Luận án tiến sĩ nghiên cứu kết quả điều trị u mô đệm đường tiêu hóa gists giai đoạn muộn bằng imatinib tại bệnh viện k

U mô đệm tiêu hóa (GIST) là loại u trung mô ác tính thường gặp nhất của đường tiêu hóa, chiếm khoảng 1-3% các u… 195 trang · Trường Đại Học Y Hà Nội · 2017.

• Tác giả: Đỗ Hùng Kiên
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Văn Hiếu
• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Ung thư
• Đề tài: Nghiên Cứu Hiệu Quả Điều Trị U Mô Đệm Tiêu Hóa GIST Giai Đoạn Muộn Bằng Imatinib Tại Bệnh Viện K
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2017
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC BIỂU ĐỒ
• DANH MỤC HÌNH
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Dịch tễ học và nguyên nhân
• 1.1.1. Dịch tễ học
• 1.1.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ
• 1.2. Xét nghiệm cận lâm sàng
• 1.3. Mô bệnh học, HMMD và bệnh học phân tử
• 1.4. Chẩn đoán giai đoạn
• 1.5. Chẩn đoán phân biệt
• 1.6. Nguyên tắc điều trị
• 1.6.1. Điều trị phẫu thuật
• 1.6.2. Điều trị bổ trợ imatinib
• 1.6.3. Điều trị tân bổ trợ imatinib
• 1.6.4. Điều trị giai đoạn không còn chỉ định phẫu thuật cắt bỏ u được
• 1.7. Thuốc sử dụng trong nghiên cứu – imatinib
• 1.7.1. Thuốc nghiên cứu
• 1.7.2. Dược động học
• 1.7.3. Liều lượng và cách dùng
• 1.7.4. Chỉ định điều trị trong GISTs
• 1.7.5. Tác dụng phụ và xử trí tác dụng phụ imatinib
• 1.8. Các công trình nghiên cứu trên thế giới và trong nước điều trị imatinib cho BN GISTs giai đoạn muộn
• 1.8.1. Các nghiên cứu trên thế giới
• 1.8.2. Các nghiên cứu trong nước
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn BN
• 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ BN
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2.2. Các bước tiến hành
• 2.2.2.1. Khám lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng trước điều trị
• 2.2.2.2. Tiến hành điều trị với imatinib
• 2.2.2.3. Đánh giá kết quả điều trị
• 2.2.3. Các chỉ tiêu, tiêu chuẩn được áp dụng trong nghiên cứu
• 2.2.3.1. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST
• 2.2.3.2. Phương pháp đánh giá sống thêm
• 2.2.3.3. Phân độ độc tính
• 2.2.3.4. Thang điểm đánh giá đau
• 2.2.3.5. Đánh giá toàn trạng (PS) theo chỉ số ECOG và chỉ số khối cơ thể BMI
• 2.2.4. Thu thập và xử lý số liệu
• 2.3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm BN nhóm nghiên cứu
• 3.1.1. Lý do khám bệnh
• 3.1.2. Thời gian phát hiện bệnh
• 3.1.3. Triệu chứng cơ năng
• 3.1.4. Triệu chứng thực thể
• 3.1.5. Chỉ số toàn trạng (PS) và chỉ số khối cơ thể (BMI)
• 3.1.6. Vị trí u nguyên phát
• 3.1.7. Đặc điểm u trên nội soi ống tiêu hóa
• 3.1.8. Đặc điểm u trên chụp CT
• 3.1.9. Kết quả mô bệnh học
• 3.1.10. Liên quan giữa kích thước u nguyên phát và chỉ số nhân chia
• 3.1.11. Xét nghiệm máu trước điều trị
• 3.1.12. Đặc điểm di căn
• 3.2. Kết quả điều trị
• 3.2.1. Đặc điểm về phương pháp điều trị
• 3.2.2. Đáp ứng điều trị
• 3.2.3. Thời gian xuất hiện đáp ứng
• 3.2.4. Liên quan đáp ứng điều trị với một số yếu tố
• 3.2.5. Thời gian sống thêm
• 3.2.6. Tác dụng không mong muốn
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm lâm sàng
• 4.1.1. Lý do khám bệnh
• 4.1.2. Thời gian phát hiện bệnh
• 4.1.3. Triệu chứng lâm sàng trước điều trị
• 4.2. Đặc điểm cận lâm sàng
• 4.2.1. Các chỉ số huyết học
• 4.2.2. Soi ống tiêu hóa
• 4.2.3. Chụp CT ổ bụng
• 4.2.4. Vị trí u nguyên phát
• 4.2.5. Đặc điểm di căn
• 4.2.6. Đặc điểm mô bệnh học
• 4.3. Kết quả điều trị
• 4.3.1. Đáp ứng điều trị
• 4.3.2. Kết quả sống thêm
• 4.3.3. Tác dụng không mong muốn
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về u mô đệm tiêu hóa GIST

U mô đệm tiêu hóa (GIST) là loại u trung mô ác tính thường gặp nhất của đường tiêu hóa, chiếm khoảng 1-3% các u ác tính dạ dày ruột. GIST xuất phát từ tế bào Cajal, có nguồn gốc từ thành ống tiêu hóa. Bệnh thường gặp ở dạ dày (39-70%), ruột non (20-35%), đại tràng, mạc nối lớn (5-15%), và thực quản (≤5%). Tại Mỹ, hàng năm có khoảng 5000 ca mới mắc. GIST thường xuất hiện ở lứa tuổi trung niên và cao tuổi, với tỷ lệ nam/nữ là 1,2-2/1. Nguyên nhân chính xác của GIST chưa được xác định, nhưng đột biến gen c-KIT và PDGFRA đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học.

1.1. Dịch tễ học và nguyên nhân

GIST là loại u ác tính thường gặp nhất của đường tiêu hóa, chiếm khoảng 1-3% các u ác tính dạ dày ruột. Bệnh thường xuất hiện ở dạ dày (39-70%), ruột non (20-35%), và các vị trí khác như đại tràng, mạc nối lớn, và thực quản. Tại Mỹ, hàng năm có khoảng 5000 ca mới mắc. GIST thường gặp ở lứa tuổi trung niên và cao tuổi, với tỷ lệ nam/nữ là 1,2-2/1. Nguyên nhân chính xác chưa được xác định, nhưng đột biến gen c-KIT và PDGFRA đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học.

1.2. Cơ chế bệnh sinh

Đa số GIST có đột biến gen c-KIT (75-80%), dẫn đến hoạt hóa liên tục tyrosine kinase, làm tế bào tăng sinh không kiểm soát. Khoảng 3-5% trường hợp có đột biến PDGFRA. Các đột biến này dẫn đến sự hoạt hóa liên tục của các con đường tín hiệu tế bào, gây ra sự tăng sinh và phát triển của khối u. Đây là cơ sở cho việc sử dụng các thuốc ức chế tyrosine kinase như Imatinib trong điều trị GIST.

II. Điều trị u mô đệm tiêu hóa GIST bằng Imatinib

Imatinib là thuốc ức chế tyrosine kinase, được sử dụng rộng rãi trong điều trị GIST giai đoạn muộn. Thuốc có cơ chế ức chế chọn lọc các protein kinase như c-KIT và PDGFRA, ngăn chặn sự tăng sinh tế bào u. Imatinib đã tạo ra một cuộc cách mạng trong điều trị GIST, đặc biệt là ở giai đoạn không còn chỉ định phẫu thuật. Tại Bệnh viện K, Imatinib được sử dụng từ năm 2007 và cho thấy hiệu quả điều trị cao, cải thiện đáng kể thời gian sống thêm của bệnh nhân.

2.1. Cơ chế tác dụng của Imatinib

Imatinib ức chế chọn lọc các protein kinase như c-KIT và PDGFRA, ngăn chặn sự tăng sinh tế bào u. Thuốc tương tác với các protein này ở vị trí gần với ATP, làm tế bào u ngừng tăng sinh và đi vào con đường chết theo chương trình apoptosis. Đây là cơ chế chính giúp Imatinib có hiệu quả cao trong điều trị GIST.

2.2. Hiệu quả điều trị tại Bệnh viện K

Tại Bệnh viện K, Imatinib được sử dụng từ năm 2007 cho bệnh nhân GIST giai đoạn muộn. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng điều trị cao, thời gian sống thêm của bệnh nhân được cải thiện đáng kể. Các yếu tố như vị trí u nguyên phát, kích thước u, và tình trạng di căn có ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.

III. Kết quả nghiên cứu và bàn luận

Nghiên cứu tại Bệnh viện K cho thấy Imatinib có hiệu quả cao trong điều trị GIST giai đoạn muộn. Tỷ lệ đáp ứng điều trị đạt mức cao, thời gian sống thêm của bệnh nhân được cải thiện đáng kể. Các yếu tố như vị trí u nguyên phát, kích thước u, và tình trạng di căn có ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng Imatinib là lựa chọn điều trị hiệu quả cho bệnh nhân GIST giai đoạn muộn, đặc biệt là khi không còn chỉ định phẫu thuật.

3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

Nghiên cứu mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân GIST giai đoạn muộn tại Bệnh viện K. Các triệu chứng thường gặp bao gồm xuất huyết tiêu hóa, tự sờ thấy khối u bụng, và đau bụng. Các xét nghiệm cận lâm sàng như nội soi, chụp CT, và mô bệnh học được sử dụng để chẩn đoán và đánh giá giai đoạn bệnh.

3.2. Đánh giá hiệu quả điều trị

Nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị GIST giai đoạn muộn bằng Imatinib tại Bệnh viện K. Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng điều trị cao, thời gian sống thêm của bệnh nhân được cải thiện đáng kể. Các yếu tố như vị trí u nguyên phát, kích thước u, và tình trạng di căn có ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

U mô đệm đường tiêu hóa (Gastrointestinal Stromal Tumors - GISTs) là dạng u trung mô ác tính phổ biến nhất của ống tiêu hóa, xuất phát từ các tế bào kẽ Cajal tại thành ống tiêu hóa hoặc từ các cấu trúc lân cận. Về mặt dịch tễ học, bệnh lý này chiếm khoảng 0,2% trong tổng số các bệnh lý đường tiêu hóa và chiếm từ 1% đến 3% các khối u ác tính dạ dày - ruột. Tỷ lệ mắc bệnh ước tính khoảng 1,5 trường hợp trên 100.000 dân (tương đương 10 đến 22 ca trên 1 triệu dân tùy khu vực địa lý).

Trước năm 2001, việc điều trị GISTs phụ thuộc hoàn toàn vào can thiệp ngoại khoa; hóa trị cổ điển và xạ trị hầu như không mang lại hiệu quả với tỷ lệ đáp ứng chỉ đạt dưới 10%. Khi bệnh nhân tiến triển sang giai đoạn không còn khả năng phẫu thuật cắt bỏ u hoặc đã xuất hiện tổn thương di căn xa, tiên lượng sống thêm rất hạn chế. Sự phát triển của liệu pháp nhắm trúng đích phân tử thông qua thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) là imatinib mesylate (biệt dược Glivec) đã tạo ra bước chuyển biến lớn trong kiểm soát bệnh. Tại Việt Nam, imatinib bắt đầu được chỉ định cho GISTs không thể phẫu thuật hoặc tái phát, di căn từ năm 2007. Tuy nhiên, các báo cáo đánh giá đầy đủ, có hệ thống về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng cũng như kết quả điều trị của nhóm bệnh nhân này còn hạn chế.

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Đỗ Hùng Kiên (khóa XXIX, chuyên ngành Ung thư, mã số 62720149), dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Nguyễn Văn Hiếu tại Trường Đại học Y Hà Nội (năm 2017), tập trung giải quyết hai mục tiêu cụ thể:

1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của u mô đệm đường tiêu hóa (GISTs) giai đoạn không còn chỉ định phẫu thuật cắt bỏ u, có bộc lộ thụ thể CD-117 (+) tại Bệnh viện K.
2. Đánh giá kết quả điều trị nhóm bệnh nhân trên bằng thuốc imatinib và phân tích một số yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị, thời gian sống thêm và độc tính của thuốc.

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân được chẩn đoán xác định u mô đệm đường tiêu hóa giai đoạn muộn (tái phát, di căn hoặc xâm lấn tại chỗ không còn chỉ định phẫu thuật cắt bỏ u triệt căn), có xét nghiệm hóa mô miễn dịch dương tính với kháng nguyên CD-117 (c-KIT), được điều trị bằng imatinib tại Bệnh viện K trong giai đoạn từ năm 2007 đến năm 2016.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã tổng thuật hệ thống y văn quốc tế và trong nước về lịch sử nhận thức bệnh sinh, phân loại giải phẫu bệnh, sinh học phân tử và các thử nghiệm lâm sàng điều trị GISTs:

• Lịch sử định danh và cơ chế bệnh sinh: Trước năm 1990, GISTs thường bị nhầm lẫn với các sarcoma cơ trơn (leiomyosarcoma) hoặc sarcoma mỡ do hình thái tế bào tương tự nhau dưới kính hiển vi quang học thông thường. Từ năm 1998, các nghiên cứu của Hirota và cộng sự, cùng các công trình tiếp theo của Lasota và Miettinen (2008), đã xác lập vai trò trung tâm của đột biến hoạt hóa gen tiền ung thư c-KIT (chiếm 75–80%, chủ yếu tại exon 11, ngoài ra có exon 9, 13, 17) và đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu alpha (PDGFRA, chiếm 3–8%). Các đột biến này gây hoạt hóa liên tục thụ thể tyrosine kinase màng tế bào mà không cần phối tử, truyền tín hiệu qua các trục RAS/MAPK, STAT và PI3K/AKT, thúc đẩy tế bào tăng sinh vô tổ chức và kháng lại quá trình chết theo chương trình (apoptosis).
• Phân loại mô bệnh học và hóa mô miễn dịch: Miettinen (2003) và Viện Nghiên cứu Giải phẫu bệnh Hoa Kỳ (AFIP) đã phân loại GISTs thành các phân nhóm tế bào hình thoi (70–86%), tế bào dạng biểu mô (5–10%) và dạng hỗn hợp. Các tác giả Neal S. Goldstein và David S. Bosler đưa ra hệ thống dấu ấn miễn dịch để phân biệt GISTs với các khối u trung mô khác, khẳng định CD-117 dương tính trên 90%, CD-34 từ 60–70%, DOG-1 bộc lộ chọn lọc cao, trong khi Desmin thường âm tính (0–4%), S-100 (~10%) và Cytokeratin (CK) âm tính.
• Tiến trình nghiên cứu điều trị nội khoa: Năm 2000, bác sĩ George Demetri tại Viện Ung thư Dana-Farber (Boston, Hoa Kỳ) đã áp dụng thành công chất ức chế chọn lọc STI-571 (imatinib) cho bệnh nhân GISTs kháng hóa chất, mở đầu cho các thử nghiệm pha I, II và III. Đến năm 2001, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chính thức phê duyệt imatinib cho GISTs giai đoạn không phẫu thuật được hoặc di căn. Các thử nghiệm lâm sàng lớn trên thế giới như SSG VIII và ACOSOG Z9001 đã xác lập vai trò và thời gian điều trị bổ trợ chuẩn 36 tháng cho nhóm nguy cơ cao. Nghiên cứu của Rutkowski và cộng sự (2013) thuộc nhóm EORTC STBSG phân tích hiệu quả của imatinib trong điều trị tân bổ trợ đối với các u GISTs tiến triển tại chỗ nhằm giảm kích thước u và tăng khả năng phẫu thuật bảo tồn.
• Các nghiên cứu về phân tầng nguy cơ: Hệ thống phân tầng của Viện Sức khỏe Quốc gia Hoa Kỳ (NIH 2002) và bảng phân loại cải biên của Joensuu (NIH cải biên 2008) kết hợp 4 yếu tố: kích thước u, chỉ số nhân chia trên 50 vi trường độ phóng đại lớn, vị trí u nguyên phát (dạ dày có tiên lượng tốt hơn ruột non, đại trực tràng) và tình trạng vỡ vỏ u.

Vị trí học thuật của luận án: Tại Việt Nam, các nghiên cứu trước đây chủ yếu dừng lại ở các báo cáo hồi cứu quy mô nhỏ, chùm ca bệnh can thiệp ngoại khoa đơn thuần hoặc phân tích đặc điểm hóa mô miễn dịch sơ bộ. Luận án này là công trình nghiên cứu chuyên sâu, có quy mô mẫu lớn và thời gian theo dõi dài về nhóm bệnh nhân GISTs giai đoạn muộn (không mổ được, tái phát hoặc di căn) được điều trị toàn thân bằng liệu pháp nhắm trúng đích imatinib tại trung tâm ung bướu chuyên sâu (Bệnh viện K), kết hợp phân tích đa biến các yếu tố tiên lượng thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) và sống thêm toàn bộ (OS).

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và tiêu chuẩn áp dụng

Nghiên cứu vận dụng các lý thuyết bệnh học phân tử và dược lý học lâm sàng của thuốc ức chế tyrosine kinase:

1. Cơ chế tác động phân tử: Imatinib mesylate ($C_{29}H_{31}N_7O$) gắn cạnh tranh với vị trí liên kết ATP trên vùng kinase của thụ thể KIT và PDGFRA, phong bế quá trình tự phosphoryl hóa và ức chế các dòng thác tín hiệu nội bào.
2. Dược động học: Thuốc hấp thu nhanh qua đường uống, đạt nồng độ đỉnh sau 30 phút, thời gian bán hủy trung bình khoảng 20 giờ. Khoảng 95% lượng thuốc trong tuần hoàn gắn kết với albumin huyết tương; thuốc chuyển hóa chủ yếu qua hệ enzym cytochrome P450 isoenzym CYP3A4 tại gan.
3. Tiêu chuẩn phân loại giai đoạn và phân tầng nguy cơ: Sử dụng hệ thống phân loại giai đoạn TNM lần thứ 7 (2010) của UICC/AJCC dành riêng cho GISTs (phân biệt giữa u nguyên phát tại dạ dày và ngoài dạ dày) và bảng phân tầng nguy cơ NIH cải biên năm 2008.

Mức độ nguy cơ (NIH 2008)	Kích thước khối u (cm)	Số nhân chia / 50 vi trường (HPF)	Vị trí khối u nguyên phát
Rất thấp	$\le 2,0$	$\le 5$	Mọi vị trí
Thấp	$2,1 - 5,0$	$\le 5$	Mọi vị trí
Trung gian	$2,1 - 5,0$	$> 5$	Dạ dày
	$5,1 - 10,0$	$\le 5$	Dạ dày
	$\le 5,0$	$6 - 10$	Mọi vị trí
Cao	Bất kỳ	Bất kỳ	U bị vỡ vỏ
	$> 10,0$	Bất kỳ	Mọi vị trí
	Bất kỳ	$> 10$	Mọi vị trí
	$> 5,0$	$> 5$	Mọi vị trí
	$2,1 - 5,0$	$> 5$	Không phải dạ dày
	$5,1 - 10,0$	$> 5$	Không phải dạ dày

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi dọc tiến cứu và hồi cứu trên nhóm can thiệp lâm sàng không đối chứng.
• Đối tượng và tiêu chuẩn lựa chọn:
  • Bệnh nhân được chẩn đoán mô bệnh học là u mô đệm đường tiêu hóa, xét nghiệm hóa mô miễn dịch có CD-117 (+).
  • Bệnh ở giai đoạn muộn: u tiến triển tại chỗ không còn khả năng phẫu thuật cắt bỏ u triệt căn, u tái phát sau phẫu thuật hoặc đã có di căn xa (được xác định qua chụp cắt lớp vi tính - CT scanner hoặc cộng hưởng từ - MRI).
  • Có ít nhất một tổn thương đo lường được trên phim chụp cắt lớp vi tính theo tiêu chuẩn RECIST.
  • Toàn trạng theo thang điểm ECOG từ 0 đến 3; chỉ số khối cơ thể (BMI) được ghi nhận.
  • Chức năng tủy xương, gan, thận trong giới hạn cho phép điều trị nội khoa.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân phối hợp ung thư thứ hai; bệnh nhân có chống chỉ định dùng thuốc; bệnh nhân không tuân thủ phác đồ điều trị hoặc hồ sơ bệnh án không đầy đủ dữ liệu theo dõi.
• Phác đồ can thiệp: Bệnh nhân sử dụng imatinib đường uống với liều tiêu chuẩn 400 mg/ngày, uống một lần sau bữa ăn. Trường hợp bệnh tiến triển hoặc có bằng chứng đột biến exon 9 được cân nhắc tăng liều lên 800 mg/ngày.
• Phương pháp đánh giá:
  • Đáp ứng khối u: Đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) định kỳ 3 tháng/lần bằng chụp cắt lớp vi tính ổ bụng có cản quang, chia thành: Đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT), Đáp ứng một phần (ĐƯMP), Bệnh giữ nguyên (BGN), và Bệnh tiến triển (BTT). Tỷ lệ kiểm soát bệnh bao gồm (ĐƯHT + ĐƯMP + BGN).
  • Thời gian sống thêm: Tính toán thời gian sống thêm không tiến triển (PFS - khoảng thời gian từ khi bắt đầu dùng thuốc đến khi ghi nhận bệnh tiến triển hoặc tử vong do mọi nguyên nhân) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS - khoảng thời gian từ khi bắt đầu điều trị đến khi tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào hoặc thời điểm kết thúc nghiên cứu).
  • Độc tính của thuốc: Đánh giá theo tiêu chuẩn phân độ độc tính chung của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI-CTC).
• Xử lý số liệu: Nhập liệu và quản lý dữ liệu bằng phần mềm thống kê chuyên ngành y học. Ước tính các đường cong sống thêm theo phương pháp Kaplan-Meier; so sánh sống thêm bằng kiểm định Log-rank; phân tích đơn biến và hồi quy đa biến theo mô hình Cox (Cox proportional hazards model) để xác định các yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến PFS và OS.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương Tổng quan hệ thống hóa toàn diện các khía cạnh bệnh học và điều trị GISTs:

• Khái quát dịch tễ học toàn cầu và các vùng lãnh thổ: Tỷ lệ mắc cao nhất ghi nhận tại Bắc Âu và Đông Á (Hàn Quốc, Đài Loan, Hồng Kông đạt 19–22 ca/1 triệu dân); thấp nhất tại Bắc Mỹ và Cộng hòa Séc, Slovakia (4,3–6,8 ca/1 triệu dân). Tuổi trung bình mắc bệnh là 63 tuổi, tập trung ở nhóm 60–69 tuổi, nam giới chiếm ưu thế hơn nữ giới ($1,2–2:1$).
• Bệnh sinh phân tử: Chi tiết hóa sơ đồ truyền tín hiệu thụ thể c-KIT và PDGFRA, vai trò của các exon 9, 11, 13, 17 và mối liên hệ với độ nhạy hoặc tính kháng thuốc imatinib.
• Bệnh học vi thể: Phân tích sâu 4 phân nhóm vi thể của Miettinen (týp xơ, týp xếp hàng dậu tạo không bào, týp giàu tế bào, và týp sarcoma); giá trị chẩn đoán của chỉ số nhân chia đếm trên 50 vi trường kính hiển vi quang học độ phóng đại $\times 40$.
• Vai trò các công cụ chẩn đoán hình ảnh: CT-scanner ổ bụng có tiêm thuốc cản quang là phương tiện tiêu chuẩn để đánh giá u nguyên phát và di căn ổ bụng; siêu âm nội soi kết hợp sinh thiết kim nhỏ (EUS-FNA) được ưu tiên hơn sinh thiết kim xuyên thành bụng (Tru-Cut 16G–18G) nhằm hạn chế rủi ro vỡ u và gieo rắc tế bào trong xoang phúc mạc; chụp PET/CT bằng $^{18}\text{F-FDG}$ có độ nhạy 86–100% để phát hiện sớm đáp ứng chuyển hóa sau 1 tháng dùng thuốc.
• Tổng quan các phương thức điều trị: Phẫu thuật triệt căn (diện cắt R0, không cần nạo vét hạch thường quy do tỷ lệ di căn hạch $<1%$ qua nghiên cứu 210 bệnh nhân GISTs dạ dày), điều trị bổ trợ 36 tháng, điều trị tân bổ trợ, và phác đồ bước hai bằng Sunitinib (liều 50 mg/ngày dùng 4 tuần nghỉ 2 tuần hoặc 37,5 mg/ngày liên tục), phác đồ bước ba bằng Regorafenib (liều 160 mg/ngày).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả chi tiết quy trình tổ chức nghiên cứu lâm sàng tại Bệnh viện K:

• Thiết lập tiêu chuẩn chọn mẫu chặt chẽ với sự hiện diện bắt buộc của kháng nguyên bề mặt CD-117 trên tiêu bản nhuộm hóa mô miễn dịch.
• Mô tả quy trình thăm khám lâm sàng ban đầu: Ghi nhận lý do vào viện, thời gian phát hiện bệnh, các triệu chứng cơ năng (xuất huyết tiêu hóa, đau bụng, sụt cân), triệu chứng thực thể (khối u ổ bụng, dấu hiệu thiếu máu), tình trạng toàn trạng theo thang điểm ECOG (0–3), chỉ số BMI.
• Quy trình xét nghiệm cận lâm sàng: Công thức máu (huyết sắc tố - HST, bạch cầu hạt - BCH, tiểu cầu), xét nghiệm sinh hóa (Albumin huyết tương, men gan AST/ALT, chức năng thận Creatinin), nội soi ống tiêu hóa và chụp cắt lớp vi tính đa dãy ổ bụng - tiểu khung trước điều trị.
• Quy trình điều trị và quản lý người bệnh: Cung ứng thuốc imatinib viên nén bao phim 100 mg hoặc 400 mg; hướng dẫn xử trí các biến cố bất lợi thường gặp; quy định cụ thể các mốc giảm liều hoặc tạm ngừng điều trị khi xuất hiện độc tính độ 3 hoặc độ 4.
• Phương pháp thu thập và phân tích dữ liệu: Ứng dụng các thuật toán thống kê y học để đánh giá tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống thêm và phân tích đa biến các yếu tố liên quan. Khẳng định tính trung thực của dữ liệu và tuân thủ các quy định về đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Nội dung chương trình bày toàn bộ số liệu thu thập được từ mẫu nghiên cứu thông qua hệ thống bảng biểu và biểu đồ:

• Đặc điểm lâm sàng: Nhóm bệnh nhân nghiên cứu có độ tuổi phân bố tập trung ở lứa tuổi trung niên và người cao tuổi; tỷ lệ nam giới cao hơn nữ giới. Các lý do khám bệnh phổ biến nhất gồm tự sờ thấy khối u bụng, đau bụng âm ỉ kéo dài và xuất huyết tiêu hóa thể ẩn hoặc ồ ạt.
• Đặc điểm cận lâm sàng và mô bệnh học:
  • Vị trí u nguyên phát ghi nhận nhiều nhất tại dạ dày, tiếp theo là ruột non (hỗng - hồi tràng), đại trực tràng và u mô đệm ngoài ống tiêu hóa (eGISTs tại mạc treo, mạc nối hoặc sau phúc mạc).
  • Về tổn thương di căn: Vị trí di căn chiếm tỷ lệ cao nhất là di căn nhu mô gan và di căn màng bụng (phúc mạc), các trường hợp di căn hạch hoặc di căn phổi rất hiếm gặp.
  • Hình thái vi thể chủ yếu là dạng tế bào hình thoi với tỷ lệ CD-117 dương tính 100% (theo tiêu chuẩn chọn mẫu); phân tích mối liên quan giữa kích thước khối u nguyên phát lớn với chỉ số nhân chia cao ($> 5/50\text{ HPF}$).
• Kết quả điều trị bằng imatinib:
  • Đánh giá tỷ lệ đáp ứng theo RECIST: Ghi nhận tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ĐƯHT + ĐƯMP) và tỷ lệ kiểm soát bệnh (ĐƯHT + ĐƯMP + BGN) đạt mức cao.
  • Thời gian xuất hiện đáp ứng điều trị: Phần lớn bệnh nhân ghi nhận sự thuyên giảm triệu chứng lâm sàng và giảm kích thước u trên phim chụp CT trong vòng 3 đến 6 tháng đầu điều trị.
  • Thời gian sống thêm: Xây dựng các đường cong sống thêm không tiến triển (PFS) và sống thêm toàn bộ (OS). Kết quả phân tích đơn biến và đa biến chỉ ra các yếu tố có ý nghĩa tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến PFS và OS bao gồm: chỉ số toàn trạng ECOG trước điều trị, nồng độ Albumin huyết tương trước điều trị, nồng độ huyết sắc tố (HST), số lượng bạch cầu hạt (BCH), vị trí u nguyên phát, kích thước u, chỉ số nhân chia và tình trạng di căn.
• Tác dụng không mong muốn: Các biến cố bất lợi thường gặp nhất gồm giữ dịch (đặc biệt là phù mi mắt, phù ngoại vi), rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, tiêu chảy nhẹ), phát ban ngoài da, đau cơ xương khớp, giảm bạch cầu/thiếu máu và tăng men gan nhẹ. Đa phần độc tính ở độ 1 và 2, có thể kiểm soát tốt bằng điều trị triệu chứng hoặc chỉnh liều tạm thời mà không cần ngừng thuốc vĩnh viễn.

Chương 4: Bàn luận

Tác giả so sánh, đối chiếu kết quả nghiên cứu thu được tại Bệnh viện K với các thử nghiệm lâm sàng và công trình nghiên cứu trên thế giới:

• Về lâm sàng và cận lâm sàng: Luận giải về đặc điểm xuất huyết tiêu hóa từng đợt ngắt quãng trong GISTs do tổn thương nằm ở lớp dưới niêm mạc, khác biệt với ung thư biểu mô (carcinoma) niêm mạc đường tiêu hóa. Phân tích giá trị của chụp CT ổ bụng cản quang trong việc phát hiện hoại tử trung tâm, giảm tỷ trọng u sau dùng thuốc và đánh giá tổn thương di căn gan, phúc mạc.
• Về hiệu quả điều trị và sống thêm: So sánh tỷ lệ đáp ứng khối u và thời gian sống thêm (PFS, OS) của nghiên cứu với các thử nghiệm quốc tế của nhóm nghiên cứu Sarcoma châu Âu (EORTC), nhóm hợp tác Bắc Mỹ (SWOG) và các trung tâm ung bướu tại Nhật Bản, Hàn Quốc. Làm rõ nguyên nhân tại sao vị trí u tại dạ dày và nồng độ Albumin huyết tương bình thường trước điều trị lại là các yếu tố tiên lượng thuận lợi (do Albumin gắn kết 95% lượng thuốc trong tuần hoàn, ảnh hưởng trực tiếp đến nồng độ đáy của imatinib trong máu).
• Về tính an toàn: Phân tích cơ chế và tần suất của các tác dụng không mong muốn như phù mi mắt, chuột rút cơ, độc tính huyết học; so sánh tỷ lệ phải giảm liều hoặc tạm ngừng thuốc tại Bệnh viện K với các y văn quốc tế, khẳng định mức độ dung nạp thuốc của bệnh nhân Việt Nam.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Kết quả chính

1. Về lâm sàng và cận lâm sàng: Xác lập bức tranh bệnh học toàn diện của bệnh nhân GISTs giai đoạn muộn tại Việt Nam. Bệnh hay gặp ở tuổi trung niên; triệu chứng khởi phát chủ yếu là tự sờ thấy khối u bụng, xuất huyết tiêu hóa và đau bụng. U nguyên phát tập trung nhiều nhất ở dạ dày và ruột non; di căn gan và phúc mạc là hai vị trí thứ phát chủ yếu. Tế bào hình thoi là dạng mô bệnh học ưu thế, có mối liên quan giữa kích thước u lớn và chỉ số nhân chia cao.
2. Về hiệu quả can thiệp imatinib: Thuốc imatinib liều tiêu chuẩn 400 mg/ngày mang lại tỷ lệ kiểm soát bệnh cao, giúp kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ cho nhóm bệnh nhân trước đây vốn có tiên lượng rất xấu.
3. Các yếu tố tiên lượng: Phân tích đa biến xác định các yếu tố có ý nghĩa thống kê dự báo sống thêm gồm: chỉ số toàn trạng ECOG trước điều trị, nồng độ Albumin huyết tương, nồng độ huyết sắc tố, vị trí khối u nguyên phát, kích thước u và chỉ số nhân chia.
4. Về độ an toàn: Imatinib có độ dung nạp tốt; các tác dụng phụ thường gặp (phù mi mắt, buồn nôn, thiếu máu, mệt mỏi) chủ yếu ở mức độ nhẹ đến trung bình (độ 1 và 2), kiểm soát được bằng các can thiệp nội khoa thông thường.

Đóng góp mới về lý luận và thực tiễn

• Đóng góp về lý luận: Cung cấp hệ thống dữ liệu lâm sàng, giải phẫu bệnh và dịch tễ học phân tử chuẩn mực về GISTs giai đoạn tiến triển, di căn tại Việt Nam; củng cố các mô hình tiên lượng sống thêm dựa trên sự phối hợp giữa đặc điểm sinh học khối u (vị trí u, chỉ số nhân chia) và các chỉ số toàn trạng - sinh hóa của cơ thể bệnh nhân (ECOG, Albumin, Huyết sắc tố).
• Đóng góp về thực tiễn điều trị:
  • Khẳng định tính khả thi, hiệu quả và độ an toàn của việc áp dụng phác đồ nhắm trúng đích imatinib trong điều kiện thực tế tại các bệnh viện chuyên khoa ung bướu ở Việt Nam.
  • Đưa ra cơ sở khoa học để bác sĩ lâm sàng theo dõi đáp ứng điều trị định kỳ bằng CT-scanner, quản lý và xử trí kịp thời các tác dụng không mong muốn thường gặp, từ đó duy trì liệu trình điều trị liên tục cho người bệnh.

Kiến nghị từ luận án

• Cần triển khai thường quy kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch với CD-117 và DOG-1 cho tất cả các khối u trung mô đường tiêu hóa nhằm tránh chẩn đoán nhầm sang sarcoma cơ trơn.
• Chỉ định điều trị imatinib sớm ngay khi bệnh nhân được chẩn đoán GISTs giai đoạn muộn không còn khả năng phẫu thuật hoặc đã có di căn.
• Theo dõi chặt chẽ các chỉ số huyết học, sinh hóa (đặc biệt là Albumin máu) và hình ảnh học định kỳ 3 tháng/lần để đánh giá đáp ứng và phát hiện sớm các dấu hiệu kháng thuốc.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế

• Mẫu nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm đơn lẻ (Bệnh viện K), dù là trung tâm chuyên khoa đầu ngành nhưng vẫn có thể phản ánh một số đặc điểm chọn lọc bệnh nhân của tuyến cuối.
• Trong giai đoạn nghiên cứu, việc xét nghiệm xác định đột biến gen chi tiết ở cấp độ phân tử (giải trình tự gen tìm đột biến cụ thể trên exon 9, 11, 13, 17 của gen KIT hoặc gen PDGFRA) chưa được thực hiện đồng loạt trên toàn bộ mẫu bệnh nhân do điều kiện trang thiết bị và kinh phí thời điểm đó.

Hướng nghiên cứu tiếp

• Triển khai các nghiên cứu đa trung tâm trên phạm vi toàn quốc để có tập dữ liệu dịch tễ học và điều trị bao quát hơn.
• Ứng dụng kỹ thuật sinh học phân tử hiện đại (giải trình tự gen thế hệ mới - NGS) để phân tích sâu mối liên quan giữa các dưới nhóm đột biến gen chuyên biệt với mức độ nhạy hoặc cơ chế kháng thuốc imatinib thứ phát tại Việt Nam.
• Đánh giá hiệu quả của các phác đồ điều trị bước hai (Sunitinib) và bước ba (Regorafenib) trên nhóm bệnh nhân GISTs tiến triển sau thất bại với imatinib.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo chuyên ngành Ung bướu và Tiêu hóa, có giá trị ứng dụng cụ thể:

• Bác sĩ chuyên khoa Ung bướu và Phẫu thuật Tiêu hóa: Cung cấp hướng dẫn toàn diện từ chẩn đoán, phân tầng nguy cơ, chỉ định phẫu thuật đến phác đồ điều trị nhắm trúng đích bằng imatinib, cách đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST và quy trình xử trí độc tính của thuốc.
• Bác sĩ Giải phẫu bệnh: Làm tài liệu tham khảo trong việc chẩn đoán phân biệt các khối u trung mô ống tiêu hóa qua nhuộm HE và bộ dấu ấn hóa mô miễn dịch (CD-117, CD-34, DOG-1, Desmin, SMA, S-100).
• Học viên sau đại học, Bác sĩ nội trú và Nghiên cứu sinh: Cung cấp phương pháp luận nghiên cứu ung thư học lâm sàng, cách thiết kế nghiên cứu đánh giá thuốc nhắm trúng đích, phương pháp phân tích sống thêm (Kaplan-Meier, hồi quy Cox đa biến).

---

Câu hỏi thường gặp

1. Kháng nguyên CD-117 có vai trò gì trong chẩn đoán u mô đệm đường tiêu hóa (GISTs)?
CD-117 là sản phẩm protein bộc lộ bề mặt tế bào của gen tiền ung thư c-KIT, đóng vai trò là một thụ thể tyrosine kinase. Đây là dấu ấn hóa mô miễn dịch đặc hiệu và quan trọng nhất để chẩn đoán xác định GISTs (dương tính trên 90% các trường hợp), giúp phân biệt chính xác GISTs với các khối u trung mô khác như u cơ trơn (leiomyoma), sarcoma cơ trơn (leiomyosarcoma) hoặc u bao thần kinh (schwannoma).

2. Cơ chế tác dụng chính của thuốc Imatinib (Glivec) trong điều trị GISTs là gì?
Imatinib là chất ức chế chọn lọc phân tử nhỏ, gắn cạnh tranh tại vị trí liên kết ATP của các protein tyrosine kinase bị hoạt hóa bất thường (bao gồm KIT, BCR-ABL, PDGFRA, DDR1/2, CSF-1R). Việc gắn kết này ngăn cản quá trình tự phosphoryl hóa, chặn đứng các đường truyền tín hiệu nội bào (RAS/MAPK, AKT, STAT), làm ngừng quá trình tăng sinh tế bào và kích hoạt tế bào u đi vào chu trình chết tự nhiên (apoptosis).

3. Tại sao nồng độ Albumin huyết tương trước điều trị lại liên quan đến kết quả sống thêm của bệnh nhân dùng imatinib?
Về mặt dược động học, khoảng 95% lượng thuốc imatinib trong tuần hoàn gắn kết với protein huyết tương, chủ yếu là Albumin. Nồng độ Albumin trong máu bình thường giúp duy trì nồng độ đáy ổn định của thuốc trong huyết tương, tối ưu hóa hiệu quả ức chế tế bào u. Đồng thời, Albumin phản ánh tình trạng dinh dưỡng và chuyển hóa của bệnh nhân ung thư, là yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) và sống thêm toàn bộ (OS).

4. Khi nào bệnh nhân GISTs cần điều trị bằng phác đồ bước hai (Sunitinib)?
Phác đồ bước hai bằng Sunitinib (Sutent) với liều 50 mg/ngày (dùng 4 tuần nghỉ 2 tuần) hoặc 37,5 mg/ngày (dùng liên tục) được chỉ định khi bệnh nhân GISTs giai đoạn tiến triển, di căn xuất hiện tình trạng kháng thuốc imatinib (bệnh tiến triển theo tiêu chuẩn RECIST) hoặc không thể dung nạp với imatinib do độc tính nghiêm trọng.

5. Vì sao phẫu thuật GISTs không bắt buộc phải nạo vét hạch thường quy?
Khác với ung thư biểu mô (carcinoma), GISTs có bản chất là sarcoma mô mềm đường tiêu hóa, chủ yếu di căn qua đường máu đến gan và gieo rắc khoang phúc mạc; tỷ lệ di căn hạch vùng rất thấp (dưới 1%, như nghiên cứu trên 210 bệnh nhân GISTs dạ dày chỉ ghi nhận 2 trường hợp di căn hạch). Các nghiên cứu đối chứng cho thấy nạo vét hạch thường quy không làm tăng thời gian sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ của bệnh nhân.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Đỗ Hùng Kiên đã hoàn thành toàn diện các mục tiêu nghiên cứu đề ra về u mô đệm đường tiêu hóa giai đoạn muộn tại Bệnh viện K. Công trình làm sáng tỏ các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, hình thái giải phẫu bệnh và hóa mô miễn dịch CD-117 (+) của nhóm bệnh nhân này. Nghiên cứu khẳng định hiệu quả điều trị và tính an toàn của liệu pháp nhắm trúng đích bằng imatinib, đồng thời xác lập các yếu tố tiên lượng sống thêm độc lập có ý nghĩa thực tiễn cao trong chuyên ngành ung thư học.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ U mô đệm đường tiêu hóa - Gastro Intestinal Stroma Tumors (GISTs) là khối u trung mô của đường tiêu hóa có nguồn gốc t tế bào ở thành ống tiêu hóa hay tế bào Cajal [1],[2],[3],[4]. Bệnh chiếm khoảng 0,2% các bệnh lý đường tiêu hóa, với tỷ lệ m c bệnh khoảng 1,5/100. Theo thống kê, hàng năm tại Hoa K có khoảng 5000 ca mới m c [8]. Trên thế giới, trước năm 1990, GISTs thường được chẩn đoán nhầm là sarcoma phần mềm như sarcoma cơ trơn, sarcoma mỡ… do h nh thái tế bào của 2 loại này khá giống nhau.

Gần đây nhờ sự phát triển của kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD) và các nghiên cứu về gen, các nhà giải phẫu bệnh đã t m thấy đột biến của gen cKIT- một gen tiền ung thư được bộc lộ kháng nguyên bề mặt CD-117 nên đã phân biệt được rõ loại bệnh này [9],[10]. T đây đã mở ra một cuộc cách mạng trong chẩn đoán cũng như điều trị GISTs [7]. Hiện nay, chẩn đoán GISTs dựa vào triệu chứng lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng như nội soi ống tiêu hóa, chụp c t lớp vi tính, chụp cộng hưởng t ổ bụng,. Xét nghiệm mô bệnh học và nhuộm HMMD là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh.Về mặt điều trị, phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị triệt căn căn bản [2],[3],[11].

Trước năm 2001, GISTs chỉ được điều trị phẫu thuật đơn thuần. Hóa chất và xạ trị không hiệu quả, với tỷ lệ đáp ứng rất thấp chỉ dao động khoảng 10% [12]. Đối với giai đoạn không còn khả năng PT c t bỏ u thực sự là một thách thức đối với các thầy thuốc lâm sàng. Với tiến bộ của nền y học, thuốc điều trị đích imatinib (Glivec) ra đời đã tạo ra một cuộc cách mạng trong điều trị cho GISTs.

Thuốc với cơ chế ức chế chọn lọc tyrosine kinase c-abl, bcr - abl, c - kit và PDGFR, tương tác với protein này ở vị trí g n với ATP. Tế bào u sẽ ng ng tăng sinh và đi vào con đường chết theo chương tr nh apoptosis. T năm 2002, thuốc đã được đưa 2 vào điều trị cho GISTs giai đoạn không mổ được hay đã có di căn tại nhiều nước trên thế giới như Hoa K , Châu Âu, Nhật Bản, Hàn Quốc,… Kết quả cho thấy thuốc có tỷ lệ đáp ứng cao, thời gian sống thêm của bệnh nhân được cải thiện rõ rệt. Tại Việt Nam, thuốc được điều trị cho GISTs không phẫu thuật được hoặc đã có di căn t năm 2007 [13], tuy nhiên cho tới nay chưa có nghiên cứu nào thực hiện một cách chi tiết, đầy đủ.

Chính v vậy, chúng tôi thực hiện đề tài nhằm 2 mục tiêu: 1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của u mô đệm đường tiêu hóa (GISTs) giai đoạn không còn chỉ định phẫu thuật cắt bỏ u, có CD 117 (+) tại Bệnh viện K. Đánh giá kết quả điều trị nhóm bệnh nhân trên bằng imatinib và một số yếu tố liên quan. 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1.

Dịch tễ học và nguyên nhân 1. Dịch tễ học U mô đệm đường tiêu hóa – Gastro Intestial Stromal Tumors (GISTs) là các sarcoma mô mềm đường tiêu hoá. Đây là loại u trung mô ác tính thường gặp nhất của đường tiêu hoá, chiếm khoảng 1 - 3% các u ác tính của dạ dày ruột [10],[14],[15]. GISTs xuất phát t mặt trong dạ dày hoặc ruột và có khuynh hướng phát triển ra ngoài ống tiêu hoá.

Ngoài ra GISTs có thể khởi phát t những vị trí bên ngoài đường tiêu hoá như mạc nối lớn, mạc treo ruột hay sau phúc mạc [2]. Đại bộ phận GISTs xuất phát t dạ dày nhưng chúng cũng có thể xuất phát t ruột non, đại tràng và thực quản. GISTs ở dạ dày gặp nhiều nhất với tỷ lệ 39-70%, ở ruột non là 20-35%, đại tràng, mạc nối lớn là 5-15%, mạc treo ruột 9%, thực quản ≤ 5% [16]. Tại Mỹ hàng năm có khoảng 5000 trường hợp mới m c [17].

Ở Pháp hàng năm số mới m c là 1000 trường hợp [18]. Theo báo cáo của những trung tâm lớn có khoảng 10-20 trường hợp mới m c trong năm, chiếm dưới 1% các u ác tính đường tiêu hoá [19]. Nghiên cứu dịch tễ trên thế giới cho thấy, tỷ lệ m c của bệnh có sự khác nhau dựa theo báo cáo của một số nghiên cứu. Kết quả cho thấy, các nghiên cứu ở các nước B c Âu, Hồng Kông, Đài Loan hay Hàn Quốc tỷ lệ m c bệnh là cao nhất t 19-22 ca trên 1 triệu dân.

Trong khi đó, tại các nghiên cứu t vùng như Cộng hóa Séc và Slovakia, B c Mỹ tỷ lệ m c thấp nhất là 4,3-6,8 ca trên 1 triệu dân. Các nghiên cứu t các vùng còn lại ở mức độ trung b nh t 10-15 ca trên 1 triệu dân [20],[21]. 4 GISTs có thể gặp ở bất kỳ tuổi nào nhưng chủ yếu ở lứa tuổi trung niên và cao tuổi, ít khi gặp ở lứa tuổi dưới 40. Theo báo cáo của Chương tr nh giám sát, dịch tễ và tử vong Hoa K Surveillance, Epidemiology, and End Results Program - SEER), tuổi trung b nh khi chẩn đoán bệnh là 63, hay gặp nhất là 60-69 tuổi [17],[22],[23].

Nam gặp nhiều hơn nữ, tỷ lệ nam/nữ là 1,2 - 2/1 [19],[24]. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ Hiện tại, các nhà khoa học chưa t m ra các yếu tố nguy cơ gây bệnh GISTs. Một số ít trường hợp GISTs xảy ra ở nhiều thành viên trong cùng một gia đ nh. Tuy nhiên hầu hết xuất hiện riêng lẻ và không có nguyên nhân rõ ràng [25].

Trước năm 1998, người ta còn chưa hiểu biết nhiều về bệnh, đặc biệt là sinh học phân tử của bệnh. T khi phát hiện đột biến gen KIT có liên quan đến bệnh, sinh học phân tử và nguyên nhân gây bệnh dần dần được làm sáng tỏ hơn. Cũng nhờ phát hiện mang tính cách mạng này, các phương pháp điều trị mới bao gồm các thuốc TKIs đã ra đời làm thay đổi hoàn toàn kết quả điều trị GISTs. Về mặt cơ chế bệnh sinh, đa số GISTs có chứa một đột biến ở gen KIT chiếm tỷ lệ khoảng 80%, có biểu hiện là protein kinase KIT được kích hoạt và hoạt hoá liên tục.

Khoảng 3-5% trường hợp GISTs không có đột biến KIT nhưng có các đột biến kích hoạt trong thụ thể tyrosine kinase có liên quan là thụ thể yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu α (platelet- derived growth factor receptor alpha – PDGFRA. Người ta dựa vào các tyrosine kinase để chẩn đoán và điều trị GISTs. Sơ đồ con đƣờng truyền tín hiệu gen c-KIT và PDGFRA [26] Nguồ : Lasota J a d Mietti e M (2008) C i i a sig ifi a e of o oge i KI and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours, Histopathology. Đến nay có 2 gen được phát hiện có đột biến liên quan với GISTs đó là c- KIT và PDGFRA (platelet-derived growth factor receptor, Alpha polypeptid).

Khoảng 75-80% GISTs có đột biến tiền gen gây ung thư c-KIT [27],[28]. Các đột biến có hoạt tính hầu hết thường xảy ra ở exon 11 khoảng 70% của tiền gen gây ung thư c-KIT vùng sát trong màng tế bào , ngoài ra có thể gặp ở exon 9 vùng sát ngoài màng tế bào , 13, 17 vùng trong bào tương. Gen này nằm trên nhiễm s c thể 4q12, mã hóa một protein thuộc họ thụ thể tyrosine kynase (KIT). CD-117 (c-KIT là nhóm quyết định kháng nguyên epitope cho KIT.

Khi gen này đột biến sẽ dẫn đến bất thường thụ thể KIT, kết quả dẫn đến sự hoạt hóa liên tục tyrosine kynase típ III. Sự hoạt hóa này 6 sẽ truyền tín hiệu của KIT vào nhân tế bào làm tế bào tăng sinh không kiểm soát và không đi vào con đường chết theo chương tr nh apoptosis h nh 1. Đây chính là sinh bệnh học chủ yếu của GISTs. Tùy t ng nghiên cứu, có khoảng 70-90% GISTs có đột biến hoạt hóa gen c-KIT.

Khoảng 20-25% không có đột biến gen c-KIT, trong số này người ta thấy khoảng 8% có đột biến PDGFRA [10],[26],[29]. Sự kết cặp với yếu tố tế bào gốc sterm cell factor sẽ làm nhị trùng hóa cá protein bề mặt KIT và làm hoạt hóa các vùng g n enzym kinase trong bào tương, đồng thời phosphoryl hóa phần tyrosin. Tiếp sau đó là một loạt phản ứng dây chuyền xảy ra làm hoạt hóa RAS, sau đó làm MAP, sự hoạt hóa MAP sẽ làm thay đổi sự bộc lộ của gen tế bào sẽ chuyển tế bào t pha G1 sang pha S. Theo đường STAT th sẽ dẫn đến sự sao chép gen.

Theo đường AKT làm thay đổi sự phiên giải tổng hợp protein, chuyển hóa cũng như đưa tế bào vào con đường chết theo chương tr nh. Khi có đột biến gen th sẽ làm thay đổi các đường hoạt hóa, làm quá tr nh sao chép gen bị thay đổi và dẫn đến rối loạn quá tr nh điều hòa, kiểm soát chu tr nh tế bào. Lâm sàng Biểu hiện lâm sàng của bệnh rất thay đổi, phụ thuộc vào vị trí giải phẫu của khối u, cũng như kích thước và mức độ xâm lấn. Khi bệnh ở giai đoạn sớm, thường không có triệu chứng lâm sàng.

Khi khối u phát triển, các triệu chứng cũng tiến triển dần dần do khối u gây chèn ép hoặc chảy máu tùy theo giai đoạn bệnh và mức độ xâm lấn của khối u. iai đoạn s m Theo số liệu t một số nghiên cứu nước ngoài, có khoảng 20% BN GISTs không có triệu chứng, được phát hiện t nh cờ khi làm các xét nghiệm cận lâm sàng [30]. 7 BN ở giai đoạn sớm, có thể gặp các triệu chứng không đặc hiệu như: chướng bụng, khó tiêu, đầy hơi… Tuy nhiên, các triệu chứng này thường thoáng qua và không đặc hiệu nên thường bỏ sót. iai đoạn ti n triển Khi khối u phát triển đủ lớn, có thể gây thủng thành ống tiêu hóa, chảy máu hoặc chèn ép gây các triệu chứng bít t c.

Khi bệnh ở giai đoạn tiến triển, với bệnh cảnh lâm sàng phức tạp gồm nhiều các triệu chứng khác nhau tùy thuộc vào kích thước u, giai đoạn bệnh và vị trí u nguyên phát [2]. Tuy nhiên 3 triệu chứng thường gặp nhất của bệnh bao gồm: xuất huyết tiêu hóa, tự sờ thấy khối ổ bụng và đau bụng. Theo Wozniak và CS 2012 cho thấy, xuất huyết tiêu hóa gặp ở 40% BN GISTs, tự sờ khối u bụng gặp ở 40% và đau bụng chỉ gặp khoảng 20% BN [31]. Xuất huyết tiêu hóa: triệu chứng này là thường gặp nhất.

Tuy nhiên đặc điểm xuất huyết tiêu hóa trong GISTs khác biệt so với các bệnh lý khởi phát t niêm mạc dạ dày.