ĐẶT VẤN ĐỀ U mô đệm đường tiêu hóa - Gastro Intestinal Stroma Tumors (GISTs) là khối u trung mô của đường tiêu hóa có nguồn gốc t tế bào ở thành ống tiêu hóa hay tế bào Cajal [1],[2],[3],[4]. Bệnh chiếm khoảng 0,2% các bệnh lý đường tiêu hóa, với tỷ lệ m c bệnh khoảng 1,5/100. Theo thống kê, hàng năm tại Hoa K có khoảng 5000 ca mới m c [8]. Trên thế giới, trước năm 1990, GISTs thường được chẩn đoán nhầm là sarcoma phần mềm như sarcoma cơ trơn, sarcoma mỡ… do h nh thái tế bào của 2 loại này khá giống nhau.
Gần đây nhờ sự phát triển của kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD) và các nghiên cứu về gen, các nhà giải phẫu bệnh đã t m thấy đột biến của gen cKIT- một gen tiền ung thư được bộc lộ kháng nguyên bề mặt CD-117 nên đã phân biệt được rõ loại bệnh này [9],[10]. T đây đã mở ra một cuộc cách mạng trong chẩn đoán cũng như điều trị GISTs [7]. Hiện nay, chẩn đoán GISTs dựa vào triệu chứng lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng như nội soi ống tiêu hóa, chụp c t lớp vi tính, chụp cộng hưởng t ổ bụng,. Xét nghiệm mô bệnh học và nhuộm HMMD là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh.Về mặt điều trị, phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị triệt căn căn bản [2],[3],[11].
Trước năm 2001, GISTs chỉ được điều trị phẫu thuật đơn thuần. Hóa chất và xạ trị không hiệu quả, với tỷ lệ đáp ứng rất thấp chỉ dao động khoảng 10% [12]. Đối với giai đoạn không còn khả năng PT c t bỏ u thực sự là một thách thức đối với các thầy thuốc lâm sàng. Với tiến bộ của nền y học, thuốc điều trị đích imatinib (Glivec) ra đời đã tạo ra một cuộc cách mạng trong điều trị cho GISTs.
Thuốc với cơ chế ức chế chọn lọc tyrosine kinase c-abl, bcr - abl, c - kit và PDGFR, tương tác với protein này ở vị trí g n với ATP. Tế bào u sẽ ng ng tăng sinh và đi vào con đường chết theo chương tr nh apoptosis. T năm 2002, thuốc đã được đưa 2 vào điều trị cho GISTs giai đoạn không mổ được hay đã có di căn tại nhiều nước trên thế giới như Hoa K , Châu Âu, Nhật Bản, Hàn Quốc,… Kết quả cho thấy thuốc có tỷ lệ đáp ứng cao, thời gian sống thêm của bệnh nhân được cải thiện rõ rệt. Tại Việt Nam, thuốc được điều trị cho GISTs không phẫu thuật được hoặc đã có di căn t năm 2007 [13], tuy nhiên cho tới nay chưa có nghiên cứu nào thực hiện một cách chi tiết, đầy đủ.
Chính v vậy, chúng tôi thực hiện đề tài nhằm 2 mục tiêu: 1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của u mô đệm đường tiêu hóa (GISTs) giai đoạn không còn chỉ định phẫu thuật cắt bỏ u, có CD 117 (+) tại Bệnh viện K. Đánh giá kết quả điều trị nhóm bệnh nhân trên bằng imatinib và một số yếu tố liên quan. 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1.
Dịch tễ học và nguyên nhân 1. Dịch tễ học U mô đệm đường tiêu hóa – Gastro Intestial Stromal Tumors (GISTs) là các sarcoma mô mềm đường tiêu hoá. Đây là loại u trung mô ác tính thường gặp nhất của đường tiêu hoá, chiếm khoảng 1 - 3% các u ác tính của dạ dày ruột [10],[14],[15]. GISTs xuất phát t mặt trong dạ dày hoặc ruột và có khuynh hướng phát triển ra ngoài ống tiêu hoá.
Ngoài ra GISTs có thể khởi phát t những vị trí bên ngoài đường tiêu hoá như mạc nối lớn, mạc treo ruột hay sau phúc mạc [2]. Đại bộ phận GISTs xuất phát t dạ dày nhưng chúng cũng có thể xuất phát t ruột non, đại tràng và thực quản. GISTs ở dạ dày gặp nhiều nhất với tỷ lệ 39-70%, ở ruột non là 20-35%, đại tràng, mạc nối lớn là 5-15%, mạc treo ruột 9%, thực quản ≤ 5% [16]. Tại Mỹ hàng năm có khoảng 5000 trường hợp mới m c [17].
Ở Pháp hàng năm số mới m c là 1000 trường hợp [18]. Theo báo cáo của những trung tâm lớn có khoảng 10-20 trường hợp mới m c trong năm, chiếm dưới 1% các u ác tính đường tiêu hoá [19]. Nghiên cứu dịch tễ trên thế giới cho thấy, tỷ lệ m c của bệnh có sự khác nhau dựa theo báo cáo của một số nghiên cứu. Kết quả cho thấy, các nghiên cứu ở các nước B c Âu, Hồng Kông, Đài Loan hay Hàn Quốc tỷ lệ m c bệnh là cao nhất t 19-22 ca trên 1 triệu dân.
Trong khi đó, tại các nghiên cứu t vùng như Cộng hóa Séc và Slovakia, B c Mỹ tỷ lệ m c thấp nhất là 4,3-6,8 ca trên 1 triệu dân. Các nghiên cứu t các vùng còn lại ở mức độ trung b nh t 10-15 ca trên 1 triệu dân [20],[21]. 4 GISTs có thể gặp ở bất kỳ tuổi nào nhưng chủ yếu ở lứa tuổi trung niên và cao tuổi, ít khi gặp ở lứa tuổi dưới 40. Theo báo cáo của Chương tr nh giám sát, dịch tễ và tử vong Hoa K Surveillance, Epidemiology, and End Results Program - SEER), tuổi trung b nh khi chẩn đoán bệnh là 63, hay gặp nhất là 60-69 tuổi [17],[22],[23].
Nam gặp nhiều hơn nữ, tỷ lệ nam/nữ là 1,2 - 2/1 [19],[24]. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ Hiện tại, các nhà khoa học chưa t m ra các yếu tố nguy cơ gây bệnh GISTs. Một số ít trường hợp GISTs xảy ra ở nhiều thành viên trong cùng một gia đ nh. Tuy nhiên hầu hết xuất hiện riêng lẻ và không có nguyên nhân rõ ràng [25].
Trước năm 1998, người ta còn chưa hiểu biết nhiều về bệnh, đặc biệt là sinh học phân tử của bệnh. T khi phát hiện đột biến gen KIT có liên quan đến bệnh, sinh học phân tử và nguyên nhân gây bệnh dần dần được làm sáng tỏ hơn. Cũng nhờ phát hiện mang tính cách mạng này, các phương pháp điều trị mới bao gồm các thuốc TKIs đã ra đời làm thay đổi hoàn toàn kết quả điều trị GISTs. Về mặt cơ chế bệnh sinh, đa số GISTs có chứa một đột biến ở gen KIT chiếm tỷ lệ khoảng 80%, có biểu hiện là protein kinase KIT được kích hoạt và hoạt hoá liên tục.
Khoảng 3-5% trường hợp GISTs không có đột biến KIT nhưng có các đột biến kích hoạt trong thụ thể tyrosine kinase có liên quan là thụ thể yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu α (platelet- derived growth factor receptor alpha – PDGFRA. Người ta dựa vào các tyrosine kinase để chẩn đoán và điều trị GISTs. Sơ đồ con đƣờng truyền tín hiệu gen c-KIT và PDGFRA [26] Nguồ : Lasota J a d Mietti e M (2008) C i i a sig ifi a e of o oge i KI and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours, Histopathology. Đến nay có 2 gen được phát hiện có đột biến liên quan với GISTs đó là c- KIT và PDGFRA (platelet-derived growth factor receptor, Alpha polypeptid).
Khoảng 75-80% GISTs có đột biến tiền gen gây ung thư c-KIT [27],[28]. Các đột biến có hoạt tính hầu hết thường xảy ra ở exon 11 khoảng 70% của tiền gen gây ung thư c-KIT vùng sát trong màng tế bào , ngoài ra có thể gặp ở exon 9 vùng sát ngoài màng tế bào , 13, 17 vùng trong bào tương. Gen này nằm trên nhiễm s c thể 4q12, mã hóa một protein thuộc họ thụ thể tyrosine kynase (KIT). CD-117 (c-KIT là nhóm quyết định kháng nguyên epitope cho KIT.
Khi gen này đột biến sẽ dẫn đến bất thường thụ thể KIT, kết quả dẫn đến sự hoạt hóa liên tục tyrosine kynase típ III. Sự hoạt hóa này 6 sẽ truyền tín hiệu của KIT vào nhân tế bào làm tế bào tăng sinh không kiểm soát và không đi vào con đường chết theo chương tr nh apoptosis h nh 1. Đây chính là sinh bệnh học chủ yếu của GISTs. Tùy t ng nghiên cứu, có khoảng 70-90% GISTs có đột biến hoạt hóa gen c-KIT.
Khoảng 20-25% không có đột biến gen c-KIT, trong số này người ta thấy khoảng 8% có đột biến PDGFRA [10],[26],[29]. Sự kết cặp với yếu tố tế bào gốc sterm cell factor sẽ làm nhị trùng hóa cá protein bề mặt KIT và làm hoạt hóa các vùng g n enzym kinase trong bào tương, đồng thời phosphoryl hóa phần tyrosin. Tiếp sau đó là một loạt phản ứng dây chuyền xảy ra làm hoạt hóa RAS, sau đó làm MAP, sự hoạt hóa MAP sẽ làm thay đổi sự bộc lộ của gen tế bào sẽ chuyển tế bào t pha G1 sang pha S. Theo đường STAT th sẽ dẫn đến sự sao chép gen.
Theo đường AKT làm thay đổi sự phiên giải tổng hợp protein, chuyển hóa cũng như đưa tế bào vào con đường chết theo chương tr nh. Khi có đột biến gen th sẽ làm thay đổi các đường hoạt hóa, làm quá tr nh sao chép gen bị thay đổi và dẫn đến rối loạn quá tr nh điều hòa, kiểm soát chu tr nh tế bào. Lâm sàng Biểu hiện lâm sàng của bệnh rất thay đổi, phụ thuộc vào vị trí giải phẫu của khối u, cũng như kích thước và mức độ xâm lấn. Khi bệnh ở giai đoạn sớm, thường không có triệu chứng lâm sàng.
Khi khối u phát triển, các triệu chứng cũng tiến triển dần dần do khối u gây chèn ép hoặc chảy máu tùy theo giai đoạn bệnh và mức độ xâm lấn của khối u. iai đoạn s m Theo số liệu t một số nghiên cứu nước ngoài, có khoảng 20% BN GISTs không có triệu chứng, được phát hiện t nh cờ khi làm các xét nghiệm cận lâm sàng [30]. 7 BN ở giai đoạn sớm, có thể gặp các triệu chứng không đặc hiệu như: chướng bụng, khó tiêu, đầy hơi… Tuy nhiên, các triệu chứng này thường thoáng qua và không đặc hiệu nên thường bỏ sót. iai đoạn ti n triển Khi khối u phát triển đủ lớn, có thể gây thủng thành ống tiêu hóa, chảy máu hoặc chèn ép gây các triệu chứng bít t c.
Khi bệnh ở giai đoạn tiến triển, với bệnh cảnh lâm sàng phức tạp gồm nhiều các triệu chứng khác nhau tùy thuộc vào kích thước u, giai đoạn bệnh và vị trí u nguyên phát [2]. Tuy nhiên 3 triệu chứng thường gặp nhất của bệnh bao gồm: xuất huyết tiêu hóa, tự sờ thấy khối ổ bụng và đau bụng. Theo Wozniak và CS 2012 cho thấy, xuất huyết tiêu hóa gặp ở 40% BN GISTs, tự sờ khối u bụng gặp ở 40% và đau bụng chỉ gặp khoảng 20% BN [31]. Xuất huyết tiêu hóa: triệu chứng này là thường gặp nhất.
Tuy nhiên đặc điểm xuất huyết tiêu hóa trong GISTs khác biệt so với các bệnh lý khởi phát t niêm mạc dạ dày.