnh lý tăng sinh lymphô nhƣ bệnh Castleman).

Phân loại - hình thái học  Phân loại WHO 2008 U lymphô tế bào B lớn lan tỏa (ULBLLT) là một trong bốn loại của u lymphô tế bào lớn và có các phân nhóm đi kèm (bảng 1.1: U lymphô tế bào B lớn lan tỏa theo phân loại WHO 2008 U lymphô tế bào B lớn lan tỏa, không đặc hiệu (DLBCL, not otherwise specified) U lymphô tế bào B lớn giàu tế bào T/ mô bào (T cell/histiocyte rich large B-cell lymphoma) ULBLLT, EBV (+) ở ngƣời già (EBV-positive DLBCL of the elderly) ULBLLT với vị trí ƣu thế ngoài hạch (DLBCL with a predominant extranodal location) U lymphô tế bào B lớn trung thất nguyên phát (Primary mediastinal large B-cell lymphoma) U lymphô tế bào B lớn trong mạch máu (Intravascular large B-cell lymphoma) ULBLLT da nguyên phát, kiểu chân (Primary cutaneous DLBCL, leg type) ULBLLT nguyên phát của hệ thần kinh trung ƣơng (Primary DLBCL of the CNS) Bệnh u hạt dạng lymphô (Lymphomatoid granulomatosis) U lymphô tế bào lớn của tế bào B biệt hóa cuối cùng (Large cell lymphoma of terminally differentiated B-cells) U lymphô tế bào B lớn, ALK (+) (Anaplastic Lymphoma Kinase-positive large B-cell lymphoma) U lymphô dạng nguyên tƣơng bào (Plasmablastic lymphoma) U lymphô tràn dịch nguyên phát (Primary effusion lymphoma) ULBLLT kết hợp với viêm mạn tính (DLBCL associated with chronic inflammation) U tế bào B với đặc điểm trung gian giữa UBLLT và u dạng lymphô khác (B-cell neoplasms with features intermediated between DLBCL and other lymphoid tumours) U lymphô tế bào B, không xếp loại, với đặc điểm trung gian giữa ULBLLT và u lymphô Burkitt U lymphô tế bào B, không xếp loại, với đặc điểm trung gian giữa ULBLLT và u lymphô Hodgkin cổ điển 6  Hình thái học: ULBLLT đƣợc định nghĩa trong phân loại WHO 2008: đó là u tân sinh của những tế bào lymphô B lớn với kích thƣớc nhân bằng hay lớn hơn nhân của đại thực bào bình thƣờng, hay kích thƣớc lớn hơn hai lần kích thƣớc của tế bào lymphô bình thƣờng, đi kèm kiểu tăng trƣởng lan tỏa 2,5. Trên thực tế dƣới kính hiển vi, các tế bào u nhìn giống nhƣ các tế bào tăng sinh của trung tâm mầm (nguyên tâm bào) hoặc giống các nguyên bào miễn dịch, nhƣng thƣờng gặp là hỗn hợp cả hai loại tế bào này (hình 1. Kiểu nguyên tâm bào (80% trƣờng hợp): bao gồm các nguyên tâm bào, có 1 đến 3 nhân nằm ở ngoại vi với bào tƣơng ái kiềm hẹp, thƣờng xen lẫn với các nguyên bào miễn dịch. Đôi khi nguyên tâm bào có thùy.

Kiểu nguyên bào miễn dịch (10% trƣờng hợp): chủ yếu là nguyên bào miễn dịch, với ƣu thế nhân ở trung tâm, bào tƣơng ái kiềm rộng, thƣờng biệt hóa thành dạng tƣơng bào.1: Hình thái học ULBLLT 5 (A) Đa số trƣờng hợp là hỗn hợp tế bào lớn bao gồm nguyên tâm bào với nhân ở ngoại vi và một số ít nguyên bào miễn dịch với nhân ở trung tâm. (B) Đôi khi chiếm ƣu thế là tế bào lớn với nhân ở trung tâm và bào tƣơng rộng giống nhƣ nguyên bào miễn dịch. 7  Tiêu chuẩn chẩn đoán hình thái học của ULBLLT (theo Trƣờng Y Khoa Stanford 29) - Kiểu lan tỏa, xóa bỏ cấu trúc bình thƣờng của hạch lymphô. - Các tế bào lớn không dính nhau, tập trung > 50% dân số tế bào.

- Thƣờng hiện diện nhân lớn và tiểu nhân chiếm ƣu thế. - Bào tƣơng tử trung bình đến lớn.