Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Một số khái niệm và lịch sử nghiên cứu hội chứng chuyển hóa 1. Khái niệm Hội chứng chuyển hóa (HCCH) - hay còn gọi là hội chứng X, hội chứng kháng insulin - là một hội chứng bao gồm nhiều bất thường về trao đổi chất làm gia tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch, đái tháo đường (ĐTĐ). Hội chứng chuyển hóa liên quan tới tăng nguy cơ rất nhiều bệnh, bao gồm ĐTĐ, bệnh mạch máu ngoại vi, bệnh tim mạch, thoái hóa mỡ ở gan, hội chứng buồng trứng đa nang, sỏi, hen, ngừng thở khi ngủ.
Các đặc điểm chính của HCCH gồm béo trung tâm (béo bụng), tăng triglyceride máu, giảm cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C), tăng glucose máu và tăng huyết áp (THA) [8]. Khái quát về lịch sử nghiên cứu hội chứng chuyển hóa Năm 1765, bác sĩ người Ý, JB Morgagni, đã phát hiện mối liên quan giữa béo phì phủ tạng, THA, xơ vữa động mạch, acid uric tăng cao trong máu và hội chứng ngưng thở khi ngủ [9]. Tại Vienna, Áo, trong Chiến tranh thế giới thứ nhất, hai bác sĩ, Karl Hitzenbergervà Martin Richter-Quittner, đã quan sát thấy sự liên quan lâm sàng lẫn nhau của rối loạn chuyển hóa và THA và ĐTĐ [10]. Tác giả Vague và cộng sự đã thiết lập mối liên hệ giữa béo phì và sự phát triển của ĐTĐ, THA, bệnh gout và xơ vữa động mạch, vai trò khác nhau của hai dạng béo phì (béo phì toàn thân và trung tâm/béo bụng) trong sự phát triển của bệnh tim mạch, giữa béo bụng và các bệnh lý chuyển hóa khác [10].
Giữa năm 1960, một số nhà khoa học công bố về sự tập hợp các thành phần khác nhau được mô tả bằng nhiều tên khác nhau như: hội chứng ba rối loạn chuyển hóa (trisyndrome metabolique), hội chứng đa chuyển hóa (plurimetabolic syndrome), hội chứng thịnh vượng (wohlstandssyndrom). Randle và cộng sự đã mô tả về chu trình glucose-acid béo, trong đó nêu ra vai trò của acid béo non-ester trong sự phát triển của kháng insulin và ĐTĐ. Năm 4 1981, Hanefeld và Leonhardt mô tả “hội chứng chuyển hóa” bao gồm bệnh ĐTĐ týp 2, tăng insulin máu, béo phì, THA, tăng lipid máu, bệnh gout và bệnh máu khó đông [10]. Reaven, mô tả Hội chứng kháng insulin (IRS) tại cuộc họp khoa học Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ hàng năm và THA và đặt tên là “hội chứng X” [11].
Một năm sau, Norman Kaplan thêm béo trung tâm (tăng lớp mỡ ở nội tạng và dưới da của vùng bụng), từ đó yếu tố này được coi là một trong những thành phần đặc trưng của hội chứng. Kaplan tóm tắt các đặc điểm chính của hội chứng gồm bốn thành phần (béo trung tâm, rối loạn glucose máu, tăng triglyceride máu và THA), và đặt tên là “tứ chứng chết chóc” (“the deadly quartet”). Sau đó, DeFronzo và Ferrannini, Haffner đã sử dụng thuật ngữ “hội chứng kháng insulin” để mô tả thực thể này, cho rằng kháng insulin có vai trò quan trọng đối với sự phát triển của những rối loạn này [12]. Năm 1999, Tổ chức y tế thế giới (WHO) đề xuất tên gọi và các tiêu chí của hội chứng kháng insulin [13].
Nhóm các nhà nghiên cứu tại Châu Âu nghiên cứu về đề kháng insulin đã đề xuất một phiên bản HCCH sửa đổi chỉ sử dụng cho các đối tượng không ĐTĐ và đổi tên thành hội chứng kháng insulin. Năm 2001, Ban chuyên gia về Phát hiện, đánh giá và điều trị Cholesterol máu cao ở người lớn áp dụng định nghĩa của HCCH được đề xuất trong báo cáo thứ ba của Chương trình giáo dục cholesterol quốc gia “National cholesterol education program -NCEP”. Năm 2003, Hiệp hội các bác sĩ Nội tiết lâm sàng Hoa Kỳ đã sửa đổi quan điểm này và tập trung vào việc đề kháng insulin như là nguyên nhân chính của HCCH và một lần nữa loại trừ các đối tượng ĐTĐ khỏi HCCH và quay trở lại tên hội chứng kháng insulin. Năm 2005, IDF đã ban hành một định nghĩa mới về HCCH, trong đó béo bụng là một tiêu chuẩn bắt buộc [14].
Năm 2007, Hiệp hội Quản lý Cân nặng và Phòng chống Béo phì, Hiệp hội Béo phì, Hiệp hội Dinh dưỡng Hoa Kỳ, và ADA đã đưa ra một tuyên bố 5 đồng thuận và cho rằng chưa có một bằng chứng thuyết phục chứng minh rằng béo bụng là YTNC độc lập với các YTNC chuyển hóa, tim mạch đã biết [15]. Năm 2009, Liên đoàn Đái tháo đường quốc tế (IDF), Viện tim phổi máu quốc gia Hoa Kỳ (NHLBI), Hội tim mạch Hoa Kỳ (AHA), Liên đoàn tim mạch thế giới (WHF), Hiệp hội xơ vữa mạch quốc tế (IAS) và Hiệp hội nghiên cứu về béo phì quốc tế (IASO) ra tuyên bố đồng thuận trên toàn thế giới về các tiêu chí của HCCH, trong bản đồng thuận này, béo bụng không phải là một thành phần bắt buộc của HCCH và được chấp nhận trên toàn thế giới [15]. Cơ chế bệnh sinh, đặc điểm dịch tể lâm sàng, chẩn đoán, điều trị 1. Cơ chế bệnh sinh HCCH được công nhận là một trạng thái tiền viêm và tiền xơ vữa với sự gia tăng mô mỡ (hiện được coi là cơ quan nội tiết), đề kháng insulin là nguyên nhân chính gây bệnh.
Mức độ hoạt động thể lực thấp và lượng calo tương đối cao trong chế độ ăn góp phần tích tụ chất béo trong cơ thể và kháng lại các hoạt động của insulin. Sự dư thừa chất béo sẽ làm cho các tế bào mỡ phì đại và tăng sản, dẫn đến trạng thái thiếu oxy khi nguồn cung cấp máu phát triển không kịp đáp ứng. Thiếu oxy dẫn đến hoại tử tế bào với thâm nhiễm đại thực bào và sản xuất các cytokine có nguồn gốc từ mô mỡ, trong đó có yếu tố hoại tử u -α (TNF- α), interleukin (IL-6), plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), adiponectin, ngoài ra còn leptin, resistin, visfatin, monocyte chemoattractantprotein-1, protein - 4 liên kết retinol, protein liên kết acid béo. Mức độ béo phì tăng liên quan đến việc tăng nồng độ của những cytokine tiền viêm này [16].
Insulin được tiết ra bởi tế bào beta của đảo tụy Langerhans, hoạt động thông qua thụ thể glycoprotein nằm trong các cơ quan đích. Insulin liên kết với tiểu đơn vị α ngoại bào của thụ thể insulin, thông quá các cơ chế kích hoạt nội bào, làm ức chế phân giải lipid [16]. Yếu tố chính dẫn đến kháng insulin là sự dư thừa các acid béo lưu hành trong máu, các acid béo này do các enzyme lipase phân giải triglyceride hoặc 6 lipoprotein giàu triglyceride trong các mô. Insulin có tác dụng ức chế lipase và khi kháng insulin dẫn đến tăng phân giải lipid, tạo ra nhiều acid béo hơn và càng gia tăng tình trạng kháng insulin.
Sự gia tăng nồng độ các acid béo tự do tại gan dẫn đến tăng sản xuất glucose, triglyceride và tiết ra các VLDL. Các bất thường liên quan đến lipid/lipoprotein bao gồm giảm HDL-C và tăng số lượng LDL-C. Sự gia tăng glucose trong máu, và ở một mức độ nào đó là tăng các acid béo tự do, làm tăng bài tiết insulin của tuyến tụy, dẫn đến tăng insulin máu. Tăng insulin máu có thể dẫn đến tăng cường tái hấp thu natri và tăng cường hoạt động của hệ thần kinh giao cảm (SNS) góp phần vào việc THA, cũng như tăng mức các acid béo tự do lưu hành [8].
Kết quả của sự gia tăng triglyceride máu là sự rối loạn lipid máu biểu hiện qua tăng tổng hợp LDL-C, gia tăng thanh thải HDL-C, làm tăng nguy cơ xơ vữa động mạch. Nồng độ HDL-C giảm cũng được cho là hậu quả của sự giảm sút các ATP-1, yếu tố làm trung gian vận chuyển cholesterol ở tế bào ngoại vi [17]. Yếu tố hoại tử u –α (TNF- α), một cytokine tiền viêm được đặt tên theo hoạt động chống khối u của nó, liên quan nhiều tình trạng bệnh lý tim mạch, bao gồm xơ vữa động mạch và suy tim. TNF- α hoạt động như một chất trung gian hóa học tương tự hormon làm giảm đề kháng insulin trong tế bào mỡ [18].
TNF-α làm giảm sự ức chế sản xuất glucose ở gan do insulin, tăng tổng hợp acid béo và cholesterol, tăng sản xuất VLDL ở gan và tăng phân giải lipid của tế bào mỡ. Tăng phân giải lipid làm tăng nồng độ các acid béo không được ester hóa (NEFA), điều này cũng kích thích và cung cấp chất nền để tổng hợp chất béo trung tính ở gan, để tăng tiếp tục tạo và giải phóng VLDL. Tăng nồng độ NEFA huyết tương cũng gây giảm sự hấp thu và quá trình oxy hóa glucose. Do đó, tăng nồng độ NEFA và tăng TNF-α góp phần vào rối loạn lipid máu và ĐTĐ, cụ thể là tăng nồng độ chất béo trung tính trong huyết tương lúc đói, giảm HDL-C và tăng LDL-C, góp phần làm tăng glucose huyết tương [8].
IL-6 là cytokine đóng vai trò quan trọng vai trò trong cơ chế bệnh sinh 7 của kháng insulin và ĐTĐ typ 2. IL-6 và các cytokine khác tăng cường sản xuất glucose, VLDL ở gan, THA và kháng insulin ở cơ. Mức IL-6 tăng cao trong mô mỡ của bệnh nhân (BN) ĐTĐ và béo phì. Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy nồng độ IL-6 tăng lên liên quan đến THA, xơ vữa động mạch và các biến cố tim mạch [19].
PAI-1 là một chất ức chế protease serine có tác dụng ức chế plasminogen ở mô và là chất tiền huyết khối (prothrombotic). PAI-1 lưu hành tăng ở BN HCCH béo phì, ĐTĐ typ 2, và có mối tương quan thuận giữa mức độ nặng của HCCH và nồng độ PAI-1 trong huyết tương. PAI-1 cũng tham gia vào phát triển mô mỡ và kiểm soát tín hiệu insulin [20]. Adiponectin là một phân tử quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của HCCH.
Adiponectin được tiết ra bởi các tế bào mỡ và có chức năng trong việc nhạy cảm với insulin, chống hình thành xơ vữa và giãn mạch [21]. Nồng độ cao của các cytokine kích thích gan sản xuất protein phản ứng C (CRP). Các cytokin này tạo ra phản ứng viêm trong thành mạch, với sự lưu hành của CRP và các yếu tố viêm khác có vai trò trong tiên lượng bất lợi về bệnh tim mạch và gia tăng nguy cơ ĐTĐ type 2 ở người có hoặc không mắc HCCH. Do đó, sinh lý bệnh của sự đề kháng insulin, HCCH và xơ vữa động mạch có nguồn gốc từ viêm [17].
Kháng leptin cũng có vai trò trong HCCH. Leptin giảm sự thèm ăn, thúc đẩy tiêu hao năng lượng và tăng nhạy insulin, leptin có thể điều chỉnh chức năng tim mạch thông qua cơ chế phụ thuộc vào nitric oxide. Có bằng chứng về sự đề kháng leptin trong não và các mô khác dẫn đến viêm, kháng insulin, tăng lipid máu và nhiều rối loạn tim mạch như THA, xơ vữa động mạch [8]. Giả thuyết stress oxy hóa giải thích sự liên quan giữa HCCH và quá trình lão hóa.