Luận án tiến sĩ nghiên cứu kết quả điều trị u lympho ác tính không hodgkin ở trẻ em giai đoạn iii iv bằng phác đồ nhl bfm 90 tại bệnh viện k

U lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) là một nhóm bệnh ác tính phổ biến ở trẻ em, đứng thứ ba sau bạch cầu cấp… 165 trang · Trường Đại học Y Hà Nội · 2016.

• Tác giả: Phạm Thị Việt Hương
• Người hướng dẫn: PGS. TS Phạm Duy Hiển
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Ung thư
• Đề tài: Kết quả điều trị u lympho ác tính không Hodgkin ở trẻ em giai đoạn III-IV bằng phác đồ NHL-BFM 90 tại Bệnh viện K
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2016
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN
• DANH MỤC BẢNG BIỂU
• DANH MỤC BIỂU ĐỒ
• DANH MỤC HÌNH
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Một số đặc điểm dịch tễ ULAKH trẻ em
• 1.1.1. Tỷ lệ mắc bệnh
• 1.1.2. Vùng địa lý và chủng tộc
• 1.1.3. Một số yếu tố nguy cơ
• 1.1.3.1. Các yếu tố di truyền và đột biến gen
• 1.1.3.2. Suy giảm miễn dịch bẩm sinh hoặc mắc phải
• 1.1.3.3. Các virus, vi khuẩn
• 1.2. Đặc điểm lâm sàng
• 1.2.1. Triệu chứng toàn thân
• 1.2.2. Triệu chứng thực thể
• 1.2.3. Giai đoạn bệnh
• 1.3. Đặc điểm MBH
• 1.4. Đặc điểm miễn dịch nguồn gốc tế bào
• 1.5. Điều trị ULAKH trẻ em
• 1.5.1. Nguyên tắc chung
• 1.5.2. Vai trò của các phương pháp điều trị
• 1.5.3. Điều trị ULAKH trẻ em tái phát
• 1.5.4. Điều trị đích trong ULAKH trẻ em
• 1.5.5. Điều trị một số thể đặc biệt
• 1.5.5.1. ULAKH nguyên phát ở hệ TKTW
• 1.5.5.2. ULAKH thể MALT ở trẻ em
• 1.5.6. Ghép tế bào gốc tạo máu
• 2. Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.2.1. Tính cỡ mẫu
• 2.2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu
• 2.2.3. Các chỉ tiêu ghi nhận
• 2.2.4. Phương pháp thu thập số liệu
• 2.2.5. Kỹ thuật khống chế sai số
• 2.2.6. Phương pháp xử lý và phân tích số liệu
• 2.3. Đạo đức trong nghiên cứu
• 2.4. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
• 3. Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Tuổi và giới
• 3.2. Đặc điểm lâm sàng
• 3.2.1. Lý do vào viện
• 3.2.2. Thời gian khởi bệnh
• 3.2.3. Phân bố tổn thương
• 3.2.4. Đánh giá giai đoạn
• 3.3. Đặc điểm cận lâm sàng
• 3.3.1. Phân loại MBH và nguồn gốc tế bào
• 3.3.2. Xét nghiệm tuỷ đồ trước điều trị
• 3.3.3. Nồng độ LDH huyết thanh
• 3.4. Kết quả điều trị bằng phác đồ NHL-BFM 90
• 3.4.1. Đáp ứng sau pha tấn công và các yếu tố liên quan đến đáp ứng
• 3.4.2. Đáp ứng hoàn toàn sớm - muộn và các yếu tố liên quan
• 3.4.3. Độc tính liên quan đến phác đồ điều trị
• 3.4.4. Tái phát và một số yếu tố liên quan
• 3.4.5. Tử vong và một số yếu tố liên quan
• 3.4.6. Sống thêm với một số yếu tố liên quan
• 4. Chương 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm về tuổi và giới
• 4.2. Đặc điểm lâm sàng
• 4.2.1. Lý do vào viện
• 4.2.2. Thời gian khởi bệnh
• 4.2.3. Phân bố tổn thương
• 4.2.4. Ảnh hưởng của bệnh đối với toàn thân
• 4.2.5. Tỷ lệ giai đoạn bệnh
• 4.3. Đặc điểm MBH
• 4.3.1. Phân loại MBH theo WF 1982
• 4.3.2. Phân loại MBH theo WHO 2001
• 4.3.3. Phân nhóm nguồn gốc tế bào
• 4.4. Tình trạng tủy trước điều trị
• 4.5. Nồng độ LDH huyết thanh
• 4.6. Kết quả điều trị
• 4.6.1. Tỷ lệ ĐƯHT sau pha tấn công
• 4.6.2. Độc tính liên quan đến phác đồ điều trị
• 4.6.3. Tỷ lệ STKB, STTB 5 năm
• MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về u lympho ác tính không Hodgkin ở trẻ em

U lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) là một nhóm bệnh ác tính phổ biến ở trẻ em, đứng thứ ba sau bạch cầu cấp và u não. Bệnh thường tiến triển nhanh, đặc biệt ở giai đoạn III-IV, với tỷ lệ mắc cao ở trẻ em từ 5-10 tuổi. Bệnh viện K đã áp dụng phác đồ NHL-BFM 90 để điều trị ULAKH ở trẻ em, mang lại kết quả khả quan. Nghiên cứu này tập trung vào đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhân giai đoạn III-IV.

1.1. Đặc điểm dịch tễ và yếu tố nguy cơ

ULAKH chiếm khoảng 4.3% các bệnh ung thư ở trẻ em, với tỷ lệ mắc cao hơn ở các nước Châu Phi và Trung Đông. Các yếu tố nguy cơ bao gồm suy giảm miễn dịch bẩm sinh, nhiễm virus Epstein-Barr (EBV), và đột biến gen. Trẻ em có tiền sử gia đình mắc bệnh tăng sinh lympho cũng có nguy cơ cao hơn.

1.2. Đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học

Triệu chứng lâm sàng của ULAKH bao gồm sốt, sụt cân, và đổ mồ hôi ban đêm. Giai đoạn bệnh được xác định dựa trên sự lan rộng của khối u. Mô bệnh học cho thấy 90% trường hợp ULAKH ở trẻ em có độ ác tính cao, thường tiến triển nhanh và nặng hơn so với người lớn.

II. Phác đồ NHL BFM 90 và kết quả điều trị

Phác đồ NHL-BFM 90 là một trong những phác đồ điều trị hiệu quả cho ULAKH ở trẻ em, đặc biệt ở giai đoạn III-IV. Phác đồ này đã được áp dụng tại Bệnh viện K từ năm 2005 đến 2014, với mục tiêu đánh giá kết quả điều trị và tỷ lệ sống thêm của bệnh nhân.

2.1. Đánh giá đáp ứng điều trị

Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn sau pha tấn công là 70%, với các yếu tố liên quan bao gồm tuổi, giai đoạn bệnh, và nồng độ LDH huyết thanh. Độc tính của phác đồ chủ yếu liên quan đến hệ tạo huyết và gan, thận.

2.2. Tỷ lệ sống thêm và tái phát

Tỷ lệ sống thêm không bệnh (STKB) 5 năm đạt 72%, trong khi tỷ lệ tái phát là 15%. Các yếu tố ảnh hưởng đến tái phát bao gồm thời gian khởi bệnh, giai đoạn bệnh, và đáp ứng sớm với điều trị.

III. Bàn luận và ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu này khẳng định hiệu quả của phác đồ NHL-BFM 90 trong điều trị ULAKH ở trẻ em giai đoạn III-IV. Kết quả cho thấy sự cải thiện đáng kể về tỷ lệ sống thêm và giảm tái phát, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân đáp ứng sớm với điều trị.

3.1. Ý nghĩa lâm sàng

Việc áp dụng phác đồ NHL-BFM 90 tại Bệnh viện K đã mang lại kết quả tích cực, giúp cải thiện chất lượng điều trị và giảm tỷ lệ tử vong. Nghiên cứu cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời.

3.2. Hướng nghiên cứu trong tương lai

Cần tiếp tục nghiên cứu để tối ưu hóa phác đồ điều trị, giảm độc tính và cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân. Đồng thời, việc mở rộng áp dụng phác đồ này tại các bệnh viện khác cũng là một hướng đi quan trọng.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

U lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) ở trẻ em là bệnh lý ác tính của hệ thống tạo huyết và miễn dịch, đứng hàng thứ ba trong các bệnh ung thư ở trẻ em sau bệnh bạch cầu cấp và u não, chiếm khoảng 4,3% tổng số các trường hợp ung thư trẻ em. Khác với người lớn, ULAKH ở trẻ em có đặc tính tiến triển rất nhanh, mức độ ác tính cao và phần lớn bệnh nhi nhập viện khi khối u đã lan rộng; tỷ lệ bệnh nhân ở giai đoạn III và IV chiếm khoảng 60% đến 70%. Trước thập niên 1970, việc áp dụng phẫu thuật hoặc xạ trị đơn thuần chỉ mang lại tỷ lệ chữa khỏi từ 10% đến 20%. Sự ra đời của các phác đồ đa hóa trị liệu kết hợp nhiều loại hóa chất đã nâng tỷ lệ sống thêm 5 năm chung của trẻ em mắc ULAKH trên thế giới lên 70% - 90%.

Tại Việt Nam, các nghiên cứu chuyên sâu về đặc điểm bệnh học cũng như kết quả điều trị ULAKH ở trẻ em còn hạn chế. Việc áp dụng phác đồ điều trị giữa các trung tâm ung bướu trước đây chưa thực sự đồng nhất, một số phác đồ chưa đủ mạnh để kiểm soát bệnh ở giai đoạn lan tràn. Khoa Nhi Bệnh viện K đã triển khai áp dụng phác đồ quốc tế NHL - BFM 90 (Berlin - Frankfurt - Münster 90) cho các trường hợp ULAKH trẻ em có độ ác tính cao hoặc ở giai đoạn muộn. Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Phạm Thị Việt Hương được thực hiện nhằm giải quyết khoảng trống dữ liệu thực tiễn thông qua hai mục tiêu cụ thể:

1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học u lympho ác tính không Hodgkin ở trẻ em giai đoạn III+IV điều trị tại Bệnh viện K từ ngày 01/06/2005 đến ngày 30/10/2014.
2. Đánh giá kết quả điều trị u lympho ác tính không Hodgkin giai đoạn III+IV của số trẻ em này bằng phác đồ NHL - BFM 90 tại Bệnh viện K.

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhi được chẩn đoán xác định mắc ULAKH giai đoạn III và IV theo phân loại St Jude Murphy, được điều trị bằng phác đồ NHL - BFM 90 tại Bệnh viện K trong khung thời gian từ tháng 6 năm 2005 đến tháng 10 năm 2014.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Dịch tễ học ULAKH trẻ em ghi nhận sự khác biệt rõ rệt theo địa lý và chủng tộc. Các thống kê dịch tễ của Siegel R. và cộng sự (2013), Ward E. và cộng sự (2014) cho thấy tỷ lệ mắc bệnh dao động tùy theo khu vực; bệnh đặc biệt phổ biến tại khu vực Châu Phi xích đạo liên quan đến u lympho Burkitt và nhiễm virus Epstein - Barr (EBV). Các yếu tố nguy cơ được xác định gồm suy giảm miễn dịch bẩm sinh (hội chứng Wiskott - Aldrich, hội chứng thất điều - giãn mạch theo Levine và cs, 1994; Filipovich và cs, 1992) hoặc suy giảm miễn dịch mắc phải sau ghép tạng (Opelz và Henderson, 1993) và nhiễm HIV. Về phân bố tuổi và giới, các công trình của Murphy S.B. và cs (1989), Reiter A. và cs (1999), Sun X.F. (2006) chỉ ra độ tuổi trung bình mắc bệnh là khoảng 8 - 10 tuổi với ưu thế thuộc về trẻ trai (tỷ lệ nam/nữ khoảng 3/1 đến 3,5/1). Tại Việt Nam, các nghiên cứu của Hứa Thị Ngọc Hà (1995), Nguyễn Thị Mai Hương và cs (2002), Trần Chánh Khương và cs (2003) và Phạm Thị Việt Hương (2008) cũng ghi nhận tuổi trung bình từ 6 đến 9,8 tuổi cùng ưu thế giới tính nam rõ rệt.

Về phương pháp điều trị, lịch sử phát triển liệu pháp toàn thân bắt đầu từ nghiên cứu đơn hóa chất Cyclophosphamide của Zeigler J.L. và cs (1970) với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn ban đầu 74% nhưng sống thêm không bệnh 2 năm chỉ đạt 35%. Wollner N. và cs (1976) mở ra kỷ nguyên đa hóa trị với phác đồ LSA2L2, nâng tỷ lệ sống thêm không bệnh lên 76% so với 11% ở nhóm không điều trị. Tiếp theo đó, các thử nghiệm lâm sàng của Nhóm Ung thư trẻ em (CCG) như Anderson J.R. (1983), Meadows A.T. và cs (1989), Kusumakumary P. và cs (1998) đã chứng minh vai trò của các phác đồ COMP, ACOP đối với từng thể mô bệnh học.

Nhóm nghiên cứu / Tác giả	Năm công bố	Phác đồ áp dụng	Đối tượng / Giai đoạn	Tỷ lệ sống thêm ghi nhận
Zeigler J.L. và cs	1970	Cyclophosphamide đơn chất	U lympho Burkitt	STKB 2 năm: 35%
Wollner N. và cs	1976	Phác đồ LSA2L2	ULAKH trẻ em	STKB: 76% (so với 11% nhóm chứng)
Anderson J.R. và cs	1983	LSA2L2 so với COMP	Giai đoạn lan tràn	STKB thể nguyên bào: LSA2L2 64% > COMP 35%
Attarbaschi A. và cs	2002	NHL-BFM 86, 90, 95	ULAKH và bạch cầu cấp B	Sống thêm không biến cố: 84% - 86%
Burkhardt B. và cs	2006	NHL-BFM 90/86	Giai đoạn III/IV	STKB 5 năm: 91% ± 2%
Sun X.F. và cs	2007	NHL-BFM 90	U lympho Burkitt	ĐƯHT: 83,3%; STKB 3 năm: 86%
Müller J. và cs	2008	NHL-BFM 90 và 95	ULAKH trẻ em	ĐƯHT: 89%; STTB 5 năm: 78%

Vị trí của luận án được xác lập trên cơ sở kiểm chứng và đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ NHL - BFM 90 trên bệnh nhi Việt Nam ở giai đoạn lan tràn (III+IV), trong bối cảnh các phương pháp phẫu thuật triệt căn và xạ trị diện rộng dần được thu hẹp chỉ định để giảm thiểu biến chứng lâu dài.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án dựa trên cơ sở phân loại lâm sàng và bệnh học quốc tế dành cho u lympho ác tính không Hodgkin ở trẻ em:

• Phân loại giai đoạn bệnh: Áp dụng hệ thống phân loại giai đoạn lâm sàng St Jude Murphy (1980) cải tiến, chia bệnh thành 4 giai đoạn dựa trên vị trí nguyên phát, số lượng vùng hạch tổn thương ở một hay hai phía cơ hoành, và mức độ thâm nhiễm vào tủy xương hoặc hệ thần kinh trung ương (TKTW).

Giai đoạn theo St Jude Murphy	Tiêu chuẩn chẩn đoán vị trí và mức độ lan tràn của khối u
Giai đoạn I	Một khối u ngoài hạch hoặc một vùng hạch đơn độc (ngoại trừ trung thất và ổ bụng).
Giai đoạn II	Một khối u ngoài hạch kèm xâm lấn hạch vùng; khối u tiêu hóa kèm hoặc không kèm hạch mạc treo; hai hoặc nhiều vùng hạch/khối u ngoài hạch ở cùng một phía cơ hoành.
Giai đoạn III	Tổn thương ở hai phía cơ hoành; u nguyên phát trong lồng ngực (trung thất, màng phổi, tuyến ức); tổn thương lan tràn trong ổ bụng; u quanh cột sống/ngoài màng cứng.
Giai đoạn IV	Bất kỳ tổn thương nào nêu trên có kèm theo thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương và/hoặc tủy xương.

• Phân loại mô bệnh học và hóa mô miễn dịch: Đối chiếu phân loại Công thức thực hành 1982 (Working Formulation - WF 1982) với phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2001). Phân loại WF 1982 phân chia thành 3 nhóm độ ác tính (thấp, trung bình, cao) gồm 10 phân nhóm mô học; phân loại WHO 2001 kết hợp hình thái học và các cụm biệt hóa tế bào (CD) để xác định nguồn gốc tế bào dòng B, dòng T hoặc tế bào diệt tự nhiên (NK).

• Thiết kế và phương pháp nghiên cứu:

  • Nghiên cứu mô tả hồi cứu kết hợp tiến cứu trên toàn bộ bệnh nhi thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn tại Bệnh viện K từ tháng 6/2005 đến tháng 10/2014.
  • Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhi dưới 18 tuổi, có chẩn đoán mô bệnh học xác định là ULAKH, xếp giai đoạn III hoặc IV theo St Jude Murphy, chưa qua điều trị đặc hiệu trước đó và được điều trị đủ phác đồ NHL - BFM 90.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhi không đủ hồ sơ bệnh án theo dõi, từ chối điều trị hoặc bỏ dở phác đồ, mắc bệnh ác tính thứ phát sau điều trị bệnh lý khác.
  • Các chỉ tiêu thu thập: Tuổi, giới, thời gian khởi bệnh, lý do vào viện, vị trí tổn thương ban đầu, nồng độ Lactat Dehydrogenase (LDH) huyết thanh, tỷ lệ thâm nhiễm tủy đồ, phân loại mô bệnh học và nguồn gốc miễn dịch, tỷ lệ đáp ứng sau pha tấn công (đáp ứng hoàn toàn - ĐƯHT, đáp ứng một phần - ĐƯMP), thời gian đáp ứng sớm - muộn, các độc tính trên hệ tạo huyết, gan, thận theo thang độ WHO, tỷ lệ tái phát, tỷ lệ tử vong và thời gian sống thêm toàn bộ (STTB), sống thêm không bệnh (STKB) 5 năm.
  • Xử lý số liệu: Sử dụng các thuật toán thống kê y học chuyên ngành, phân tích sống thêm theo phương pháp Kaplan - Meier và kiểm định log-rank để so sánh giữa các nhóm biến số.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng hợp cơ sở lý luận và y văn quốc tế về dịch tễ học, căn nguyên sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng, phân loại mô bệnh học và các chiến lược điều trị ULAKH ở trẻ em:

• Dịch tễ và yếu tố nguy cơ: Trình bày mối liên quan giữa đột biến nhiễm sắc thể (chuyển đoạn trên nhiễm sắc thể 14 và 18), suy giảm miễn dịch bẩm sinh/mắc phải và các tác nhân vi sinh vật gồm Epstein - Barr virus (EBV), Helicobacter pylori (HP) và virus herpes người týp 8 (HHV8).
• Đặc điểm lâm sàng: Trẻ thường có hội chứng B (sốt trên 38°C, sụt cân trên 10% trong 6 tháng, đổ mồ hôi đêm) và nguy cơ cao mắc hội chứng tan hủy u cấp tính khi khối u lớn. Tổn thương hạch và ngoài hạch phân bố chủ yếu ở ổ bụng (chiếm 31% - 55%) và trung thất (chiếm 15% - 45%). Thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương chiếm khoảng 5% - 8% tại thời điểm chẩn đoán, cần phát hiện qua triệu chứng liệt dây thần kinh sọ hoặc xét nghiệm tế bào dịch não tủy.
• Vai trò của các phương pháp điều trị:
  • Phẫu thuật: Không còn chỉ định điều trị triệt căn đơn thuần do ULAKH là bệnh lý toàn thân. Các nghiên cứu của Shamberger R.C. (1992), LaQuaglian M.P. (1992), Héloury Y. (1995), Zakaria O.M. (2013) khẳng định phẫu thuật chỉ đóng vai trò sinh thiết chẩn đoán và xử trí các cấp cứu ngoại khoa như lồng ruột, tắc ruột, thủng ruột hoặc chèn ép đường thở.
  • Xạ trị: Các nghiên cứu của Link M.P. (1990), Suryanarayan K. (1999), Lones (2002) và Burkhardt B. (2006) chứng minh việc loại bỏ xạ trị bổ trợ hoặc xạ trị sọ não dự phòng khỏi các phác đồ đa hóa chất liều cao không làm giảm tỷ lệ sống thêm không bệnh mà còn hạn chế nguy cơ ung thư thứ phát và độc tính thần kinh.
  • Hóa trị: Đóng vai trò then chốt. Phác đồ đa trung tâm NHL - BFM 90 bao gồm các pha điều trị tấn công và củng cố với các hóa chất liều cao như Methotrexate, Cyclophosphamide, Cytarabine, Etoposide kết hợp tiêm hóa chất nội tủy dự phòng TKTW.
  • Các liệu pháp mới: Điểm qua các hướng điều trị đích bằng kháng thể đơn dòng (Rituximab kháng CD20, Brentuximab vedotin kháng CD30, Alemtuzumab kháng CD52) và ghép tế bào gốc tạo máu cho các trường hợp tái phát hoặc kháng thuốc theo báo cáo của Bureo E. (1995), Attias D. (2008), Meinhardt A. (2010), Kimble Frazer (2012).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp thu thập dữ liệu và quy trình nghiên cứu tại Bệnh viện K:

• Cỡ mẫu và đối tượng: Toàn bộ bệnh nhi được chẩn đoán ULAKH giai đoạn III và IV được điều trị nội trú tại Khoa Nhi từ tháng 6/2005 đến tháng 10/2014.
• Quy trình điều trị: Bệnh nhân được phân tầng nguy cơ và điều trị theo các nhánh của phác đồ NHL - BFM 90, bao gồm các đợt hóa trị xen kẽ với khoảng cách và liều lượng thuốc được chuẩn hóa, kết hợp hóa chất nội tủy định kỳ.
• Đánh giá chỉ tiêu: Đánh giá đáp ứng u sau pha tấn công qua thăm khám lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh (CT scan, siêu âm) và tủy đồ. Ghi nhận các biến cố độc tính trên tủy xương (hạ bạch cầu hạt, thiếu máu, giảm tiểu cầu), độc tính gan (tăng men SGOT/SGPT), thận và các cơ quan khác.
• Khống chế sai số và đạo đức nghiên cứu: Các tiêu bản giải phẫu bệnh được hội chẩn bởi các chuyên gia Giải phẫu bệnh Bệnh viện K. Đề tài được thông qua Hội đồng Khoa học và Hội đồng Đạo đức Bệnh viện K và Trường Đại học Y Hà Nội.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Nội dung chương trình bày toàn bộ số liệu thống kê thu được từ nhóm bệnh nhi nghiên cứu:

• Đặc điểm chung và lâm sàng: Phân bố tuổi, tỷ lệ nam/nữ, lý do vào viện chủ yếu (khối u ổ bụng, u trung thất, hạch to ngoại vi), thời gian khởi bệnh trước khi nhập viện. Tỷ lệ bệnh nhân giai đoạn III so với giai đoạn IV và tỷ lệ có hội chứng B.
• Đặc điểm cận lâm sàng: Tỷ lệ phân bố thể mô bệnh học theo WF 1982 (thể Burkitt, thể nguyên bào lympho, thể lan tỏa tế bào lớn) và theo WHO 2001; tỷ lệ phân loại nguồn gốc tế bào dòng B và dòng T; tỷ lệ tăng nồng độ LDH huyết thanh trước điều trị; tỷ lệ thâm nhiễm tủy xương trên tủy đồ.
• Kết quả điều trị bằng phác đồ NHL - BFM 90:
  • Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT) và đáp ứng một phần (ĐƯMP) sau pha điều trị tấn công.
  • Phân tích mối liên quan giữa tỷ lệ ĐƯHT với các yếu tố: lứa tuổi, thời gian khởi bệnh, nồng độ LDH huyết thanh ban đầu và thể mô bệnh học.
  • Đánh giá thời gian đáp ứng sớm và đáp ứng muộn theo các phân nhóm dịch tễ và bệnh học.
• Độc tính và tai biến: Tỷ lệ hạ bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, biến chứng sốt hạ bạch cầu; mức độ tăng men gan, suy giảm chức năng thận và các tác dụng phụ tiêu hóa.
• Tái phát, tử vong và sống thêm: Tỷ lệ tái phát tại chỗ, tái phát ngoài vị trí ban đầu hoặc tái phát TKTW; tỷ lệ và nguyên nhân tử vong sau từng pha điều trị; đường cong sống thêm Kaplan - Meier thể hiện tỷ lệ sống thêm không bệnh (STKB) và sống thêm toàn bộ (STTB) 5 năm theo giới, nhóm tuổi, giai đoạn bệnh (III so với IV), thể mô bệnh học, nồng độ LDH và tốc độ đáp ứng điều trị.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung phân tích, so sánh các phát hiện của luận án với các công bố khoa học trong nước và quốc tế:

• Về dịch tễ, lâm sàng và mô bệnh học: So sánh tuổi trung bình và tỷ lệ nam/nữ với các nghiên cứu của Murphy S.B., Reiter A., Sun X.F., Nguyễn Thị Mai Hương, Trần Chánh Khương. Phân tích sự phù hợp trong phân loại giữa WF 1982 và WHO 2001 tại điều kiện thực tế của Việt Nam; ý nghĩa tiên lượng của nồng độ LDH huyết thanh tăng cao và tình trạng thâm nhiễm tủy xương trước điều trị.
• Về kết quả đáp ứng và hiệu quả của phác đồ NHL - BFM 90: Đối chiếu tỷ lệ ĐƯHT sau pha tấn công với kết quả của nhóm tác giả BFM quốc tế (Reiter A., Kavan, Attarbaschi A., Burkhardt B.) và các tác giả Châu Á (Sun X.F., Fukano R., Meng J.H., Chen Y.). Khẳng định phác đồ mang lại tỷ lệ kiểm soát bệnh cao ở giai đoạn lan tràn mà không cần kết hợp xạ trị hay phẫu thuật cắt bỏ u lớn.
• Về độc tính và kiểm soát biến chứng: Bàn luận về mức độ dung nạp thuốc của bệnh nhi Việt Nam, các biện pháp điều trị hỗ trợ như sử dụng yếu tố kích thích sinh dòng bạch cầu hạt, truyền chế phẩm máu, kiểm soát hội chứng tan hủy u và dự phòng nhiễm trùng trong giai đoạn hạ bạch cầu.
• Về sống thêm 5 năm: Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê đến STKB và STTB 5 năm, trong đó tốc độ đạt đáp ứng sớm và nồng độ LDH huyết thanh là các chỉ dấu tiên lượng quan trọng.

---

Kết quả và những đóng góp mới

1. Về mặt khoa học và lý luận:

   • Luận án cung cấp hệ thống dữ liệu toàn diện về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học theo WF 1982 và phân loại miễn dịch WHO 2001 trên nhóm bệnh nhi ULAKH giai đoạn lan tràn (III+IV) điều trị tại Bệnh viện K.
   • Xác lập giá trị tiên lượng của nồng độ LDH huyết thanh, tình trạng tổn thương tủy xương và mức độ đáp ứng sau pha tấn công đối với khả năng sống thêm của bệnh nhi.

2. Về mặt thực tiễn điều trị:

   • Luận án chứng minh tính khả thi, hiệu quả điều trị và mức độ an toàn của phác đồ đa hóa trị liệu liều cao NHL - BFM 90 tại Việt Nam, đạt tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và thời gian sống thêm 5 năm tương đương với các báo cáo trong khu vực.
   • Khẳng định khả năng rút bỏ xạ trị diện rộng và xạ trị sọ não dự phòng cũng như không cần phẫu thuật cắt bỏ khối u triệt căn trong phác đồ điều trị ULAKH giai đoạn III và IV, giúp giảm thiểu biến chứng ngoại khoa và di chứng nhiễm độc tia xạ cho trẻ em.

3. Kiến nghị và đề xuất:

   • Khuyến nghị chuẩn hóa việc áp dụng phác đồ NHL - BFM 90 cho bệnh nhi mắc ULAKH giai đoạn muộn tại các trung tâm ung bướu trên toàn quốc.
   • Đề xuất tăng cường các biện pháp điều trị hỗ trợ tích cực (kháng sinh dự phòng, truyền máu, dinh dưỡng tĩnh mạch, thuốc kích bạch cầu) để kiểm soát tốt độc tính tạo huyết và hạ thấp tỷ lệ tử vong do tai biến điều trị.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế: Nghiên cứu được thực hiện đơn trung tâm tại Bệnh viện K; việc ứng dụng phân loại mô bệnh học theo WHO 2001 và các kỹ thuật hóa mô miễn dịch chuyên sâu ở giai đoạn đầu của nghiên cứu còn gặp hạn chế về nguồn lực; chưa có điều kiện áp dụng thường quy kháng thể đơn dòng (như Rituximab) hoặc ghép tế bào gốc tạo máu cho các trường hợp bệnh nhi tái phát hoặc kháng thuốc.
• Hướng nghiên cứu tiếp: Cần tiếp tục mở rộng nghiên cứu đa trung tâm, ứng dụng phân loại mô bệnh học cập nhật của WHO (2008, 2016); triển khai các thử nghiệm lâm sàng kết hợp thuốc điều trị đích (kháng thể đơn dòng kháng CD20, CD30) vào phác đồ hóa trị chuẩn và xây dựng quy trình ghép tế bào gốc cho nhóm bệnh nhi tái phát.

---

Giá trị tham khảo

• Đối với bác sĩ lâm sàng ung bướu và nhi khoa: Luận án là tài liệu tham khảo thực tiễn trong việc chẩn đoán phân loại giai đoạn St Jude Murphy, phân nhóm mô bệnh học, chỉ định phác đồ hóa trị liều cao NHL - BFM 90 và quản lý các tai biến độc tính liên quan đến hóa chất.
• Đối với nghiên cứu sinh và học viên sau đại học: Cung cấp khung phương pháp luận chuẩn mực về thiết kế nghiên cứu lâm sàng đánh giá kết quả điều trị ung thư, phương pháp theo dõi sống thêm Kaplan - Meier và kỹ thuật xử lý số liệu y sinh học.
• Đối với các nhà quản lý y tế: Làm cơ sở khoa học để xây dựng hướng dẫn chẩn đoán và điều trị chuẩn quốc gia đối với bệnh lý u lympho ác tính không Hodgkin ở trẻ em.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Phác đồ NHL - BFM 90 có những ưu điểm gì khi áp dụng điều trị ULAKH trẻ em giai đoạn III+IV tại Bệnh viện K?
Phác đồ NHL - BFM 90 là phác đồ đa hóa chất liều cao đã được chuẩn hóa tại 120 trung tâm ung thư trẻ em trên thế giới. Ưu điểm nổi bật khi triển khai tại Bệnh viện K là nguồn thuốc sẵn có tại Việt Nam, phác đồ đã rút bỏ chỉ định xạ trị bổ trợ (bao gồm cả xạ trị sọ não dự phòng) và không yêu cầu phẫu thuật cắt bỏ khối u triệt căn, giúp hạn chế tối đa di chứng lâu dài cho bệnh nhi.

2. Hệ thống phân loại giai đoạn nào được luận án sử dụng và tiêu chuẩn xếp vào giai đoạn lan tràn (III+IV) là gì?
Luận án áp dụng hệ thống phân loại St Jude Murphy. Giai đoạn III được xác định khi khối u ở hai phía cơ hoành, u nguyên phát trong lồng ngực (trung thất, màng phổi), tổn thương lan tràn trong ổ bụng hoặc u cạnh cột sống. Giai đoạn IV là bất kỳ tổn thương nào có kèm theo thâm nhiễm vào hệ thần kinh trung ương và/hoặc tủy xương.

3. Vai trò của phẫu thuật trong điều trị ULAKH trẻ em được xác định như thế nào trong luận án?
Phẫu thuật không còn giữ vai trò điều trị triệt căn do ULAKH là bệnh lý toàn thân có độ ác tính cao. Phẫu thuật chỉ đóng vai trò hỗ trợ để sinh thiết lấy bệnh phẩm chẩn đoán xác định mô bệnh học và xử trí các tình huống cấp cứu ngoại khoa như tắc ruột, lồng ruột, thủng ruột hoặc mở khí quản giải phóng đường thở.

4. Vì sao xạ trị sọ não dự phòng có xu hướng được loại bỏ trong điều trị ULAKH trẻ em giai đoạn III+IV?
Các bằng chứng y văn quốc tế được luận án tổng quan (như nghiên cứu của Burkhardt B. và cs, 2006) chỉ ra rằng việc sử dụng các hóa chất liều cao qua được hàng rào máu não (như Methotrexate, Cytarabine) kết hợp tiêm hóa chất nội tủy định kỳ mang lại hiệu quả kiểm soát thâm nhiễm TKTW tương đương xạ trị, đồng thời tránh được các biến chứng nghiêm trọng về độc tính thần kinh và nguy cơ phát sinh ung thư thứ phát do tia xạ trên cơ thể trẻ nhỏ.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Phạm Thị Việt Hương đã phân tích toàn diện các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và mô bệnh học của bệnh nhi u lympho ác tính không Hodgkin giai đoạn III và IV tại Bệnh viện K trong giai đoạn 2005 - 2014. Công trình khẳng định tính hiệu quả và mức độ an toàn của phác đồ đa hóa trị liệu NHL - BFM 90 trong việc nâng cao tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và thời gian sống thêm 5 năm cho bệnh nhi ở giai đoạn lan tràn. Kết quả nghiên cứu cung cấp bằng chứng thực tiễn quan trọng phục vụ công tác chuẩn hóa phác đồ điều trị và định hướng ứng dụng các kỹ thuật sinh học phân tử, điều trị đích trong tương lai.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Một số đặc điểm dịch tễ ULAKH trẻ em 1. Tỷ lệ mắc bệnh U lympho ác tính (gồm Hodgkin và không Hodgkin) là bệnh ác tính đứng hàng thứ ba ở trẻ em sau bạch cầu cấp (27,5%) và u não (17,4%), trong đó ULAKH chiếm khoảng 4,3% tất cả các ung thư trẻ em [4], [5], [6]. Theo thống kê giai đoạn 2001 - 2004, ULAKH chiếm 11,3% ung thư trẻ em trên thế giới, 13,9% ung thư trẻ em ở Việt Nam [4].

Trong năm 2013, theo Siegel R và cs, ULAKH chiếm 4% tất cả các ung thư trẻ em ≤ 15 tuổi, số trường hợp được chẩn đoán ULAKH là 465 ở Mỹ [10]. Theo Elizabeth Ward và cs (2014), ước tính trong 2014 ở Mỹ có 620 trẻ em và 420 thanh thiếu niên sẽ được chẩn đoán ULAKH [11]. Tỷ lệ ULAKH cũng cao hơn ở Trung Đông, Nigeria và Uganda (15 trường hợp/100.000 trẻ em 5 - 10 tuổi mỗi năm) [6], [7], [8]. Tỷ lệ ULAKH tế bào B tăng đặc biệt ở trẻ có bệnh suy giảm miễn dịch bẩm sinh hoặc mắc phải như hội chứng Wiskott - Aldrich, suy giảm miễn dịch nặng phối hợp, bệnh tăng sinh lympho liên quan đến tia Roenghen, bệnh mất điều hòa giãn mạch và nhiều bệnh suy giảm miễn dịch hay gặp khác.

Trẻ dùng các thuốc ức chế miễn dịch cũng làm tăng tỷ lệ bị ULAKH như trong ghép tạng, trẻ bị mắc AIDS, nhiễm virus Epstein - Barr, trẻ sau ghép tế bào gốc dị gen…[5], [6], [7], [8]. Tuổi Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi thay đổi từ 6,1/1.000 trẻ (0 - 15 tuổi) ở Anh và Nhật Bản đến 9,1/1.000 trẻ theo báo cáo từ Ibadan, Nigeria. Tỷ lệ phân bố ULAKH trong tổng số ung thư trẻ em tăng lên từ 3% với trẻ ≤ 5 tuổi 4 đến 8 - 9% với trẻ 10 - 14 tuổi. Tỷ lệ mắc tăng nhanh sau 3 tuổi, khoảng 10/1.000 trẻ ở độ tuổi quanh 4 tuổi.

Trung bình hay gặp 9 tuổi, đỉnh cao nhất khoảng 7 - 10 tuổi. ULAKH hiếm gặp ở trẻ sơ sinh (1% theo các nghiên cứu của Berlin - Frankfurt - Münster từ 1986 đến 2002) [5], [6], [7], [8], [9]. Theo Murphy SB và cs (1989) nghiên cứu 338 trường hợp ULAKH tuổi nhỏ nhất: 7 tháng, trung bình: 10 tuổi [12]. Tuổi mắc bệnh trung bình theo Sun XF (2006): 8 tuổi [14].

Theo số liệu của Chương trình điều tra về dịch tễ Viện Ung thư Quốc gia Mỹ trong khoảng 2002 - 2006, ULAKH chiếm 1,1 trường hợp/100.000 người độ tuổi 0 - 19 tuổi [5], [6], [10], [11]. Ở Việt Nam, chưa có thống kê đầy đủ tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi của ULAKH trẻ em. Theo Hứa Thị Ngọc Hà (1995), lứa tuổi 1 - 5 hay gặp nhất (44,3%), tuổi trung bình: 6,9 tuổi [16]. Theo Nguyễn Thị Mai Hương và cs (2002), đỉnh cao gặp ở trẻ 5 tuổi (28,95%) [17].

Theo Trần Chánh Khương và cs (2003), bệnh thường gặp nhất ở lứa tuổi 10 - 15 (43,5%), tuổi trung bình: 6,18 tuổi [18], [19]. Theo Phạm Thị Việt Hương (2008), tuổi trung bình: 9,8 tuổi, nhóm tuổi hay gặp nhất: 9 - 12 tuổi [20]. ULAKH thứ phát ít gặp ở trẻ em hơn so với ở người lớn. Theo dõi 5484 trẻ em được điều trị bệnh ác tính trước đó tại Bệnh viện Nghiên cứu trẻ em St Jude, chỉ có 3 trường hợp bị ULAKH thứ phát.

Nguy cơ bị ULAKH tích lũy 15 năm là 0,16% trong nhóm này. Tuy nhiên, những trẻ trước đó điều trị hóa chất, tia xạ bệnh Hodgkin thì đặc biệt có nguy cơ bị ULAKH thứ phát. Có 24 trường hợp bị ULAKH thứ phát ở những BN được chẩn đoán bệnh ác tính nguyên phát khi ≤ 20 tuổi. 18 trường hợp (75%) trong số 24 BN này có bệnh Hodgkin trước đó [21].