Chương 1 TỔNG QUAN 1. KHÁI QUÁT VỀ CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ UBTG NGUYÊN PHÁT Ung thư biểu mô tế bào gan (UBTG) là một trong những loại ung thư phổ biến tại Việt Nam. UBTG có tỉ lệ mắc mới là 14,5% đứng đầu, trên cả ung thư phổi theo thống kê của tổ chức ung thư toàn cầu (Globocan) năm 2020 [11]. Ước tính hàng năm có 500.000 người mắc bệnh mới, trong đó hơn 600.000 ca tử vong [12].
Khu vực có tần suất mắc UBTG cao như Trung Quốc, Hàn Quốc, khu vực Đông Nam Á và một số khu vực khác như cận Sahara và phía Tây Châu Phi [13]. Hiện nay, ở Việt Nam chưa có thống kê đầy đủ trên toàn quốc, chủ yếu dựa trên số liệu thu thập được từ những cơ sở y tế cho thấy UBTG là một ung thư phổ biến, tần suất gặp khá cao, đứng hàng thứ 3 ở nam giới và hàng thứ 6 ở nữ giới [1]. Kết quả giải phẫu bệnh tại bệnh viện TƯQĐ 108 (khảo sát các mặt bệnh tử vong liên quan đến ung thư từ năm 2005-2009) cho thấy UBTG là bệnh phổ biến đứng hàng thứ nhất [14]. UBTG là một trong các loại ung thư co tiên lượng xấu, tỷ lệ tử vong cao và đang có xu hướng ngày càng gia tăng.
Điều đó đòi hỏi thực hiện tốt và có hiệu quả công tác dự phòng, khám sàng lọc phát hiện sớm bệnh cũng như tăng cường công tác chẩn đoán và điều trị. Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan 1. Lâm sàng Bệnh nhân UBTG thường không có triệu chứng và thường đến khám khi đã ở giai đoạn tiến triển trên nền viêm gan mạn tính hoặc xơ gan với các biểu hiện gan to, đau tức vùng gan, gày sút, thậm chí có dấu hiệu chèn ép hay biến chứng. Vì vậy, cần có biện pháp tầm soát những đối tượng nguy cơ cao mắc UBTG tế 4 bào gan như bệnh nhân xơ gan do mọi nguyên nhân, người nhiễm virus viêm gan B (> 40 tuổi ở nam, > 50 tuổi ở nữ hoặc tiền sử gia đình có người thân mắc ung thư gan)… Biện pháp tầm soát hiện tại được khuyến cáo là siêu âm gan và xét nghiệm marker ung thư AFP [15], [16].
Dấu ấn miễn dịch Theo hướng dẫn thực hành của Hiệp hội Nghiên cứu ung thư gan Nhật Bản (LCSGJ) năm 2007, ba dấu ấn AFP, AFP-L3 và DCP giúp xác chẩn UBTG, đồng thời đã được đưa vào quy trình sàng lọc nhóm nguy cơ cao nhằm phát hiện sớm UBTG [16]. Với ngưỡng AFP trên 100 ng/mL, độ nhạy và độ đặc hiệu trong phát hiện UBTG tương ứng là 33 - 41% và 97 - 99% [17]. Với ngưỡng AFP ≥ 200 ng/mL, độ nhạy và độ đặc hiệu trong phát hiện UBTG tương ứng là 22 - 70% và 100% [18]. Tuy nhiên, AFP tăng nhẹ (20 - 200ng/mL) thoáng qua (2 - 4 tuần) cũng gặp trong đợt cấp của viêm gan mạn (15 - 58% số trường hợp) và xơ gan hoạt động (11 - 47% số trường hợp), nhất là do viêm gan virus B và/hoặc C [19], [20].
AFP-L3 là một trong 3 đồng phân của AFP và là tỷ lệ phần trăm của glycoprotein có ái lực với lectin trong tổng số glycoprotein của AFP. AFP-L3, tương đối đặc hiệu cho UBTG [21], [19]. AFP-L3 không được sử dụng trong tầm soát UBTG mà chủ yếu sử dụng để chẩn đoán nhất là những trường hợp AFP < 20 ng/ml. Chẩn đoán hình ảnh Hiện nay, có nhiều hướng dẫn chẩn đoán UBTG như hướng dẫn của Hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) năm 2005, Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Châu Á - Thái Bình Dương (APASL) năm 2010, Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Châu Âu (EASL) năm 2017 [15, 22, 23].
Năm 2020, Bộ y tế Việt Nam cũng đưa ra hướng dẫn chẩn đoán UBTG dựa vào tình trạng nhiễm virus viêm gan B/C, AFP, chẩn đoán hình ảnh và mô 5 bệnh học (hình 1. UBTG nguyên phát được chẩn đoán xác định mà không cần phải sinh thiết khi có hình ảnh CT hoặc MRI điển hình và nồng độ AFP > 400 ng/ml trên nền BN có nhiễm viêm gan B hoặc viêm gan C. Tuy nhiên, nếu hình ảnh CT scan hoặc MRI không điển hình hay AFP không tăng thì cần phải sinh thiết để chẩn đoán xác định. Sơ đồ hướng dẫn chẩn đoán UBTG (Nguồn: Bộ Y tế)[24].
Mô bệnh học Chọc hút u gan chẩn đoán tế bào học hay sinh thiết làm mô bệnh học chỉ đặt ra trong một số tình huống cụ thể. Theo hướng dẫn thực hành của Hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) năm 2005 [15], chọc hút hay sinh thiết u gan chẩn đoán UBTG được thực hiện khi: - Khối u gan có kích thước > 2 cm ở bệnh nhân xơ gan nhưng không có hình ảnh tăng sinh mạch điển hình trên một kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh chức năng và AFP < 200 ng/mL. - Khối u gan kích thước < 2 cm trên bệnh nhân xơ gan, không có hình ảnh tăng sinh mạch điển hình trên 2 kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh chức năng. - Khối u gan (có kích thước bất kỳ) trên nền không xơ gan.
6 Độ chính xác của chọc hút tế bào hoặc sinh thiết gan phụ thuộc vào kích cỡ kim sử dụng và nhất là kích thước khối u (độ chính xác khi sử dụng loại kim 21-22G, dưới hướng dẫn của siêu âm đạt trung bình 85 - 99,6% và với khối u kích thước < 1cm độ chính xác chỉ đạt 41%, kích thước 1 - 2cm đạt 65%) [25]. Đánh giá giai đoạn UBTG Hình 1. Sơ đồ phân chia giai đoạn UBTG theo hệ thống Barcelona và chiến thuật điều trị *Nguồn theo Llovet J. Đến nay, phân chia giai đoạn Okuda, điểm CLIP (Cancer of the Liver Italian Program); giai đoạn BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) từ phiên bản 1 đến 4; điểm CUPI (Chinese University Prognostic Index); điểm JIS (Japanese Integrated Staging); điểm bm-JIS (biomarker- JIS); điểm Tokyo.
đã được ứng dụng trong lâm sàng. Tuy nhiên, vẫn chưa có hệ thống nào đạt được sự đồng thuận để áp dụng trên toàn cầu [26]. Việc áp dụng hệ thống giai đoạn nào cho phù hợp là tùy thuộc vào từng tình huống cụ thể, căn cứ vào yếu tố nguy cơ UBTG và giai đoạn bệnh nhân được chẩn đoán (giai đoạn sớm hay giai đoạn muộn) [26]. 7 Hiện nay, hệ thống phân loại giai đoạn BCLC (hình 1.2) được các chuyên gia đánh giá là toàn diện nhất và là hệ thống duy nhất cung cấp phương pháp điều trị cụ thể cho từng giai đoạn dựa trên các khuyến nghị điều trị tối ưu hiện có [15], [27].
Giai đoạn BCLC cũng được chứng minh có năng lực mạnh nhất trong phân tầng và tiên lượng thời gian sống [28], [27]. Trên thực tế, hầu hết các thiết kế thử nghiệm lâm sàng đều lựa chọn hệ thống giai đoạn BCLC, nhờ đó phân loại này được coi như là hệ thống đạt tiêu chuẩn cho thiết kế và thử nghiệm lâm sàng [15], [29]. Các phương pháp điều trị ung thư gan Điều trị UBTG rất phức tạp, các nhà lâm sàng phải cân nhắc các yếu tố như kích thước và đặc điểm u gan, mức độ xơ gan, thể trạng người bệnh và sự phối hợp chặt chẽ của nhiều chuyên khoa. Đồng thời, sự lựa chọn phương pháp điều trị cũng phải phù hợp cho từng giai đoạn bệnh (theo hệ thống giai đoạn BCLC).
Nhìn chung, điều trị UBTG được phân chia theo mục đích như sau: - Điều trị triệt căn bao gồm các phương pháp cắt gan, ghép gan hay tiêu hủy khối u qua da áp dụng cho UBTG giai đoạn BCLC rất sớm và sớm. - Điều trị giảm nhẹ bao gồm các biện pháp can thiệp qua đường động mạch, điều trị hệ thống, áp dụng cho giai đoạn BCLC trung gian và tiến triển. - Điều trị triệu chứng, chăm sóc hỗ trợ cho bệnh nhân giai đoạn cuối. Điều trị triệt căn: Phẫu thuật cắt gan là biện pháp điều trị hiệu quả cho UBTG, tỷ lệ sống còn 5 năm có thể đạt trên 50% số bệnh nhân, áp dụng cho bệnh nhân ở giai đoạn rất sớm theo phân loại BCLC [30].
Theo khuyến cáo của Hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ cũng như của Hội nghiên cứu bệnh gan châu Âu (2017), cắt gan là sự lựa chọn tốt nhất cho những bệnh nhân UBTG có 1 khối u duy nhất, trên nền không xơ gan hoặc trên nền xơ gan với chức năng gan bảo tồn (bilirubin máu bình thường, chênh áp tĩnh mạch gan < 10 mmHg) [30], [31]. Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát ung thư tại gan sau phẫu thuật cắt gan vẫn khá cao (70 8 - 78% trong 5 năm), đây là một vấn đề lớn khiến chỉ định điều trị bằng biện pháp này luôn phải được xem xét lựa chọn phù hợp và chính xác [32], [31]. Đốt nhiệt sóng cao tần (Radiofrequency Ablation: RFA) là phương pháp thay thế cho phương pháp tiêm ethanol qua da (PEIT) bởi nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã cho thấy RFA tốt hơn PEIT trong việc kiểm soát khối u và kéo dài thời gian sống cũng như tỷ lệ tai biến và số lần can thiệp thấp hơn [33]. Điều trị giảm nhẹ: Với bệnh nhân UBTG không còn chỉ định áp dụng các phương pháp điều trị triệt căn (giai đoạn trung gian và tiến triển) thì biện pháp can thiệp qua đường động mạch được chấp nhận rộng rãi.
Phương pháp này làm giảm kích thước u cũng như kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân khi so sánh với điều trị hoá chất toàn thân hoặc điều trị triệu chứng [34],[35]. Các phương pháp can thiệp qua đường động mạch bao gồm các kỹ thuật: - Tắc động mạch nuôi khối u gan đơn thuần (TAE: Transarterial embolization). - Hóa trị qua đường động mạch (TAC: Transarterial chemotherapy). - Hóa tắc mạch vi cầu (DC Beads TACE).
- Tắc mạch xạ trị (Transarterial Radioembolization - TARE). Hóa tắc mạch (TACE) là phương pháp phổ biến nhất được ứng dụng để điều trị ung thư gan ở giai đoạn trung gian theo phân loại BCLC. Tuy nhiên, khối u lớn hơn 5 cm không đáp ứng với điều trị TACE do phân bố của hạt lipiodol tải hóa chất trong u kích thước lớn thường không đều. Bên cạnh đó, TACE có thể gây độc trong vi môi trường của tế bào làm kích thích yếu tổ tăng trưởng nội mạch.
TACE cũng không có chỉ định điều trị đối với bệnh nhân UBTG giai đoạn tiến triển có huyết khối tĩnh mạch cửa. Trong bối cảnh đó, TARE sử dụng các hạt vi cầu có gắn đồng vị phóng xạ Yttrium-90 phát tia beta 9 để gây hoại tử khối u là một phương pháp điều trị can thiệp mạch đã và đang được áp dụng ngày càng phổ biến hơn. Tia beta có hiệu quả gây hoại tử tổ chức u với độ đâm xuyên trong u là 11mm.