Luận án tiến sĩ nghiên cứu bào chế viên nén Felodipin giải phóng kéo dài

Luận án tiến sĩ nghiên cứu nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài, phân tích chuyên sâu, xây dựng mô hình lý thuyết, đề xuất giải pháp khoa học cho vấn đề thực

• Tác giả: Hoàng Văn Đức
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Công Nghệ Dược Phẩm Và Bào Chế Thuốc
• Đề tài: Nghiên Cứu Bào Chế Viên Nén Felodipin Giải Phóng Kéo Dài
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: Công thức hoá học
• 1.1. Tính chất lí hoá
• 1.2. Dược động học
• 1.3. Các thuốc lưu hành chứa felodipin
• 2. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 3. CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ
• 3.1. QbD trong nghiên cứu viên nén giải phóng kéo dài
• 4. ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 4.1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu
• 4.1.1. Nguyên liệu hóa chất
• 4.1.2. Thiết bị nghiên cứu
• 4.1.3. Chất chuẩn, thuốc đối chiếu
• 4.2. Nội dung nghiên cứu
• 4.3. Phương pháp nghiên cứu
• 4.3.1. Phương pháp quản lý chất lượng theo thiết kế (QbD)
• 4.3.2. Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn chứa felodipin
• 4.3.3. Phương pháp bào chế viên nén
• 4.3.4. Phương pháp định tính, định lượng, thử độ tan và độ hòa tan felodipin
• 4.3.5. Phương pháp đánh giá chất lượng hệ phân tán rắn
• 4.3.6. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén
• 4.3.7. Các phương pháp khác
• 5. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 5.1. Phân tích thuốc đối chiếu
• 5.1.1. Đặc tính lý hóa thuốc đối chiếu Plendil® ER
• 5.1.2. Độ hòa tan thuốc đối chiếu Plendil® ER
• 5.2. Hồ sơ mục tiêu chất lượng thuốc nghiên cứu
• 5.3. Thẩm định phương pháp định lượng felodipin
• 5.3.1. Định lượng felodipin hòa tan in vitro bằng phương pháp UV-VIS
• 5.3.2. Định lượng felodipin bằng phương pháp HPLC
• 5.3.3. Định lượng felodipin hòa tan in vitro bằng HPLC
• 5.3.4. Định lượng felodipin trong dịch sinh học bằng HPLC – MS/MS
• 5.4. Bào chế hệ phân tán rắn felodipin
• 5.4.1. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp dung môi
• 5.4.2. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy
• 5.4.3. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp nóng chảy
• 5.5. Bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước qui mô phòng thí nghiệm
• 5.5.1. Nghiên cứu sàng lọc công thức viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài
• 5.5.2. Ứng dụng chất lượng theo thiết kế trong xây dựng công thức viên nén felodipin giải phóng kéo dài
• 5.5.3. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng felodipin từ viên
• 5.5.4. Xây dựng quy trình bào chế viên nén qui mô 1000 viên/lô
• 5.6. Xây dựng và thẩm định quy trình sản xuất viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước ở qui mô 10
• 5.6.1. Xây dựng quy trình sản xuất viên nén qui mô 10
• 5.6.2. Thẩm định quy trình sản xuất với 3 lô qui mô 10
• 5.7. Đề xuất, thẩm định tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài
• 5.7.1. Đề xuất và thẩm định tiêu chuẩn chất lượng viên nén felodipin 5mg GPKD
• 5.7.2. Đánh giá độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài
• 5.8. Đánh giá tương đương sinh học
• 5.8.1. Đánh giá tương đương in vitro của viên ở các môi trường pH1,2, pH4,5 và pH6,5
• 5.8.2. Đánh giá động học giải phóng của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu
• 5.8.3. Đánh giá tương đương sinh học in vivo của viên trên người tình nguyện và so sánh với thuốc đối chiếu
• 6. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Giới thiệu về Felodipin và nhu cầu bào chế dạng giải phóng kéo dài

Luận án tập trung vào nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài. Felodipin, một thuốc chẹn kênh canxi, được sử dụng rộng rãi trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực. Tuy nhiên, dạng bào chế thông thường có nhược điểm: cần dùng nhiều lần/ngày, gây dao động nồng độ thuốc trong huyết tương (hiện tượng đỉnh đáy), hiệu quả điều trị không cao. Vì vậy, nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài nhằm mục đích cải thiện sinh khả dụng, tăng tính tuân thủ điều trị, giảm tác dụng phụ và chi phí cho người bệnh. Đây là một hướng nghiên cứu có ý nghĩa thiết thực, đáp ứng nhu cầu điều trị hiệu quả hơn cho bệnh nhân.

1.1 Đặc tính lý hóa và dược động học của felodipin

Felodipin là tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt, ít tan trong nước nhưng tan tốt trong dung môi hữu cơ. Nhiệt độ nóng chảy là 142-145°C, nhiệt độ chuyển kính là 45°C. Felodipin không bền với ánh sáng và độ ẩm, cần bảo quản cẩn thận. Thuốc felodipin thuộc nhóm 2 theo phân loại sinh dược học bào chế (BCS), hấp thu gần như hoàn toàn, chuyển hóa qua gan lần đầu và có sinh khả dụng thấp (khoảng 15%). Hệ số phân bố dầu/nước (Log P) là 4,46. Những đặc tính này ảnh hưởng trực tiếp đến việc thiết kế và bào chế dạng giải phóng kéo dài. Việc lựa chọn phương pháp bào chế và tá dược phù hợp là rất quan trọng để khắc phục hạn chế về độ tan và ổn định của felodipin trong quá trình bào chế. Nghiên cứu dược động học felodipin là cơ sở quan trọng để đánh giá hiệu quả của dạng bào chế mới.

1.2 Thuốc felodipin trên thị trường và mục tiêu nghiên cứu

Hiện nay, thuốc felodipin trên thị trường chủ yếu là dạng bào chế thông thường, yêu cầu liều dùng nhiều lần trong ngày. Điều này gây bất tiện cho người bệnh và làm giảm sự tuân thủ điều trị. Viên nén felodipin giải phóng kéo dài (ví dụ: Plendil ER) đã khắc phục được những nhược điểm này, cho phép dùng một lần/ngày và duy trì nồng độ thuốc trong huyết tương ở mức điều trị trong 24 giờ. Luận án đặt mục tiêu xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài tương đương với thuốc đối chiếu Plendil ER. Nghiên cứu bao gồm bào chế hệ phân tán rắn để cải thiện độ tan của felodipin, xây dựng công thức viên nén, tối ưu hóa quy trình sản xuất ở quy mô lớn, đánh giá chất lượng và độ ổn định của sản phẩm, cuối cùng là đánh giá tương đương sinh học so sánh với thuốc đối chiếu. Ứng dụng felodipin trong điều trị sẽ được cải thiện rõ rệt với dạng bào chế này.

II. Phương pháp bào chế và c công nghệ bào chế thuốc

Luận án sử dụng nhiều phương pháp bào chế khác nhau để tối ưu hóa viên nén felodipin giải phóng kéo dài. Bào chế hệ phân tán rắn (ASD) là trọng tâm, nhằm tăng độ tan của felodipin. Nhiều phương pháp chế tạo ASD được khảo sát, bao gồm phương pháp dung môi, phương pháp phun sấy và phương pháp nóng chảy. Sau đó, hệ phân tán rắn tối ưu được sử dụng làm nguyên liệu trong bào chế viên nén. Công nghệ bào chế thuốc giải phóng kéo dài được áp dụng, chủ yếu dựa trên hệ cốt thân nước, sử dụng hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) làm chất tạo màng. Các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng thuốc từ viên nén, như hàm lượng HPMC, tỷ lệ tá dược, kích thước viên nén, được nghiên cứu kỹ lưỡng. Phương pháp bào chế viên nén được tối ưu hóa để đảm bảo chất lượng và độ đồng đều của sản phẩm.

2.1 Bào chế hệ phân tán rắn ASD felodipin

Bào chế hệ phân tán rắn felodipin là bước quan trọng để cải thiện độ tan của thuốc. Luận án đã nghiên cứu 3 phương pháp: phương pháp dung môi, phương pháp phun sấy và phương pháp nóng chảy. Mỗi phương pháp có ưu điểm và nhược điểm riêng. Các yếu tố như loại và hàm lượng polyme giải phóng kéo dài, phương pháp trộn, nhiệt độ và thời gian xử lý ảnh hưởng đến chất lượng ASD. Các phương pháp phân tích như DSC, XRD, SEM được sử dụng để đánh giá hình thái và tính chất vật lý của ASD. Phương pháp xác định hàm lượng felodipin trong ASD là cần thiết để kiểm soát chất lượng. Excipient trong bào chế felodipin cũng được lựa chọn cẩn thận để đảm bảo tính tương hợp và hiệu quả bào chế.

2.2 Bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài

Sau khi có ASD tối ưu, luận án tiến hành bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài. Hệ cốt thân nước với HPMC được lựa chọn. Các tá dược khác như tá dược độn, tá dược trơn, được lựa chọn và tối ưu để đảm bảo tính chất lý hóa của viên nén như độ cứng, độ tan rã, độ đồng đều hàm lượng. Quy trình bào chế viên nén được thiết lập bao gồm các bước: trộn bột, tạo hạt, dập viên, bao phim (nếu cần). QbD (Quality by Design) được áp dụng để kiểm soát chất lượng sản phẩm. Kiểm soát chất lượng được thực hiện ở từng giai đoạn bào chế. Mẫu kiểm tra chất lượng được lấy để phân tích các chỉ tiêu chất lượng quan trọng như độ đồng đều hàm lượng, độ tan rã, độ cứng, độ hòa tan. Cấu trúc viên nén ảnh hưởng trực tiếp đến giải phóng thuốc. Mô hình giải phóng thuốc được xây dựng để dự đoán và kiểm soát quá trình giải phóng thuốc.

III. Đánh giá chất lượng và tương đương sinh học

Chất lượng viên nén felodipin giải phóng kéo dài được đánh giá toàn diện. Định lượng felodipin được thực hiện bằng các phương pháp sắc ký (HPLC, HPLC-MS/MS). Các thử nghiệm về độ tan, độ tan rã, độ cứng, độ đồng đều hàm lượng được tiến hành theo các tiêu chuẩn dược điển. Độ ổn định của viên nén được đánh giá trong điều kiện bảo quản khác nhau. Tương đương sinh học giữa viên nén nghiên cứu và thuốc đối chiếu được đánh giá cả in vitro và in vivo. Phân tích felodipin trong mẫu sinh học cho phép đánh giá sự hấp thu và phân bố thuốc trong cơ thể. So sánh felodipin với các thuốc khác cùng nhóm giúp xác định ưu điểm của dạng bào chế mới.

3.1 Đánh giá chất lượng viên nén

Đánh giá chất lượng viên nén bao gồm các chỉ tiêu vật lý như độ cứng, độ tan rã, trọng lượng trung bình, độ đồng đều hàm lượng. Các chỉ tiêu hóa học như hàm lượng felodipin, độ tinh khiết được kiểm tra bằng các phương pháp sắc ký (HPLC). Phương pháp định lượng felodipin được thẩm định kỹ lưỡng về độ chính xác, độ lặp lại, độ tuyến tính. Độ ổn định của viên nén được đánh giá theo thời gian bảo quản ở các điều kiện khác nhau (nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng). Kiểm soát chất lượng được thực hiện nghiêm ngặt theo tiêu chuẩn GMP. Thử nghiệm độ hòa tan cho thấy tốc độ giải phóng felodipin từ viên nén. Tối ưu hóa bào chế giúp đạt được các chỉ tiêu chất lượng theo yêu cầu.

3.2 Đánh giá tương đương sinh học

Tương đương sinh học được đánh giá bằng hai phương pháp: in vitro và in vivo. Đánh giá in vitro bao gồm thử nghiệm độ hòa tan trong các môi trường mô phỏng dịch tiêu hóa (pH khác nhau). Đánh giá in vivo được thực hiện trên người tình nguyện, theo dõi nồng độ felodipin trong huyết tương sau khi uống thuốc. Các thông số dược động học như Cmax, AUC, Tmax được tính toán và so sánh giữa viên nén nghiên cứu và thuốc đối chiếu. Kết quả đánh giá tương đương sinh học sẽ chứng minh tính tương đương về sinh khả dụng giữa sản phẩm nghiên cứu và thuốc đối chiếu. Phân tích dược động học felodipin giúp hiểu rõ hơn về quá trình hấp thu, phân bố và thải trừ thuốc trong cơ thể. Liều dùng felodipin cũng được tối ưu dựa trên kết quả này.

IV. Kết luận và đề xuất

Luận án đã thành công trong việc xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài. Sản phẩm đáp ứng các tiêu chuẩn chất lượng và tương đương sinh học với thuốc đối chiếu. Nghiên cứu đóng góp giá trị thiết thực vào việc sản xuất thuốc felodipin generic chất lượng cao, giá thành hợp lý, nâng cao hiệu quả điều trị cho người bệnh. Tuy nhiên, cần nghiên cứu thêm về độ ổn định dài hạn và các nghiên cứu lâm sàng quy mô lớn hơn. Tài liệu tham khảo cần được bổ sung để hỗ trợ cho kết quả nghiên cứu.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1. Công thức hoá học Hình 1. Cấu trúc phân tử felodipin Tên khoa học: (±)-Ethyl methyl 4-(2,3-diclorophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl- 3,5-pyridindicarboxylat Tên hóa học: Ethyl methyl (4RS)-4-(2,3-diclorophenyl)-2-6-dimethyl-1,4- dihydropyridin-3-5-dicarboxylat Tên chung quốc tế: felodipin (FDP). Khối lượng phân tử: 384,26 [18], [17], [141], [119], [106] 1.

Tính chất lí hoá Tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt. Rất ít tan trong nước, tan hoàn toàn trong dung môi hữu cơ ethanol khan, methanol, aceton, diclomethan, acetonitril. Nhiệt độ nóng chảy Tm là 142 -145 °C; nhiệt độ chuyển kính Tg là 45oC; Độ tan là 19 mg/l ở 25C. Không bền với ánh sáng và độ ẩm, cần bảo quản nơi khô ráo tránh ánh sáng [17], [141], [106], [142].

Hệ số phân bố dầu/nước (Log P) là 4,46 [107]. FDP được tổng hợp bằng phương pháp Hantzsch, trong quá trình tổng hợp felodipin có 02 tạp chất được tạo thành là dimethyl- và diethyl- este của felodipin [20]. Dưới tác động bởi độ ẩm, nhiệt độ, ánh sáng, enzym chuyển hóa trong cơ thể cytochrome P450 thì felodipin dễ bị oxy hóa chuyển thành chất không có hoạt tính là dehyrofelodipin. 3 luan an Hình 1.

Felodipin bị phân hủy bởi ánh sáng và nhiệt độ Các dược chất nhóm 1,4-dihydropyridin trong trạng thái rắn không bị phân huỷ bởi nhiệt độ trong điều kiện độ ẩm thấp. Sự phân hủy bởi nhiệt trong khoảng nhiệt độ 70oC - 90oC, độ ẩm 50% - 90%, diễn ra theo phản ứng bậc nhất, độ ổn định nhiệt cao. Sự ổn định nhiệt/ ánh sáng phụ thuộc vào cấu trúc hóa học, đặc biệt là vị trí của nhóm nitro. Các dẫn xuất với nhóm NO2 ở vị trí meta ổn định hơn so với ở vị trí ortho.

FDP chứa hai nguyên tử Clo là ổn định nhất, độ ổn định nhiệt và ánh sáng tăng dần theo thứ tự: nisodipin < nifedipin < amlodipin < nicardipin < nimodipin < nitrendipin < felodipin [139]. Aravind Setti (2014) [23] nghiên cứu cho thấy dung dịch FDP 100 μg/ml để dưới ánh nắng mặt trời, giảm 20% sau 5 giờ và giảm 80% sau 10 giờ; trong nồng độ acid hydrocloric 0,1M ổn định/ 3 phút, giảm 40%/7 phút. Các nghiên cứu cho thấy FDP ở trạng thái rắn ít bị phân hủy nhiệt trong môi trường không khí khô, ở độ ẩm cực thấp, có độ ổn định nhiệt cao. Sự phân hủy nhiệt theo phản ứng bậc nhất ở điều kiện 70 – 90oC / môi trường không khí ẩm.

Sản phẩm chính của quá trình phân hủy nhiệt/ quang (UV) là dẫn xuất nitrozo được hình thành như là kết quả của quá trình aromat hóa vòng DHP. Độ ổn định FDP ít bị ảnh hưởng bởi các tá dược sử dụng trong HPTR và tá dược cốt thân nước như PVP, HPMC, PEG, lactose… trình bày chi tiết trong Phụ lục 1. Độ ổn định của felodipin nguyên liệu đối với nhiệt Độ ẩm 76,4% 20oC 70oC 80oC 90oC -1 -9 -8 k (s ) 4,6 x 10 5,61 x 10 8,47 x 10-8 12,46 x 10-8 t0,1 (ngày) 256,19 21,72 14,39 9,79 t0,5 (ngày) 1743,66 142,81 94,62 64,37 Phương trình động học bậc 1: ln(mo-mt) = -kt + lnmo; t0,5 = 0,693/k k: hệ số phân hủy, mo, mt là hàm lượng FDP tại thời điểm đầu và thời điểm t t0,1, t0,5: thời gian phân hủy mất 10%, 50% Tính kết quả tại 70-90oC, sau 1 giờ FDP chỉ phân hủy khoảng 0,01-0,03% 4 luan an 1. Dược động học 1.1 Hấp thu Đường uống, FDP hấp thu gần như hoàn toàn, chuyển hóa qua gan lần đầu và có SKD khoảng 15%.

Trong khoảng liều 5 - 40mg dùng đường uống, Cmax khoảng 1,5 – 20 ng/ml, tại Tmax = 2,5 - 5 giờ, T1/2 = 11 – 16 giờ, Cmax và AUC tăng tuyến tính với liều sử dụng, cho thấy thuốc có dược động học tuyến tính. Viên nén GPKD có pha hấp thu kéo dài và duy trì đều nồng độ điều trị trong 24 giờ với khoảng liều dùng hàng ngày 2,5-20 mg [22]. Khoảng nồng độ đáp ứng điều trị của FDP trong huyết tương là 2-25 nmol/l. SKD của FDP bị ảnh hưởng bởi thức ăn hoặc đồ uống.

Khi dùng sau bữa ăn nhiều chất béo, hoặc carbohydrat, Cmax tăng 1,5 - 2 lần, trung bình 60%, AUC không thay đổi. Trong khi đó nước cam, bánh mì, ngũ cốc thì ít ảnh hưởng [19], [14], [143], [146].2 Phân bố FDP liên kết 99% với protein huyết tương, chủ yếu với albumin. FDP có thể tích phân bố ở trạng thái ổn định khoảng 10 lít/kg, phân bố rộng rãi đến các mô mạch máu [19], [14], [143], [146] 1.3 Chuyển hóa và thải trừ FDP được chuyển hoá mạnh lần đầu ở gan thông qua enzym CYP 3A4 của hệ cytochrome P-450, tất cả các chất chuyển hóa đều không có hoạt tính, thuốc được chuyển hóa hoàn toàn [19], [14], [143], [146]. Thời gian bán thải trung bình ở pha cuối của viên nén FDP giải phóng ngay khoảng 11 - 16 giờ, ở viên nén FDP GPKD thì dài hơn khoảng 25 giờ và nồng độ đạt trạng thái ổn định sau khoảng 5 ngày (5.

Không có tích lũy thuốc đáng kể khi điều trị dài hạn. Chất chuyển hóa lần đầu của FDP là dehydrofelodipin, xuất hiện rất nhanh sau khi tiêm tĩnh mạch [146].4 Liều dùng Đối với viên GPDK liều khởi đầu cho người lớn thông thường là 5 mg/lần/ngày. Ở bệnh nhân cao tuổi, liều khởi đầu là 2,5 mg/lần/ngày, nếu cần, liều có thể tăng lên 5 mg/ngày. Liều duy trì thông thường là 5mg -10mg mỗi ngày; liều cao hơn 20 mg FDP mỗi ngày không được khuyến cáo.

Liều FDP được điều chỉnh đối với trường hợp suy gan nặng. Không cần phải giảm liều trong trường hợp chức năng thận suy giảm vì không ảnh hưởng đến AUC và Cmax [143], [146]. Các thuốc lưu hành chứa felodipin Mặc dù FDP có thời gian bán thải dài 11-16 giờ, nhưng để duy trì kéo dài nồng độ điều trị trong máu trong suốt thời gian điều trị, các thuốc FDP được bào chế dạng 5 luan an GPKD (Bảng 1. Biệt dược gốc Plendil ER và Plendil Plus (Astra Zeneca AB) là dạng thuốc GPKD hệ cốt thân nước là HPMC 50 mPa.s và HPMC 10000 mPa.s, tá dược độn là lactose khan, tá dược làm tăng độ tan FDP là Polyoxyl 40 castor oil; thuốc Renedil ER hệ cốt thân nước (Sanofi Aventis Canada Inc.) dùng tá dược tạo gel là HPMC 100mg/viên, tá dược độn là lactose khan, tá dược làm tăng độ tan FDP là Polyoxyl 40 castor oil.

Tại Việt Nam, viên nén GPKD cốt thân nước Felodipin Stada retard (Stada VN) với tá dược tạo cốt là Methocel E50 LV, tá dược độn lactose monohydrat, cellulose vi tinh thể, tá dược dính Povidon K25. Một số thuốc GPKD chứa felodipin có trên thị trường STT Tên thuốc Hàm lượng Dạng bào chế Công ty NSX Các thuốc lưu hành tại Việt Nam 1 Viên nén bao Cộng hòa Enfelo 5 5 mg Aegis Ltd phim GPKD Sip 2 Viên nén bao Korea United Felodil ER 5 mg Hàn Quốc phim GPKD Pharm.Inc 3 Viên nén bao Felutam CR 5 mg Vellpharm - VN Việt Nam phim GPKD 4 Felodipin Viên nén bao 2,5; 5; 10 mg phim GPKD Stada - VN Việt Nam stada retard 5 Viên nén bao Flodicar MR 5 mg Pymepharco Việt Nam phim GPKD 6 Viên nén bao Thụy Plendil ER 2,5; 5; 10 mg Astra Zeneca AB phim GPKD Điển 7 felodipin 5mg Viên nén bao Thụy Plendil Plus Astra Zeneca AB metoprolol50 mg phim GPKD Điển 8 Viên nén bao Hasan – Mibeplen 5mg Việt Nam phim GPKD Dermapharm VN Một số thuốc khác lưu hành trên thế giới 2,5mg, 5mg và Viên nén bao 8 Renedil Sanofi Aventis Pháp 10mg phim GPKD 2,5mg, 5mg và Viên nén bao 9 Folpik® XL Teva UK Ltd., Anh 10mg phim GPKD Viên nén bao 10 Vascalpha 5 mg Actavis UK Ltd., Anh phim GPKD Viên nén bao Jiangbo Trung 11 Felodipin 5 mg phim GPKD Pharmaceutical, Quốc Inc. 8/2010 Viên nén bao Ranbaxy 2,5mg, 5mg và Ấn độ 12 Felodipin phim GPKD Laboratories, Inc., 10mg 12/2013 Gurgaon, India Nguồn: DrugBank 6 luan an 1. HỆ PHÂN TÁN RẮN VÔ ĐỊNH HÌNH CHỨA FELODIPIN 1.

Khái niệm Hệ phân tán rắn vô định hình (Amorphous solid dispersion- ASD) là một hệ rắn chứa dược chất vô định hình phân tán trong chất mang polyme vô định hình. So với dược chất dạng vô định hình thuần túy và HPTR tinh thể, chất mang polyme trong HPTR làm tăng sự ổn định dạng vô định hình và cải thiện tính tan của dược chất. Tương tác của polyme với dược chất làm giảm trạng thái năng lượng cao của dược chất ở trạng thái vô định hình và độ nhớt của polyme làm giảm va chạm giữa các phân tử dược chất vô định hình giúp duy trì điều kiện quá bão hòa và ngăn ngừa quá trình tái kết tinh. Khi điều chế HPTR, lý tưởng nhất, là đạt được HPTR dược chất - polyme vô định hình trộn đều ở mức độ phân tử như là một dung dịch rắn [93], tốc độ hòa tan cao hơn nhiều so với dạng tinh thể.

Cấu trúc của dung dịch rắn cũng làm tăng độ ổn định vật lý so với dược chất vô định hình thuần túy do tăng chiều dài khuếch tán [93]. Thông thường ASD có độ ổn định hóa học cao, do đó độ ổn định vật lý là yếu tố quan trọng cần được quan tâm trong nghiên cứu để duy trì trạng thái và những đặc tính đạt được [93], [61], [72], [68]. Độ ổn định vật lý HPTR không ổn định về nhiệt động lực học, có trạng thái năng lượng cao, có xu hướng tái kết tinh chuyển sang trạng thái năng lượng thấp là dạng tinh thể ổn định hơn. Trong bảo quản do tác động bởi độ ẩm và nhiệt độ, theo thời gian xảy ra hiện tượng tách pha và tái kết tinh do sự co giãn và tăng khả năng di chuyển của các phân tử dược chất ở trạng thái năng lượng cao [11].

Cơ chế làm tăng độ ổn định vật lý của HPTR liên quan đến việc làm giảm khả năng di chuyển của phân tử dược chất bằng tương tác liên phân tử (liên kết hydro) giữa dược chất và polyme và tăng chiều dài khuếch tán, ngăn ngừa các phân tử dược chất liên kết tạo pha giàu và tái kết tinh [43]. Các yếu tố ảnh hưởng đến ổn định vật lý của HPTR bao gồm: độ ổn định vật lý của dược chất vô định hình thuần túy, nhiệt độ chuyển kính, chuyển động phân tử và co giãn cấu trúc của dược chất vô định hình, khả năng trộn lẫn của dược chất và polyme, độ hòa tan của dược chất trong polyme, loại polyme, tỷ lệ dược chất và polyme, tương tác của dược chất - polyme và điều kiện bảo quản HPTR [11], [59], [93], [151], [162]. Ngoài ra, phương pháp điều chế cũng ảnh hưởng đến độ ổn định của HPTR [116]. Do đó, cần nghiên cứu độ ổn định của HPTR trước khi ứng dụng vào bào chế các dạng thuốc.