Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về kẽm và vai trò sinh học của kẽm 1. Giới thiệu sơ lược về kẽm Kẽm rất phổ biến và là một trong những nguyên tố vi lượng quan trọng nhất trong các hệ thống sinh học. Kim loại này đóng một vai trò vô giá trong các quá trình sinh học ở các dạng khác nhau (ví dụ: ion kẽm, chất vận chuyển kẽm và phức hợp albumin kẽm).
Từ cuối thế kỷ 19 các nhà khoa học đã phát hiện ra tầm quan trọng của kẽm đối với con người và động vật. Cơ thể người trưởng thành có khoảng từ 2-3 mg kẽm. Kẽm tồn tại dưới dạng một cation hóa trị hai và không bị oxy hóa trong điều kiện sinh lý. Điều này giải thích tại sao kẽm thực hiện vai trò sinh lý phong phú trong một loạt các quá trình sinh học khác nhau và nó được coi là một nguyên tố vi lượng đa năng, do khả năng liên kết với hơn 300 enzym và hơn 2000 yếu tố phiên mã, giúp tăng tổng hợp protein, phân chia tế bào, thúc đẩy sự tăng trưởng [13] [14].
Thiếu kẽm được quan sát thấy gần như ở 17% dân số toàn cầu và ảnh hưởng đến nhiều hệ thống cơ quan, dẫn đến rối loạn chức năng của cả miễn dịch thể dịch và miễn dịch qua trung gian tế bào, do đó làm tăng tính nhạy cảm với nhiễm khuẩn [4]. Thiếu kẽm, sự chuyển hóa của các tế bào vị giác bị ảnh hưởng, gây biếng ăn do rối loạn vị giác [13]. Chuyển hóa, hấp thu kẽm Kẽm là một nguyên tố vi lượng thiết yếu dễ dàng bổ sung thông qua đường uống. Tuy nhiên, kẽm không lưu trữ trong cơ thể, do đó, lượng kẽm hấp thụ hàng ngày là cần thiết để duy trì mức thiết yếu và hỗ trợ tất cả các chức năng của cơ thể.
Sự hấp thu kẽm diễn ra trong ruột, chủ yếu ở hỗng luan an tien si 4 tràng thông qua chất vận chuyển cụ thể Zip4. Kẽm sau khi được các tế bào hấp thu sẽ được phân bố trong tế bào chất (50%), nhân (30–40%) và màng tế bào (10%) [15] [16]. Kẽm được hấp thụ thông qua khuếch tán thụ động hoặc gắn vào màng của tế bào ruột, nơi mà quá trình vận chuyển được hỗ trợ bởi metallothionein và protein giàu cysteine. Hệ thống protein mang giúp vận chuyển lượng kẽm hấp thu được đưa trực tiếp đến gan, nơi chúng được cắt ngắn rồi nhanh chóng phóng thích vào hệ tuần hoàn để đưa đến mô khác.
Khoảng 70% lượng kẽm lưu thông gắn với albumin và bất kỳ yếu tố nào làm thay đổi nồng độ albumin huyết thanh đều ảnh hưởng tới nồng độ kẽm huyết thanh [15],[16]. Nồng độ kẽm trong huyết thanh cũng giảm đồng thời với giảm nồng độ albumin máu khi có sự lão hóa và tình trạng suy dinh dưỡng protein - năng lượng [17]. Nồng độ kẽm thay đổi bởi các điều kiện ảnh hưởng đến sự hấp thu của mô. Nhiễm khuẩn, chấn thương cấp tính và stress là những yếu tố gây tăng tiết cortisol và cytokine (Interleukin-6), làm tăng hấp thu kẽm ở mô do đó làm giảm nồng độ kẽm trong huyết thanh [18].
Cũng cần lưu ý rằng mặc dù nồng độ kẽm toàn phần trong huyết tương thường được duy trì ở mức khá ổn định, nhưng trong một số trường hợp chúng bị giảm đáng kể, bao gồm cả trong giai đoạn cấp tính phản ứng với nhiễm khuẩn và viêm [15], [17]. Sự ổn định của nồng độ kẽm trong huyết thanh phản ánh vai trò quan trọng của nồng độ kẽm trong tuần hoàn trong việc duy trì cân bằng nội môi kẽm toàn cơ thể. Chỉ 0,1% tổng hàm lượng kẽm trong cơ thể nằm trong huyết thanh, trong khi 6% và 57% lần lượt nằm trong gan và cơ xương, nhưng nó không chỉ ảnh hưởng đến sự phân bố kẽm trong cơ thể mà còn điều chỉnh các tương tác phân tử sinh học quan trọng trong máu [18]. Do đó, sự gia tăng nhỏ trong sự hấp thu kẽm của mô có thể gây ra sự sụt giảm mạnh về kẽm trong huyết thanh.
Ví dụ, sự hấp thu kẽm ở gan tăng 1% sẽ làm giảm 40% kẽm huyết thanh. Lượng kẽm huyết thanh giảm mạnh như vậy sẽ làm giảm khả luan an tien si 5 năng cung cấp kẽm cho nhiều chức năng trao đổi chất của nó trong tất cả các mô [15], [17]. Vì kẽm huyết thanh là một phần của nhóm kẽm có thể trao đổi, chiếm khoảng 10% lượng kẽm toàn cơ thể, nên nhóm này được chuyển hóa hoàn toàn khoảng 5 lần/ngày để cung cấp kẽm cho các chức năng trao đổi chất phụ thuộc vào kẽm trong toàn cơ thể [19], [20]. Khoảng 95% lượng kẽm thải trừ qua đường tiết niệu, chủ yếu do ảnh hưởng của glucagon và các kênh vận chuyển kẽm tại thận.
Nhìn chung, lượng kẽm nội sinh đào thải tỷ lệ thuận với lượng kẽm hấp thu. Bài tiết kẽm nội sinh giảm khi chế độ ăn uống thiếu kẽm hoặc nhu cầu kẽm tăng trong giai đoạn trẻ tăng trưởng hoặc thời kỳ mẹ cho con bú [14],[19], [20]. Kẽm tạo thành một số muối và hợp chất. Có 2 loại muối thường được sử dụng trong y học là Kẽm citrate và Kẽm gluconat, có thể hấp thụ trong cơ thể người.
Kẽm sufate được dùng trong các sữa công thức, kẽm Oxit thường được dùng do giá thành rẻ và dễ hòa tan trong dịch vị. Kẽm gluconat là muối kẽm của axit gluconic. Kẽm Gluconate chỉ chứa 1 cation kẽm (Zn2+) liên kết với 2 anion của axit gluconic nên hạn chế được nhược điểm vị kim loại của kẽm Citrate nên được sử dụng thông dụng hơn và cũng có nhiều báo cáo về tính an toàn của phức hợp hơn các dạng thức khác [21]. Vai trò của kẽm đối với hệ miễn dịch 1.
Vai trò của kẽm trong điều chỉnh hệ thống miễn dịch và viêm Kẽm đóng vai trò trung tâm trong việc điều chỉnh hệ thống miễn dịch và cần thiết cho chức năng tế bào trong phản ứng miễn dịch cũng như hoạt động như một chất chống oxy hóa [11]. Vai trò chống oxy hóa của kẽm có thể hoạt động đồng thời với vai trò chống viêm thông qua các cơ chế sinh hóa tương tự hoặc chồng chéo. Kẽm có thể kháng vi-rút trực tiếp, ức chế sự xâm nhập của mầm bệnh vào tế bào và sự nhân lên trong tế bào của chúng [22]. luan an tien si 6 Mọi giai đoạn của phản ứng miễn dịch đều phụ thuộc vào sự hiện diện của một số vi chất dinh dưỡng và có vai trò hiệp đồng.
Các vi chất dinh dưỡng quan trọng nhất (ví dụ, vitamin A, D, C, E và Kẽm) phải đảm bảo tính toàn vẹn về cấu trúc và chức năng của các hệ thống miễn dịch bên ngoài và bên trong cơ thể (ví dụ: da và tất cả các màng nhầy), hình thành thể chất và các rào cản hóa học đại diện cho tuyến phòng thủ đầu tiên chống lại các mầm bệnh xâm nhập. Các quá trình miễn dịch bẩm sinh qua trung gian tế bào, các phản ứng hóa học như kích hoạt hệ thống bổ thể và giải phóng các cytokine tiền viêm cũng đòi hỏi một số vitamin và khoáng chất nhất định (đặc biệt là vitamin A, D và C, Kẽm, Sắt và Selen) [23]. Các đáp ứng miễn dịch thích ứng bao gồm miễn dịch qua trung gian tế bào và dịch thể lại phụ thuộc vào sự hiện diện của nhiều loại vi chất dinh dưỡng ở tất cả các giai đoạn. Các vi chất dinh dưỡng có bằng chứng hỗ trợ miễn dịch mạnh nhất là vitamin C, D và kẽm.
Trong đó, tỷ lệ thiếu kẽm thường cao nhất trong các vi chất này [24]. Kẽm ảnh hưởng đến cả chức năng miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu. Xét về miễn dịch không đặc hiệu, kẽm ảnh hưởng đến tính toàn vẹn của hàng rào biểu mô và chức năng của bạch cầu trung tính, tế bào diệt tự nhiên, bạch cầu đơn nhân và đại thực bào. Đối với khả năng miễn dịch đặc hiệu, kẽm ảnh hưởng đến số lượng và chất lượng của lympho bào, cũng như những thay đổi trong sự cân bằng của các quần thể tế bào T helper (Th1 và Th2) và sản xuất cytokine [25].
Nhiều quá trình chính của hệ thống miễn dịch bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi tính sẵn có của kẽm, ví dụ như sự hình thành các bẫy ngoại bào bởi bạch cầu trung tính, chuyển sự cân bằng từ các phản ứng dịch thể sang miễn dịch qua trung gian tế bào miễn dịch, và thích nghi một cách linh hoạt phản ứng viêm tăng cao bằng cách kiểm soát tốt hơn sự kích hoạt NF-κB đối với nhu cầu hiện tại, và bổ sung kẽm dẫn đến giảm viêm do giảm hoạt động của NF- κB [11]. luan an tien si 7 Thiếu kẽm dẫn đến rối loạn nghiêm trọng về số lượng và hoạt động của tế bào miễn dịch, điều này có thể dẫn đến tăng tính nhạy cảm với nhiễm khuẩn và phát triển các bệnh viêm đặc biệt. Các tế bào miễn dịch thậm chí có thể phản ứng nhanh với tình trạng thiếu kẽm hơn mức có thể đo được trong huyết tương [25]. Trong các thử nghiệm lâm sàng, tình trạng thiếu kẽm nhẹ ở người gây ra rối loạn chức năng ở Th1 và Th2, dẫn đến suy giảm khả năng miễn dịch qua trung gian tế bào [26].
Một mặt, việc loại bỏ mầm bệnh vi khuẩn bằng thực bào và bùng phát phản ứng oxy hóa khử. Mặt khác, việc sản xuất các yếu tố hoại tử khối u cytokine gây viêm TNF-α và Interleukin-6 (IL- 6) đã giảm. Điều này cho thấy rằng bạch cầu đơn nhân chuyển từ giao tiếp giữa các tế bào sang các chức năng phòng thủ bẩm sinh cơ bản để đáp ứng với tình trạng thiếu kẽm [27]. Dấu hiệu miễn dịch của thiếu kẽm là teo tuyến ức, giảm bạch cầu, đặc biệt là giảm số lượng tế bào CD4+ T (Th), dẫn đến giảm tỷ lệ CD4+/CD8+ [27].
Dữ liệu in vitro cho thấy tăng bạch cầu đơn nhân khi thiếu kẽm, hoạt động của tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) bị giảm và độc tính tế bào đơn nhân tăng [8], [28]. Hầu hết các tế bào đều được trang bị các bộ phân tử tín hiệu giống hệt nhau, nhưng việc lựa chọn đường dẫn tín hiệu được kích hoạt phụ thuộc vào loại mầm bệnh, từ đó các phản ứng thích hợp để tấn công tác nhân xâm lược được tạo ra [28], [29]. Các tế bào đơn nhân và đại thực bào là một trong những tế bào miễn dịch bị ảnh hưởng cơ bản nhất bởi kẽm. Sự thay đổi phụ thuộc kẽm trong thực bào và hình thành bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính bởi các tế bào miễn dịch bẩm sinh đã đưa ra giải thích cho việc tăng tính nhạy cảm với nhiễm khuẩn khi thiếu kẽm [29],[30].