Đánh giá tác dụng kháng ung thư của các dẫn chất n-hydroxyheptanamid, n-hydroxypropenamid và n-hydroxybenzamid

• Tác giả: Dương Tiến Anh
• Người hướng dẫn: GS. Nguyễn Hải Nam
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa Dược
• Đề tài: Nghiên Cứu Tác Dụng Kháng Ung Thư Của Dẫn Chất Mới Chứa N-Hydroxyheptanamid, N-Hydroxypropenamid Và N-Hydroxybenzamid
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: GIỚI THIỆU VỀ HISTON DEACETYLASE
• 1.1. Cơ chế xúc tác của các enzym histon deacetylase nhóm I, II và IV
• 1.2. Cấu trúc trung tâm hoạt động enzym histon deacetylase
• 1.3. Các HDAC nhóm II
• 1.4. Các HDAC nhóm IV
• 1.5. CÁC CHẤT ỨC CHẾ HISTON DEACETYLASE
• 1.5.1. Tổng quan các chất ức chế histon deacetylase
• 1.5.2. Các dẫn chất N-hydroxyheptanamid
• 1.5.3. Các dẫn chất N-hydroxypropenamid
• 1.5.4. Các dẫn chất N-hydroxybenzamid
• 1.6. PHẢN ỨNG HECK
• 1.6.1. Đặc điểm của phản ứng Heck. Cơ chế phản ứng Heck
• 1.6.2. Xúc tác palladi và phối tử trong phản ứng Heck
• 1.7. INDIRUBIN VÀ HOẠT TÍNH KHÁNG UNG THƯ
• 1.7.1. Hoạt tính kháng ung thư của indirubin và dẫn chất
• 1.8. ĐỊNH HƯỚNG THIẾT KẾ CẤU TRÚC
• 1.9. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Nội dung nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3. DỰ ĐOÁN TƯƠNG TÁC CỦA CÁC DẪN CHẤT VỚI HDAC2
• 3.1. Tổng hợp hóa học
• 3.2. Kiểm tra độ tinh khiết
• 3.3. Xác định cấu trúc
• 3.4. HOẠT TÍNH SINH HỌC
• 3.4.1. Hoạt tính ức chế histon deacetylase
• 3.4.2. Hoạt tính kháng tế bào ung thư
• 3.4.3. Đánh giá ảnh hưởng chu kỳ tế bào và apoptosis
• 3.4.4. Dự đoán một số thông số dược động học
• 3.5. BÀN LUẬN VỀ TỔNG HỢP HÓA HỌC
• 3.5.1. Phản ứng N-acyl hóa
• 3.5.2. Phản ứng O-alkyl hóa
• 3.5.3. Phản ứng N-alkyl hóa
• 3.5.4. Phản ứng Heck
• 3.5.5. Phản ứng ngưng tụ tạo khung indirubin
• 3.5.6. Phản ứng Niementowski ngưng tụ tạo vòng quinazolin-4(3H)-on
• 4. BÀN LUẬN VỀ KHẲNG ĐỊNH CẤU TRÚC
• 4.1. Phổ hồng ngoại
• 4.2. Phổ khối lượng
• 4.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
• 4.4. BÀN LUẬN VỀ HOẠT TÍNH SINH HỌC
• 4.4.1. Hoạt tính sinh học của các dãy dẫn chất I, II, III, IV
• 4.4.2. Hoạt tính sinh học của các dãy dẫn chất V, VI
• 4.4.3. Hoạt tính sinh học của các dãy dẫn chất VII, VIII, IX
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• DANH MỤC PHỤ LỤC

I. Giới thiệu về tác dụng kháng ung thư

Nghiên cứu này tập trung vào việc đánh giá tác dụng kháng ung thư của các dẫn chất mới như n-hydroxyheptanamid, n-hydroxypropenamid và n-hydroxybenzamid. Các dẫn chất này được thiết kế nhằm ức chế enzym histon deacetylase (HDAC), một mục tiêu quan trọng trong điều trị ung thư. Việc ức chế HDAC có thể dẫn đến sự gia tăng acetyl hóa histon, từ đó ảnh hưởng đến sự biểu hiện gen và quá trình phát triển của tế bào ung thư. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn chất này có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư, mở ra hướng đi mới trong việc phát triển thuốc điều trị ung thư.

1.1. Cơ chế tác động của các dẫn chất

Các dẫn chất n-hydroxyheptanamid, n-hydroxypropenamid và n-hydroxybenzamid hoạt động thông qua cơ chế ức chế HDAC, làm thay đổi cấu trúc và chức năng của nucleosome. Sự ức chế này dẫn đến sự gia tăng biểu hiện của các gen ức chế khối u và giảm biểu hiện của các gen gây ung thư. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn chất này có thể làm giảm sự phát triển của tế bào ung thư thông qua việc kích thích apoptosis và ức chế chu kỳ tế bào. Điều này cho thấy tiềm năng của các dẫn chất này trong việc phát triển các liệu pháp điều trị ung thư hiệu quả hơn.

II. Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện thông qua các phương pháp hóa học và sinh học để tổng hợp và đánh giá hoạt tính của các dẫn chất. Các phương pháp bao gồm tổng hợp hóa học, kiểm tra độ tinh khiết, xác định cấu trúc và đánh giá hoạt tính sinh học. Các thử nghiệm được thực hiện trên nhiều dòng tế bào ung thư khác nhau để xác định hiệu quả kháng ung thư của các dẫn chất. Kết quả cho thấy rằng các dẫn chất này có khả năng ức chế HDAC và có tác dụng kháng tế bào ung thư rõ rệt, với giá trị IC50 thấp, cho thấy tính hiệu quả cao trong việc điều trị ung thư.

2.1. Đánh giá hoạt tính sinh học

Hoạt tính sinh học của các dẫn chất được đánh giá thông qua các thử nghiệm trên dòng tế bào ung thư. Kết quả cho thấy rằng các dẫn chất mới có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư, với các chỉ số như IC50 cho thấy nồng độ cần thiết để ức chế 50% sự phát triển của tế bào. Các thử nghiệm cũng chỉ ra rằng các dẫn chất này có thể gây ra apoptosis, một quá trình quan trọng trong việc loại bỏ tế bào ung thư. Điều này chứng tỏ rằng các dẫn chất này không chỉ có tác dụng ức chế HDAC mà còn có khả năng tác động trực tiếp đến sự sống còn của tế bào ung thư.

III. Kết quả và thảo luận

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng các dẫn chất n-hydroxyheptanamid, n-hydroxypropenamid và n-hydroxybenzamid có tác dụng kháng ung thư mạnh mẽ. Các dẫn chất này không chỉ ức chế HDAC mà còn làm giảm sự phát triển của tế bào ung thư thông qua các cơ chế sinh học phức tạp. Việc phát hiện ra các dẫn chất này mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các liệu pháp điều trị ung thư hiệu quả hơn. Nghiên cứu cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển các dẫn chất mới nhằm cải thiện hiệu quả điều trị ung thư.

3.1. Ứng dụng thực tiễn

Các dẫn chất mới này có thể được phát triển thành các loại thuốc điều trị ung thư trong tương lai. Việc ức chế HDAC đã được chứng minh là một chiến lược hiệu quả trong điều trị ung thư, và các dẫn chất này có thể cung cấp một lựa chọn mới cho các bệnh nhân. Hơn nữa, nghiên cứu này cũng mở ra cơ hội cho việc phát triển các liệu pháp kết hợp, sử dụng các dẫn chất này cùng với các phương pháp điều trị hiện có để tăng cường hiệu quả điều trị. Điều này có thể giúp cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân ung thư và giảm thiểu tác dụng phụ của các liệu pháp điều trị hiện tại.