MỞ ĐẦU Ung thư là một nhóm các bệnh liên quan đến việc phân chia tế bào một cách vô tổ chức và những tế bào đó có khả năng xâm lấn những mô khác bằng cách phát triển trực tiếp vào mô lân cận hoặc di chuyển đến nhiều vị trí khác nhau (di căn). Theo thống kê của tổ chức Ung thư toàn cầu GLOBOCAN năm 2018 hiện cả nước có hơn 300.000 người sống chung với ung thư, có 164.871 người tử vong do bệnh này. Toàn cầu hiện có khoảng 23 triệu người mắc, trong đó mỗi năm có hơn 14 triệu người mắc mới và 8 triệu 2 trăm nghìn người tử vong. Tổ chức Y tế thế giới (WHO) xếp Việt Nam nằm trong 50 nước thuộc top 2 của bản đồ ung thư.
Hiện nay, các thuốc đang sử dụng thường theo cơ chế tác dụng đơn lẻ, còn nhiều tác dụng phụ và bắt đầu có biểu hiện kháng thuốc, dẫn đến sự cần thiết tiếp tục nghiên cứu phát triển các loại thuốc ung thư mới. Gần đây việc phát triển các thuốc chống ung thư có nhiều đích tác dụng đang là vấn đề thời sự nhờ hiệu quả vượt trội hơn so với một mục tiêu duy nhất [1-2]. Hơn nữa, nghiên cứu lâm sàng cũng chỉ ra, sự kết hợp của nhiều loại thuốc với nhiều các cơ chế tác dụng khác nhau thu được hiệu quả cao cho các bệnh nhân kháng thuốc [3]. Do đó, thiết kế các hợp chất lai kháng ung thư với nhiều hơn một đích tác dụng là một xu hướng mới.
Các hợp chất lai có khả năng tác động đồng thời lên nhiều đích tác dụng nhờ trong cấu trúc của chúng có sự kết hợp nhiều phân tử thuốc riêng lẻ hoặc các đặc điểm cấu trúc hóa học của các phân tử thuốc này Trong số các chất gốc có hoạt tính sinh học nổi trội được chú ý, nhóm chất kháng ung thư theo cơ chế ức chế tubulin đặc biệt được quan tâm. Các chất ức chế vi ống như taxol, colchicin, chalcon, combretasatin, phenstatin, podophyllotoxin và vinca alkaloid được coi là các chất gốc tiềm năng và thu được các hợp chất lai cho kết quả đầy hứa hẹn. Ngoài ra, celecoxib là một pyrazol kháng viêm điển hình theo cơ chế COX2 và gần đây cũng được biết đến với một số hoạt tính mới đó là ức chế sự tăng sinh của tế bào ung thư không liên quan với COX2 [4-5]. Do đó, việc thiết kế và tổng hợp các hợp chất lai coxib – combretastatin hướng tới mục tiêu tìm ra một phân tử lai 2 mới có sự tích hợp được hoạt tính nổi trội của hai chất gốc ban đầu.
Luận án với tiêu đề “Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính kháng viêm, kháng ung thƣ các hợp chất lai coxib – combretastatin” góp phần tìm ra các loại thuốc mới chống ung thư đa đích sinh học. 3 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Khái niệm hợp chất lai Những đặc điểm nổi trội của sự kết hợp đa đích tác dụng trong điều trị lâm sàng đối với những bệnh nhân không đáp ứng thuốc dẫn đến các hợp chất lai được quan tâm và nghiên cứu [3]. Sự lai hóa phân tử có thể hiểu theo một nghĩa khái quát là một chiến lược thiết kế các phối tử một cách hợp lý để làm xuất hiện các cấu trúc của chất mẫu hoặc dựa trên sự nhận biết các đơn vị dược lý của các chất mẫu phát huy hoặc bảo tồn nguyên bản dẫn đến các hợp chất lai thu được giữ được những đặc tính tiêu biểu của các phiên bản gốc theo mục tiêu thiết kế ban đầu [6].
Đây là một khái niệm mới trong thiết kế và phát triển thuốc nhằm tạo ra một hợp chất lai mới ái lực và hiệu quả hơn so với các thuốc gốc đơn lẻ. Sự lựa chọn các đối tác lai ghép dựa trên các đặc tính cấu trúc và hoạt tính sinh học của chất gốc. Phân tử lai thu được là sự kết hợp của hai dược chất trong một phân tử duy nhất với mục đích khuếch đại tác dụng của nó thông qua sự tác dụng đồng thời lên các mục tiêu đơn lẻ hoặc đối vận các tác dụng phụ của các chất gốc dẫn đến làm giảm tác dụng phụ của phân tử lai [7-8]. Tổng quan về các chất lai chống ung thƣ Sự không đồng nhất của khối u và khả năng kháng thuốc dẫn đến những hạn chế trong điều trị hóa xạ trị, do vậy đòi hỏi các phương pháp tiếp cận mới nhằm kích hoạt nhiều mục tiêu để tăng tính hiệu quả của thuốc điều trị.
Chiến lược về các hợp chất lai đã bước đầu đáp ứng được những hạn chế này trên mô hình in vitro và thể hiện qua nhiều công trình nghiên cứu. Nhiều cơ chế tác dụng cũng như các cấu trúc mẫu được sử dụng làm chất gốc. Tuy nhiên có thể phân loại các chất lai dựa trên một số nhóm chất tiêu biểu được liệt kê sau đây: 1. Các hợp chất lai chống ung thư dựa trên chất ức chế tubulin Các hợp chất ức chế tubulin được quan tâm nhiều trong việc thiết kế và tìm kiếm các hợp chất chống ung thư.
Điển hình như combretastatin A-4 (1), colchicine (2), podophyllotoxin (3), chalcon (4), taxol (5), vinca alkaloid (6) (hình 1.1) có nhiều 4 nghiên cứu cũng như ứng dụng trong lâm sàng. Tuy nhiên khi hoạt động độc lập chúng vẫn thể hiện nhiều tác dụng phụ. Do vậy, xoay quanh các cấu trúc của các chất ức chế tubulin này, có rất nhiều chất lai được thiết kế và phát triển hướng tới nhiều hơn một đích tác dụng sinh học vốn có của chất gốc. Các chất ức chế tubulin sử dụng trong thuốc lai chống ung thư 1.
Các chất lai chống ung thư dựa trên các hợp chất isatin Isatin (7) là các hợp chất khung indol, bản thân isatin và các dẫn xuất của nó có nhiều đặc tính sinh học như kháng u, kháng khuẩn, chống viêm, giảm đau, chống vi khuẩn [9]. Isatin đã được lai hóa với nhiều các chất khác như uracil [10], triazol [11] và thu được các chất lai uracil – isatin (8) [12], isatin – triazol (9) [12] và những hợp chất lai khác có hoạt tính lai của isatin và chất đối tác (Hình 1. Isatin và một số hợp chất lai 1. Các chất lai chống ung thư dựa trên nhóm chất coumarin Coumarin (10) lần đầu tiên được phân lập từ đậu tonka và cỏ ba lá vào năm 1820 [13].
Coumarin biết đến với khả năng chống ung thư, kháng viêm, kháng virus [14]. Một số sản phẩm lai của coumarin như coumarin - pyrazolin (11) [15], coumarin- stilben (12) [16] cũng đã thể hiện mạnh khả năng chống ung thư của hoạt chất coumarin đồng thời thu nhận thêm được hoạt tính của đối tác lai. Coumarin và một số hợp chất lai 1. Các chất lai chống ung thư dựa trên nhóm chất steroid Steroid là các hợp chất hữu cơ có nguồn gốc tự nhiên hoặc tổng hợp.
Một số steroid có nguồn gốc thiên nhiên như hợp chất digitalis, và các tiền chất của một số loại vitamine hay cholesterol [17]. Steroid được biết đến với tác dụng chống viêm giảm đau hiệu quả. Một dạng của steroid đó là estradiol (13), một hormon sinh dục nữ chính, một 6 số hợp chất lai như estradiol - chlorambucil (14) [18], geldanamycin - estradiol (15) [19-20] cũng được tổng hợp và khảo sát những hoạt tính chống lại một số dòng ung thư buồng trứng hay ung thư vú (Hình 1. estradiol (13) và một số hợp chất lai 1.
Các chất lai chống ung thư dựa trên pyrrolo benzodiazepin Pyrrolo [2,1-c] [1,4]-benzodiazepin (16) (PBD) là một nhóm kháng sinh, kháng ung thư tự nhiên có hiệu lực mạnh được tạo ra từ các loài Streptomyces khác nhau. Nhiều hợp chất tương tự PBD đã được tổng hợp nhằm tăng hiệu lực tác dụng chống lại các tế bào ung thư [21] và một số hợp chất lai như benzothiazol - pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin - 5 - one (17) [22], bisindol - pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin (18) [23] cũng đều thể hiện những hoạt tính nổi trội trong kháng ung thư của chất đầu PBD và các chất đối tác. PBD và một số hợp chất lai 7 1. Một số chất lai theo cơ chế khác Một số chất lai chưa được thống kê theo một cơ chế cụ thể như psorospermin/ quinobenzoxazin (19) [24], norindenoisoquinolin - camptothecin [25], benzofuran - imidazol (20) [26] (Hình 1.6) cũng được quan tâm và thu được nhiều kết quả hoạt tính thú vị.
Một số hợp chất lai theo cơ chế khác Tuy nhiên, trong định hướng mục tiêu của luận án, nhóm nghiên cứu tâp chung phát triển các chất lai chống ung thư dựa trên cơ chế ức chế tubulin. Khái niệm và vai trò tubulin Tubulin, là một protein thành phần cấu tạo lên các vi ống và là mục tiêu hấp dẫn để phát triển các loại thuốc trị liệu ức chế sự tăng sinh của tế bào ung thư. Tác dụng chống tăng sinh của chúng chủ yếu bằng cách ngăn chặn quá trình nguyên phân và can thiệp vào quá trình động học vi ống. Các phân tử protein sinh học tubulin được hình thành thông qua quá trình trùng hợp các dị phân tử của α- và β-tubulin.
Sự phá vỡ các vi ống có thể gây ra sự ngừng chu kỳ tế bào ở pha G2-M và hình thành các thoi phân bào bất thường. Các hợp chất nhắm mục tiêu tubulin có thể được phân loại thành hai nhóm chính: 1) ổn định vi ống gồm các tác nhân kích thích sự trùng hợp tubulin bao gồm paclitaxel, docetaxel và epothilon và 2) làm mất ổn định vi ống gồm các tác nhân ức chế sự trùng hợp tubulin bao gồm vinca ancaloit (vinblastin, vincristin), colchicin, combretastatin và các dẫn chất của chúng. Cả hai nhóm này đều có thể can thiệp vào sự 8 hình thành thoi phân bào trong tế bào khối u, ngừng tăng sinh bởi dừng chu kỳ tế bào và gây ra cảm ứng chết tế bào theo chương trình apoptosis [27]. Khả năng ức chế polyme hóa tubulin được giải thích theo cơ chế tác động lên các trung tâm khác nhau trên tubulin.
Có 3 trung tâm hoạt động trên tubulin: trung tâm colchicin, trung tâm vinca - alkaloid, và các trung tâm taxoid. Các hợp chất combretastatin được cho là tác động lên trung tâm colchicin [28-29]. Colchicin là một loại thuốc chống phân bào, tác dụng ức chế phân bào ở kì giữa nguyên phân và liên kết với tubulin để tạo thành phức hợp tubulin - colchicin sau đó liên kết với các đầu của vi ống để ngăn chặn sự kéo dài của polymer vi ống. Ở nồng độ thấp, colchicine ngăn chặn sự tăng trưởng vi ống và ở nồng độ cao hơn, colchicin thúc đẩy quá trình phân rã vi ống.
Colchicin được định dạng là một trong các chất gốc dùng để so sánh và đưa ra cơ chế tác dụng lên một miền liên kết tubulin đối với một chất mới.