I. Giới thiệu về Felodipin và nhu cầu bào chế dạng giải phóng kéo dài
Luận án tập trung vào nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài. Felodipin, một thuốc chẹn kênh canxi, được sử dụng rộng rãi trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực. Tuy nhiên, dạng bào chế thông thường có nhược điểm: cần dùng nhiều lần/ngày, gây dao động nồng độ thuốc trong huyết tương (hiện tượng đỉnh đáy), hiệu quả điều trị không cao. Vì vậy, nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài nhằm mục đích cải thiện sinh khả dụng, tăng tính tuân thủ điều trị, giảm tác dụng phụ và chi phí cho người bệnh. Đây là một hướng nghiên cứu có ý nghĩa thiết thực, đáp ứng nhu cầu điều trị hiệu quả hơn cho bệnh nhân.
1.1 Đặc tính lý hóa và dược động học của felodipin
Felodipin là tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt, ít tan trong nước nhưng tan tốt trong dung môi hữu cơ. Nhiệt độ nóng chảy là 142-145°C, nhiệt độ chuyển kính là 45°C. Felodipin không bền với ánh sáng và độ ẩm, cần bảo quản cẩn thận. Thuốc felodipin thuộc nhóm 2 theo phân loại sinh dược học bào chế (BCS), hấp thu gần như hoàn toàn, chuyển hóa qua gan lần đầu và có sinh khả dụng thấp (khoảng 15%). Hệ số phân bố dầu/nước (Log P) là 4,46. Những đặc tính này ảnh hưởng trực tiếp đến việc thiết kế và bào chế dạng giải phóng kéo dài. Việc lựa chọn phương pháp bào chế và tá dược phù hợp là rất quan trọng để khắc phục hạn chế về độ tan và ổn định của felodipin trong quá trình bào chế. Nghiên cứu dược động học felodipin là cơ sở quan trọng để đánh giá hiệu quả của dạng bào chế mới.
1.2 Thuốc felodipin trên thị trường và mục tiêu nghiên cứu
Hiện nay, thuốc felodipin trên thị trường chủ yếu là dạng bào chế thông thường, yêu cầu liều dùng nhiều lần trong ngày. Điều này gây bất tiện cho người bệnh và làm giảm sự tuân thủ điều trị. Viên nén felodipin giải phóng kéo dài (ví dụ: Plendil ER) đã khắc phục được những nhược điểm này, cho phép dùng một lần/ngày và duy trì nồng độ thuốc trong huyết tương ở mức điều trị trong 24 giờ. Luận án đặt mục tiêu xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài tương đương với thuốc đối chiếu Plendil ER. Nghiên cứu bao gồm bào chế hệ phân tán rắn để cải thiện độ tan của felodipin, xây dựng công thức viên nén, tối ưu hóa quy trình sản xuất ở quy mô lớn, đánh giá chất lượng và độ ổn định của sản phẩm, cuối cùng là đánh giá tương đương sinh học so sánh với thuốc đối chiếu. Ứng dụng felodipin trong điều trị sẽ được cải thiện rõ rệt với dạng bào chế này.
II. Phương pháp bào chế và c công nghệ bào chế thuốc
Luận án sử dụng nhiều phương pháp bào chế khác nhau để tối ưu hóa viên nén felodipin giải phóng kéo dài. Bào chế hệ phân tán rắn (ASD) là trọng tâm, nhằm tăng độ tan của felodipin. Nhiều phương pháp chế tạo ASD được khảo sát, bao gồm phương pháp dung môi, phương pháp phun sấy và phương pháp nóng chảy. Sau đó, hệ phân tán rắn tối ưu được sử dụng làm nguyên liệu trong bào chế viên nén. Công nghệ bào chế thuốc giải phóng kéo dài được áp dụng, chủ yếu dựa trên hệ cốt thân nước, sử dụng hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) làm chất tạo màng. Các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng thuốc từ viên nén, như hàm lượng HPMC, tỷ lệ tá dược, kích thước viên nén, được nghiên cứu kỹ lưỡng. Phương pháp bào chế viên nén được tối ưu hóa để đảm bảo chất lượng và độ đồng đều của sản phẩm.
2.1 Bào chế hệ phân tán rắn ASD felodipin
Bào chế hệ phân tán rắn felodipin là bước quan trọng để cải thiện độ tan của thuốc. Luận án đã nghiên cứu 3 phương pháp: phương pháp dung môi, phương pháp phun sấy và phương pháp nóng chảy. Mỗi phương pháp có ưu điểm và nhược điểm riêng. Các yếu tố như loại và hàm lượng polyme giải phóng kéo dài, phương pháp trộn, nhiệt độ và thời gian xử lý ảnh hưởng đến chất lượng ASD. Các phương pháp phân tích như DSC, XRD, SEM được sử dụng để đánh giá hình thái và tính chất vật lý của ASD. Phương pháp xác định hàm lượng felodipin trong ASD là cần thiết để kiểm soát chất lượng. Excipient trong bào chế felodipin cũng được lựa chọn cẩn thận để đảm bảo tính tương hợp và hiệu quả bào chế.
2.2 Bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài
Sau khi có ASD tối ưu, luận án tiến hành bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài. Hệ cốt thân nước với HPMC được lựa chọn. Các tá dược khác như tá dược độn, tá dược trơn, được lựa chọn và tối ưu để đảm bảo tính chất lý hóa của viên nén như độ cứng, độ tan rã, độ đồng đều hàm lượng. Quy trình bào chế viên nén được thiết lập bao gồm các bước: trộn bột, tạo hạt, dập viên, bao phim (nếu cần). QbD (Quality by Design) được áp dụng để kiểm soát chất lượng sản phẩm. Kiểm soát chất lượng được thực hiện ở từng giai đoạn bào chế. Mẫu kiểm tra chất lượng được lấy để phân tích các chỉ tiêu chất lượng quan trọng như độ đồng đều hàm lượng, độ tan rã, độ cứng, độ hòa tan. Cấu trúc viên nén ảnh hưởng trực tiếp đến giải phóng thuốc. Mô hình giải phóng thuốc được xây dựng để dự đoán và kiểm soát quá trình giải phóng thuốc.
III. Đánh giá chất lượng và tương đương sinh học
Chất lượng viên nén felodipin giải phóng kéo dài được đánh giá toàn diện. Định lượng felodipin được thực hiện bằng các phương pháp sắc ký (HPLC, HPLC-MS/MS). Các thử nghiệm về độ tan, độ tan rã, độ cứng, độ đồng đều hàm lượng được tiến hành theo các tiêu chuẩn dược điển. Độ ổn định của viên nén được đánh giá trong điều kiện bảo quản khác nhau. Tương đương sinh học giữa viên nén nghiên cứu và thuốc đối chiếu được đánh giá cả in vitro và in vivo. Phân tích felodipin trong mẫu sinh học cho phép đánh giá sự hấp thu và phân bố thuốc trong cơ thể. So sánh felodipin với các thuốc khác cùng nhóm giúp xác định ưu điểm của dạng bào chế mới.
3.1 Đánh giá chất lượng viên nén
Đánh giá chất lượng viên nén bao gồm các chỉ tiêu vật lý như độ cứng, độ tan rã, trọng lượng trung bình, độ đồng đều hàm lượng. Các chỉ tiêu hóa học như hàm lượng felodipin, độ tinh khiết được kiểm tra bằng các phương pháp sắc ký (HPLC). Phương pháp định lượng felodipin được thẩm định kỹ lưỡng về độ chính xác, độ lặp lại, độ tuyến tính. Độ ổn định của viên nén được đánh giá theo thời gian bảo quản ở các điều kiện khác nhau (nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng). Kiểm soát chất lượng được thực hiện nghiêm ngặt theo tiêu chuẩn GMP. Thử nghiệm độ hòa tan cho thấy tốc độ giải phóng felodipin từ viên nén. Tối ưu hóa bào chế giúp đạt được các chỉ tiêu chất lượng theo yêu cầu.
3.2 Đánh giá tương đương sinh học
Tương đương sinh học được đánh giá bằng hai phương pháp: in vitro và in vivo. Đánh giá in vitro bao gồm thử nghiệm độ hòa tan trong các môi trường mô phỏng dịch tiêu hóa (pH khác nhau). Đánh giá in vivo được thực hiện trên người tình nguyện, theo dõi nồng độ felodipin trong huyết tương sau khi uống thuốc. Các thông số dược động học như Cmax, AUC, Tmax được tính toán và so sánh giữa viên nén nghiên cứu và thuốc đối chiếu. Kết quả đánh giá tương đương sinh học sẽ chứng minh tính tương đương về sinh khả dụng giữa sản phẩm nghiên cứu và thuốc đối chiếu. Phân tích dược động học felodipin giúp hiểu rõ hơn về quá trình hấp thu, phân bố và thải trừ thuốc trong cơ thể. Liều dùng felodipin cũng được tối ưu dựa trên kết quả này.
IV. Kết luận và đề xuất
Luận án đã thành công trong việc xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài. Sản phẩm đáp ứng các tiêu chuẩn chất lượng và tương đương sinh học với thuốc đối chiếu. Nghiên cứu đóng góp giá trị thiết thực vào việc sản xuất thuốc felodipin generic chất lượng cao, giá thành hợp lý, nâng cao hiệu quả điều trị cho người bệnh. Tuy nhiên, cần nghiên cứu thêm về độ ổn định dài hạn và các nghiên cứu lâm sàng quy mô lớn hơn. Tài liệu tham khảo cần được bổ sung để hỗ trợ cho kết quả nghiên cứu.
