Luận án SPECT/CT 99mTc-MAA trong tắc mạch xạ trị ung thư gan - Mai Hồng Sơn

Dưới đây là thông tin meta tags cho bài viết 'SPECT/CT 99mTc-MAA trong tắc mạch xạ trị ung thư gan': { "ai_description": "Phương pháp SPECT/CT 99mTc-MAA

• Tác giả: Mai Hồng Sơn
• Người hướng dẫn: GS. TS. Mai Hồng Bàng
• Trường học: Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108
• Chuyên ngành: Chẩn đoán hình ảnh
• Đề tài: Nghiên cứu đặc điểm hình ảnh và giá trị của SPECT/CT 99mTc-MAA trong tắc mạch xạ trị bằng hạt vi cầu resin gắn Yttrium-90 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về tắc mạch xạ trị hạt vi cầu Y 90 và vai trò SPECT CT 99mTc MAA

Ung thư biểu mô tế bào gan (UBTG) là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn cầu. Tắc mạch xạ trị (TARE) bằng hạt vi cầu resin gắn Yttrium-90 là phương pháp điều trị nội mạch hiệu quả, được chỉ định cho UBTG giai đoạn trung gian và tiến triển. Kỹ thuật này đưa các hạt vi cầu phóng xạ trực tiếp vào khối u qua động mạch gan, tiêu diệt tế bào ung thư từ bên trong. Trước khi điều trị, một bước lập kế hoạch tiên quyết là thực hiện xạ hình phổi và SPECT/CT với chất đánh dấu 99mTc-MAA. Mục đích là mô phỏng phân bố phóng xạ, đánh giá shunt gan-phổi và tính toán liều điều trị chính xác, đảm bảo an toàn và hiệu quả tối ưu cho bệnh nhân. Nghiên cứu về đặc điểm hình ảnh và giá trị của SPECT/CT 99mTc-MAA là cốt lõi để tối ưu hóa quy trình TARE.

1.1. Nguyên lý và chỉ định của tắc mạch xạ trị với Y 90

TARE dựa trên nguyên lý bức xạ beta từ hạt vi cầu Y-90 có tầm phóng xạ ngắn (trung bình 2.5mm), cho phép chiếu xạ tập trung vào khối u và mô lân cận, giảm tổn thương gan lành. Chỉ định chính bao gồm UBTG không thể phẫu thuật, không phù hợp hủy u tại chỗ, có huyết khối nhánh tĩnh mạch cửa, hoặc như liệu pháp cầu nối chờ ghép gan. Phương pháp chống chỉ định tuyệt đối khi shunt gan-phổi lớn và nguy cơ trào ngược hạt vào đường tiêu hóa.

1.2. Vai trò then chốt của xạ hình 99mTc MAA trong lập kế hoạch

Xạ hình 99mTc-MAA là bước mô phỏng không thể thiếu trước khi tiêm hạt Y-90. Hạt MAA có kích thước tương đương hạt vi cầu resin, được tiêm qua catheter vào động mạch gan, mô phỏng phân bố phóng xạ. Hình ảnh SPECT/CT thu được cung cấp thông tin 3D về sự phân bố của chất đánh dấu trong gan và phổi. Thông qua đó, bác sĩ tính toán chính xác liều chiếu vào khối u (Dtumor), liều chiếu vào gan lành và tỷ lệ shunt gan-phổi (TNr), từ đó ra quyết định điều trị an toàn và hiệu quả.

II. Phân tích vấn đề và thách thức trong tính liều điều trị Y 90

Một trong những thách thức lớn trong TARE là đảm bảo liều phóng xạ hấp thu vào khối u (Dtumor) đủ lớn để diệt u, đồng thời hạn chế tổn thương mô gan lành và ngăn ngừa biến chứng. Dtumor phụ thuộc trực tiếp vào tỷ lệ shunt gan-phổi (TNr). TNr cao dẫn đến liều chiếu vào phổi lớn, tăng nguy cơ viêm phổi xạ trị. Ngược lại, Dtumor thấp làm giảm hiệu quả điều trị. Các nghiên cứu cho thấy sự khác biệt rõ rệt về Dtumor giữa nhóm đáp ứng tốt và nhóm tiến triển. Hiện nay, mối liên hệ giữa các thông số hình ảnh từ SPECT/CT 99mTc-MAA như TNr và Dtumor với đáp ứng lâm sàng và tiên lượng sống còn vẫn chưa được chứng minh đầy đủ, đòi hỏi các nghiên cứu sâu hơn để tối ưu hóa quy trình tính liều cá nhân hóa.

2.1. Vấn đề tính toán liều chiếu dựa trên shunt gan phổi

Shunt gan-phổi (TNr) là tỷ lệ phần trăm chất đánh dấu đi vào phổi so với tổng liều tiêm. Giá trị TNr cao (>20%) là chống chỉ định tuyệt đối do nguy cơ viêm phổi xạ trị. Việc tính toán TNr chính xác từ hình ảnh SPECT/CT 99mTc-MAA là bước sống còn. Tuy nhiên, phương pháp tính toán có thể khác nhau giữa các trung tâm, dẫn đến sự biến động trong ước lượng liều. Nghiên cứu cần làm rõ đặc điểm hình ảnh và mối tương quan giữa TNr trên SPECT/CT với liều phóng xạ thực tế hấp thu tại phổi và khối u.

2.2. Thách thức trong tiên lượng đáp ứng điều trị qua hình ảnh học

Mục tiêu cuối cùng của lập kế hoạch là dự đoán đáp ứng điều trị. Các thông số hình ảnh định lượng từ SPECT/CT 99mTc-MAA như thể tích khối u bắt chất, độ đậm độ trung bình và đặc biệt là Dtumor ước tính có tiềm năng làm biomarker tiên lượng. Tuy nhiên, mối liên hệ giữa các thông số này và kết quả lâm sàng (đáp ứng theo RECIST, thời gian sống còn) chưa được hệ thống hóa. Cần có các nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu để xác định giá trị dự báo của từng thông số hình ảnh SPECT/CT 99mTc-MAA.

III. Giải pháp nghiên cứu Đánh giá đặc điểm hình ảnh SPECT CT 99mTc MAA

Nghiên cứu đề xuất phương pháp tiếp cận có hệ thống để đánh giá giá trị của SPECT/CT 99mTc-MAA. Phương pháp bao gồm thu thập dữ liệu lâm sàng và hình ảnh từ bệnh nhân UBTG được chỉ định TARE. Trên hình ảnh SPECT/CT 99mTc-MAA, nghiên cứu tiến hành phân tích định tính đặc điểm phân bố chất đánh dấu trong khối u, gan lành và phổi. Đồng thời, thực hiện phân tích định lượng để tính toán các thông số quan trọng: tỷ lệ shunt gan-phổi (TNr), thể tích khối u bắt chất, và ước tính liều chiếu vào khối u (Dtumor) dựa trên các công thức chuẩn. Các thông số này sau đó được phân tích tương quan với đáp ứng điều trị và tiên lượng của bệnh nhân theo thời gian theo dõi.

3.1. Phương pháp thu thập và phân tích hình ảnh định lượng

Hình ảnh SPECT/CT được thu trên máy gamma camera hybrid. Phần mềm xử lý ảnh chuyên dụng được sử dụng để định lượng hoạt lượng trong các vùng quan tâm (VOI) tại khối u, gan lành và phổi. TNr được tính bằng tỷ lệ hoạt lượng phổi trên tổng hoạt lượng gan và phổi. Dtumor được ước tính bằng các phương pháp toán học, sử dụng dữ liệu hoạt lượng từ SPECT và thể tích khối u từ CT. Quy trình này đảm bảo tính khách quan và có thể lặp lại.

3.2. Phân tích tương quan với kết quả lâm sàng

Kết quả lâm sàng bao gồm đáp ứng điều trị đánh giá theo tiêu chuẩn mRECIST trên CT/MRI sau 3 tháng và thời gian sống thêm không tiến triển. Phân tích thống kê hồi qui logistic và Kaplan-Meier được sử dụng để tìm mối liên hệ giữa các thông số hình ảnh (TNr, Dtumor, thể tích khối u bắt chất) với đáp ứng và thời gian sống còn. Mục tiêu là xác định ngưỡng giá trị của các thông số này có giá trị dự báo lâm sàng, hỗ trợ ra quyết định điều trị cá nhân hóa.

IV. Kết luận và ứng dụng lâm sàng của SPECT CT 99mTc MAA

Nghiên cứu đặc điểm hình ảnh và giá trị của SPECT/CT 99mTc-MAA mang lại bằng chứng quan trọng cho việc tối ưu hóa tắc mạch xạ trị với Y-90. Kết luận chính cho thấy hình ảnh SPECT/CT cung cấp thông tin định lượng không thể thay thế về phân bố phóng xạ mô phỏng, đặc biệt là tỷ lệ shunt gan-phổi (TNr) và ước tính liều chiếu vào khối u (Dtumor). Các thông số này có mối tương quan có ý nghĩa thống kê với đáp ứng điều trị và tiên lượng sống còn của bệnh nhân.Ứng dụng lâm sàng của nghiên cứu là xây dựng một quy trình lập kế hoạch chuẩn hóa dựa trên SPECT/CT 99mTc-MAA, giúp cá nhân hóa liều điều trị, dự đoán hiệu quả và giảm thiểu tai biến, nâng cao chất lượng sống và thời gian sống cho người bệnh UBTG.

4.1. Giá trị của SPECT CT 99mTc MAA trong tối ưu hóa điều trị

SPECT/CT 99mTc-MAA đóng vai trò then chốt trong việc chuyển TARE từ một kỹ thuật tiêu chuẩn sang điều trị cá nhân hóa. Thông qua đánh giá chính xác TNr, bác sĩ có thể loại trừ bệnh nhân có nguy cơ cao hoặc điều chỉnh liều để đảm bảo an toàn.Ước lượng Dtumor cho phép dự đoán khả năng kiểm soát khối u. Việc tích hợp các thông số này vào quy trình ra quyết định giúp tối ưu hóa lợi ích điều trị trên từng người bệnh, cải thiện tỷ lệ đáp ứng và giảm biến chứng.

4.2. Hướng phát triển tương lai và ứng dụng rộng rãi

Kết quả nghiên cứu đặt nền móng cho việc xây dựng các guideline địa phương về lập kế hoạch TARE. Trong tương lai, cần có các nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn để xác nhận các ngưỡng giá trị dự báo.Ứng dụng của SPECT/CT 99mTc-MAA có thể được mở rộng trong đánh giá sau điều trị và theo dõi đáp ứng sớm. Sự phát triển của trí tuệ nhân tạo trong phân tích hình ảnh cũng hứa hẹn tự động hóa và nâng cao độ chính xác của việc tính toán các thông số định lượng từ SPECT/CT 99mTc-MAA.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ y học của Mai Hồng Sơn, bảo vệ năm 2021 tại Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108, thuộc chuyên ngành Chẩn đoán hình ảnh (mã số 62.66), tập trung vào vai trò của kỹ thuật ghi hình SPECT/CT sử dụng dược chất phóng xạ 99mTc-MAA trong lập kế hoạch điều trị ung thư biểu mô tế bào gan (UBTG) nguyên phát bằng hạt vi cầu resin gắn Yttrium-90 (90Y) — kỹ thuật được gọi là tắc mạch xạ trị (Transarterial Radioembolization: TARE).

Tính cấp thiết: Theo thống kê của Tổ chức ung thư toàn cầu (Globocan) năm 2020, tỷ lệ mắc mới UBTG ở Việt Nam đứng hàng thứ 2 thế giới, chiếm 14,5% tổng số ung thư, đứng trên cả ung thư phổi. Tại thời điểm phát hiện, khoảng 70% bệnh nhân đã ở giai đoạn muộn, không còn chỉ định phẫu thuật triệt căn. Phương pháp TARE sử dụng hạt vi cầu resin gắn 90Y đã được chỉ định điều trị cho bệnh nhân UBTG giai đoạn trung gian hoặc tiến triển — kể cả trường hợp có huyết khối tĩnh mạch cửa, vốn là chống chỉ định của hóa tắc mạch (TACE) truyền thống. Tuy vậy, trong khoảng thời gian trước khi luận án được thực hiện, ghi hình mô phỏng bằng 99mTc-MAA planar (2D) là phương pháp kinh điển được sử dụng phổ biến, trong khi 99mTc-MAA SPECT/CT (3D) chỉ mới được ứng dụng khoảng 10 năm và còn ít công trình so sánh giá trị của hai phương pháp này.

Khoảng trống nghiên cứu: Các công bố tại Việt Nam thời điểm đó — bao gồm nhóm nghiên cứu tại Bệnh viện TƯQĐ 108 (2021) và Bệnh viện Bạch Mai (2020) — chỉ sử dụng hình ảnh 99mTc-MAA planar để mô phỏng, chưa đánh giá so sánh với SPECT/CT. Đồng thời, vai trò của các thông số lập kế hoạch điều trị (TNr, Dtumor, LSF) trên SPECT/CT trong dự báo đáp ứng khối u còn chưa được làm rõ trên bệnh nhân UBTG điều trị hạt vi cầu resin.

Mục tiêu nghiên cứu:

1. Đánh giá một số đặc điểm lâm sàng và so sánh các thông số trên 99mTc-MAA planar và SPECT/CT trong lập kế hoạch điều trị UBTG bằng hạt vi cầu resin 90Y.
2. Nghiên cứu mối liên quan giữa một số thông số trên xạ hình 99mTc-MAA planar và SPECT/CT trong dự báo đáp ứng khối u điều trị bằng hạt vi cầu resin 90Y.

Đối tượng và phạm vi: Bệnh nhân UBTG nguyên phát được lựa chọn theo tiêu chuẩn của Hội Gan mật Châu Âu (EASL) năm 2017, có chỉ định điều trị TARE. Nghiên cứu được thực hiện tại Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108, hoàn thành năm 2021.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tác giả điểm lại các hướng nghiên cứu chính trên thế giới và trong nước liên quan đến hai lĩnh vực cốt lõi: chẩn đoán–điều trị UBTG và vai trò của xạ hình 99mTc-MAA trong lập kế hoạch TARE.

Về điều trị UBTG, luận án tổng quan các nghiên cứu lớn: Salem và cs cho thấy thời gian sống thêm trung bình ở bệnh nhân điều trị TARE với hạt vi cầu thủy tinh là 628 ngày (giai đoạn Okuda I) và 384 ngày (giai đoạn Okuda II). Nghiên cứu lớn khác của Salem và cs trên 291 bệnh nhân ghi nhận tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần lần lượt là 42% và 57%, thời gian sống thêm trung bình 17,2 tháng và 7,7 tháng. Biederman và cs trên 90 bệnh nhân so sánh hạt vi cầu resin và thủy tinh gắn 90Y ở bệnh nhân có huyết khối nhánh tĩnh mạch cửa, thời gian sống thêm từ 1,9–4,3 tháng (resin) và 4,2–9,1 tháng (thủy tinh). Phân tích tổng hợp trên 325 bệnh nhân tại 8 trung tâm Châu Âu (công bố 2011) ghi nhận thời gian sống thêm trung bình 12,8 tháng, thay đổi theo giai đoạn BCLC: 24,4 tháng (A), 16,9 tháng (B), 10 tháng (C).

Về vai trò xạ hình 99mTc-MAA: Kao và cs (2012) bước đầu cho thấy SPECT/CT mô phỏng xạ trị chọn lọc vào từng phần khối u có tỷ lệ đáp ứng tốt ở 8/10 bệnh nhân. Garin và cs (2017) chỉ ra rằng liều chiếu vào khối u (Dtumor) ước tính trên 99mTc-MAA SPECT/CT có thể dự báo đáp ứng và thời gian sống thêm. Allimant và cs (2018) ghi nhận Dtumor ở nhóm kiểm soát khối u và nhóm tiến triển có sự khác biệt rõ rệt (92 ± 44 Gy so với 43 ± 18 Gy). Garin và cs (2017, 2020) xác nhận shunt gan–phổi chưa có giá trị tiên lượng đáp ứng điều trị cũng như thời gian sống thêm. Một nghiên cứu trên hệ thống phantom cho thấy SPECT/CT đo số đếm phóng xạ theo thể tích từng khối u với độ chính xác cao hơn SPECT đơn thuần.

Khoảng trống luận án giải quyết: Tại Việt Nam, chưa có công trình so sánh trực tiếp và hệ thống các thông số planar với SPECT/CT trong lập kế hoạch TARE, cũng như chưa đánh giá giá trị dự báo của TNr và Dtumor trên SPECT/CT đối với đáp ứng khối u UBTG điều trị hạt vi cầu resin 90Y.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và khái niệm cốt lõi:

Luận án dựa trên nguyên lý tắc mạch xạ trị bằng hạt vi cầu resin gắn 90Y (SIR-Spheres, SIRTEX Medical Limited, Sydney, Australia) — đường kính trung bình 35 µm (20–60 µm), hoạt tính phóng xạ 3 GBq/lọ (50 Bq/hạt). Yttrium-90 phát bức xạ beta, năng lượng phát xạ trung bình 0,935 MeV (tối đa 2,27 MeV), khả năng đâm xuyên trung bình 2,4 mm, tối đa 11 mm, thời gian bán rã 64,2 giờ. Cơ chế gây hoại tử khối u là kép: hiệu ứng phát tia beta ("cross fire") kết hợp thiếu máu nuôi u.

Hạt 99mTc-MAA (macroaggregated albumin gắn Technetium-99m) có kích thước và tỷ trọng tương đồng hạt vi cầu resin 90Y nên được dùng để mô phỏng phân bố phóng xạ trước điều trị. Hai phương pháp tính liều chính được sử dụng là phương pháp diện tích bề mặt cơ thể (Body Surface Area: BSA) và phương pháp tính liều từng phần (Partition Model: PP). Phương pháp PP sử dụng chỉ số TNr (Tumor/Normal liver ratio) được tính theo công thức dựa trên số đếm phóng xạ (Atumour, Aliver) và thể tích tương ứng (Mtumour, Mliver). Liều chiếu tối thiểu vào khối u được khuyến cáo là 120 Gy, liều tối đa vào gan lành 30 Gy và vào phổi 20 Gy. Đánh giá đáp ứng điều trị áp dụng tiêu chuẩn mRECIST (Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors): gồm đáp ứng hoàn toàn (CR), đáp ứng một phần (PR), ổn định (SD) và tiến triển (PD).

Phương pháp nghiên cứu: Định lượng, thiết kế mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi dọc (prospective và retrospective). Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân tham chiếu hướng dẫn EASL 2017. Cỡ mẫu được tính toán theo công thức thống kê phù hợp với từng mục tiêu nghiên cứu.

Các bước tiến hành: (1) Chụp CT gan ba pha lập bản đồ khối u; (2) Chụp mạch số hóa xóa nền (DSA) để đánh giá mạch nuôi; (3) Bơm 99mTc-MAA vào động mạch nuôi khối u trong khi chụp mạch; (4) Ghi hình planar và SPECT/CT; (5) Phân tích thông số lập kế hoạch (LSF, TNr, Dtumor, Dliver, Dlung); (6) Bơm hạt vi cầu resin gắn 90Y; (7) Đánh giá đáp ứng bằng CT theo mRECIST.

Xử lý số liệu: Phân tích thống kê mô tả, so sánh, tương quan và hồi quy đa biến. Phân tích đường cong ROC được dùng để xác định giá trị dự báo (độ nhạy, độ đặc hiệu, ngưỡng cắt) của các thông số Dtumor trên planar và SPECT/CT.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương tổng quan trình bày toàn diện về UBTG: dịch tễ học (Globocan 2020), tiêu chuẩn chẩn đoán theo AASLD, APASL, EASL và Bộ Y tế Việt Nam 2020; các dấu ấn miễn dịch (AFP, AFP-L3, DCP); phân giai đoạn theo BCLC — hệ thống được đánh giá toàn diện nhất và được hầu hết thử nghiệm lâm sàng sử dụng. Về điều trị, chương phân tích theo mục đích (triệt căn, giảm nhẹ, triệu chứng): phẫu thuật (tỷ lệ sống 5 năm >50%, nhưng tái phát 70–78% trong 5 năm), RFA, TACE, TARE, và các liệu pháp hệ thống. Thử nghiệm lâm sàng pha III về bevacizumab + atezolizumab so với sorafenib cho thấy thời gian sống thêm 29,8 tháng so với 11,3 tháng, tỷ lệ đáp ứng 29,8% so với 11,3%.

Phần về TARE trình bày nguyên lý vật lý của 90Y, hai loại hạt vi cầu (thủy tinh TheraSpheres và resin SIR-Spheres), quy trình điều trị 6 bước, tai biến–biến chứng (hội chứng sau tắc mạch 22%, viêm gan do xạ trị 4–20%, tổn thương đường mật <10%, tổn thương dạ dày ruột <5%, viêm túi mật xạ trị <2%, viêm phổi xạ trị <1%).

Phần về xạ hình 99mTc-MAA phân tích chi tiết hai phương pháp tính liều (BSA và PP), các thông số lập kế hoạch (LSF, TNr, Dtumor), ngưỡng shunt (>10% giảm 20% hoạt độ; >20% chống chỉ định), và độ nhạy so sánh planar, SPECT, SPECT/CT trong phát hiện shunt ngoài gan (32%, 41%, 100% theo một nghiên cứu được trích dẫn). Tỷ lệ thay đổi kế hoạch điều trị sau mô phỏng bằng planar, SPECT và SPECT/CT lần lượt là 7,8%, 8,9% và 29%.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương trình bày chi tiết tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân (tham chiếu EASL 2017), thiết kế nghiên cứu, cách tính cỡ mẫu cho từng mục tiêu, sơ đồ các bước tiến hành (bao gồm kỹ thuật lập kế hoạch trên 99mTc-MAA SPECT/CT), phương pháp xử lý số liệu và các vấn đề đạo đức nghiên cứu.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương kết quả được tổ chức theo hai nhóm mục tiêu. Nhóm mục tiêu 1 trình bày đặc điểm lâm sàng bệnh nhân (tuổi, giới tính, yếu tố nguy cơ, tình trạng xơ gan, giai đoạn BCLC), đặc điểm hình ảnh khối u gan trước điều trị, so sánh đặc điểm hình ảnh khối u và huyết khối trên 99mTc-MAA SPECT/CT và planar, phát hiện shunt ngoài gan, so sánh các thông số lập kế hoạch (LSF, TNr, Dtumor, Dliver, Dlung) giữa hai phương pháp theo từng phân nhóm thể tích khối u và đặc điểm phân bố phóng xạ.

Nhóm mục tiêu 2 trình bày mối liên quan giữa đáp ứng khối u với giai đoạn BCLC, số nhánh động mạch nuôi được điều trị, hình ảnh huyết khối tăng hoạt tính phóng xạ trên SPECT/CT, đặc điểm phân bố phóng xạ tại khối u (đều/không đều, hoại tử/không hoại tử). Phân tích đơn biến và đa biến kiểm tra giá trị dự báo của TNr và Dtumor trên planar và SPECT/CT. Đường cong ROC được dùng để so sánh giá trị của Dtumor trên planar và SPECT/CT trong dự báo đáp ứng khối u. Hoạt độ phóng xạ 90Y sử dụng, đặc điểm đáp ứng khối u và biến chứng sau điều trị cũng được báo cáo đầy đủ.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án cung cấp bằng chứng so sánh có hệ thống giữa xạ hình 99mTc-MAA planar (2D) và SPECT/CT (3D) trong lập kế hoạch điều trị TARE tại bệnh nhân UBTG nguyên phát tại Việt Nam.

Các đóng góp cụ thể mà luận án xác lập:

• Về đặc điểm hình ảnh: Xác định và so sánh các thông số LSF, TNr, Dtumor, Dliver, Dlung ước tính được trên hai phương thức ghi hình ở cùng nhóm bệnh nhân, phân tầng theo thể tích khối u và đặc điểm phân bố phóng xạ (đều, không đều, hoại tử).
• Về phát hiện shunt ngoài gan: Làm rõ ưu thế của SPECT/CT so với planar trong định vị shunt ngoài gan và các mạch bàng hệ, từ đó tác động đến tỷ lệ bệnh nhân được thay đổi kế hoạch điều trị.
• Về giá trị dự báo: Xác định ngưỡng Dtumor tối thiểu và giá trị độ nhạy–độ đặc hiệu tương ứng của Dtumor trên planar và SPECT/CT trong dự báo đáp ứng khối u; phân tích đa biến xác định các yếu tố hình ảnh độc lập dự báo đáp ứng.
• Về chỉ định điều trị: Làm rõ vai trò của 99mTc-MAA SPECT/CT trong xác định chỉ định điều trị hạt vi cầu (qua TNr, phát hiện shunt, xác định nhánh nuôi).
• Về ứng dụng lâm sàng tại Việt Nam: Là công trình đầu tiên tại Việt Nam so sánh có hệ thống planar và SPECT/CT trong lập kế hoạch TARE với hạt vi cầu resin 90Y trên bệnh nhân UBTG.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Tác giả nêu phần hạn chế của nghiên cứu tại trang 124 của luận án. Dựa trên phạm vi thiết kế, một số hạn chế có thể kể đến là: nghiên cứu thực hiện tại đơn trung tâm; sự khác biệt giữa phân bố hạt MAA và hạt vi cầu resin 90Y thực tế (kích thước hạt MAA dao động 10–100 µm, trong khi hạt vi cầu resin 20–60 µm; số lượng hạt MAA trung bình 0,5×10⁶ so với 22×10⁶ hạt vi cầu); chất lượng gắn kết 99mTc–MAA có thể ảnh hưởng đến độ chính xác của ước tính shunt. Hướng nghiên cứu tiếp có thể mở rộng sang theo dõi thời gian sống thêm dài hạn, so sánh với PET/CT sau điều trị 90Y, và nghiên cứu đa trung tâm để tăng cỡ mẫu.

---

Giá trị tham khảo

Luận án có giá trị tham khảo cho các nhóm đối tượng sau:

• Bác sĩ y học hạt nhân và chẩn đoán hình ảnh tại các cơ sở triển khai hoặc chuẩn bị triển khai kỹ thuật TARE: các phần về kỹ thuật ghi hình SPECT/CT, tính toán TNr, Dtumor, LSF và so sánh với planar là tài liệu tham chiếu thực hành thiết thực.
• Bác sĩ can thiệp mạch và ung thư học gan tham gia hội đồng điều trị đa chuyên khoa: phần về chỉ định điều trị, đánh giá shunt ngoài gan và tiên lượng đáp ứng theo mRECIST.
• Nghiên cứu sinh và học viên sau đại học chuyên ngành Chẩn đoán hình ảnh, Y học hạt nhân và Ung thư học: mô hình nghiên cứu so sánh hai phương thức ghi hình, cách xây dựng tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân theo hướng dẫn quốc tế, phân tích đơn biến–đa biến và đường cong ROC trong đánh giá giá trị chẩn đoán.
• Nhà hoạch định chính sách y tế: bằng chứng về sự cần thiết trang bị SPECT/CT trong các đơn vị triển khai TARE để đảm bảo an toàn và hiệu quả điều trị.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao phải dùng 99mTc-MAA thay vì trực tiếp dùng hạt vi cầu 90Y để mô phỏng? Hạt MAA gắn 99mTc có kích thước và tỷ trọng tương đồng hạt vi cầu resin 90Y, cho phép mô phỏng đường đi và phân bố trước điều trị. Quan trọng hơn, 99mTc phát tia gamma nên có thể ghi hình bằng gamma camera, trong khi 90Y phát tia beta không ghi hình được bằng phương pháp thông thường. Tuy nhiên, hạt MAA có kích thước dao động 10–100 µm và số lượng (~0,5×10⁶) ít hơn nhiều so với hạt vi cầu thực tế (~22×10⁶), do đó phân bố không thể hoàn toàn giống nhau.

2. Ngưỡng shunt gan–phổi nào quyết định có chỉ định điều trị hay không? Khi shunt gan–phổi (LSF) >10%, cần giảm 20% hoạt độ phóng xạ của hạt vi cầu. Khi LSF >20%, không có chỉ định điều trị TARE do nguy cơ viêm phổi do xạ trị (radiation pneumonitis) có thể gây tử vong. Đây là một trong hai chống chỉ định tuyệt đối của phương pháp.

3. Phương pháp tính liều nào được khuyến cáo và ưu điểm của từng phương pháp là gì? Hai phương pháp chính là BSA (Body Surface Area) và Partition Model. BSA dễ áp dụng, đã tích hợp trong phần mềm nhà sản xuất, nhưng không cá thể hóa điều trị, ước tính liều thấp hơn thực tế và không tính được liều chiếu vào từng cơ quan. Partition Model cá thể hóa điều trị theo TNr từng khối u, ước tính cụ thể Dtumor/Dliver/Dlung (Gy), nhưng phức tạp hơn, đòi hỏi phải có SPECT/CT và nhân lực được huấn luyện. Các trung tâm lớn trên thế giới đều khuyến cáo ưu tiên Partition Model khi có SPECT/CT.

4. Chỉ số TNr phản ánh điều gì và tại sao nó quan trọng trong lập kế hoạch điều trị? TNr (Tumor/Normal liver ratio) là tỷ số số đếm phóng xạ tại khối u so với gan lành, phản ánh mức độ tăng sinh mạch của khối u. TNr càng cao, phân bố phóng xạ tại khối u càng lớn so với gan lành, đồng nghĩa liều chiếu vào khối u được nâng tối đa trong khi liều vào gan lành duy trì an toàn. TNr <2 được xem là ngưỡng không nên điều trị TARE để tránh viêm gan do tia xạ. TNr chỉ được khuyến cáo tính khi có SPECT với hiệu chỉnh độ suy giảm trên CT, và là thông số quyết định để áp dụng Partition Model.

5. Tại sao độ nhạy phát hiện shunt ngoài gan trên SPECT/CT đạt 100% trong khi planar chỉ đạt 32%? Hình ảnh planar (2D) bị chồng lấp giữa các cơ quan và khó phân biệt vị trí tăng hoạt tính phóng xạ bất thường. Ngược lại, SPECT/CT tích hợp hình ảnh chức năng (SPECT) với giải phẫu (CT), cho phép định vị chính xác vị trí tăng hoạt tính phóng xạ theo từng lát cắt 3D. Do đó, tỷ lệ bệnh nhân được thay đổi kế hoạch điều trị sau mô phỏng trên SPECT/CT là 29% so với chỉ 7,8% trên planar — con số phản ánh rõ ý nghĩa lâm sàng của ưu thế này.

---

Kết luận

Luận án của Mai Hồng Sơn cung cấp bằng chứng có hệ thống đầu tiên tại Việt Nam về so sánh giá trị của ghi hình 99mTc-MAA SPECT/CT và planar trong lập kế hoạch tắc mạch xạ trị bằng hạt vi cầu resin 90Y cho bệnh nhân UBTG nguyên phát. Nghiên cứu làm rõ ưu thế của SPECT/CT trong phát hiện shunt ngoài gan, xác định thể tích khối u và ước tính chính xác hơn các thông số TNr và Dtumor so với phương pháp planar truyền thống. Phân tích mối liên quan giữa các thông số lập kế hoạch điều trị với đáp ứng khối u theo mRECIST cung cấp cơ sở cho việc cá thể hóa điều trị TARE tại bệnh nhân UBTG nguyên phát trong bối cảnh hệ thống y tế Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN 1. KHÁI QUÁT VỀ CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ UBTG NGUYÊN PHÁT Ung thư biểu mô tế bào gan (UBTG) là một trong những loại ung thư phổ biến tại Việt Nam. UBTG có tỉ lệ mắc mới là 14,5% đứng đầu, trên cả ung thư phổi theo thống kê của tổ chức ung thư toàn cầu (Globocan) năm 2020 [11]. Ước tính hàng năm có 500.000 người mắc bệnh mới, trong đó hơn 600.000 ca tử vong [12].

Khu vực có tần suất mắc UBTG cao như Trung Quốc, Hàn Quốc, khu vực Đông Nam Á và một số khu vực khác như cận Sahara và phía Tây Châu Phi [13]. Hiện nay, ở Việt Nam chưa có thống kê đầy đủ trên toàn quốc, chủ yếu dựa trên số liệu thu thập được từ những cơ sở y tế cho thấy UBTG là một ung thư phổ biến, tần suất gặp khá cao, đứng hàng thứ 3 ở nam giới và hàng thứ 6 ở nữ giới [1]. Kết quả giải phẫu bệnh tại bệnh viện TƯQĐ 108 (khảo sát các mặt bệnh tử vong liên quan đến ung thư từ năm 2005-2009) cho thấy UBTG là bệnh phổ biến đứng hàng thứ nhất [14]. UBTG là một trong các loại ung thư co tiên lượng xấu, tỷ lệ tử vong cao và đang có xu hướng ngày càng gia tăng.

Điều đó đòi hỏi thực hiện tốt và có hiệu quả công tác dự phòng, khám sàng lọc phát hiện sớm bệnh cũng như tăng cường công tác chẩn đoán và điều trị. Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan 1. Lâm sàng Bệnh nhân UBTG thường không có triệu chứng và thường đến khám khi đã ở giai đoạn tiến triển trên nền viêm gan mạn tính hoặc xơ gan với các biểu hiện gan to, đau tức vùng gan, gày sút, thậm chí có dấu hiệu chèn ép hay biến chứng. Vì vậy, cần có biện pháp tầm soát những đối tượng nguy cơ cao mắc UBTG tế 4 bào gan như bệnh nhân xơ gan do mọi nguyên nhân, người nhiễm virus viêm gan B (> 40 tuổi ở nam, > 50 tuổi ở nữ hoặc tiền sử gia đình có người thân mắc ung thư gan)… Biện pháp tầm soát hiện tại được khuyến cáo là siêu âm gan và xét nghiệm marker ung thư AFP [15], [16].

Dấu ấn miễn dịch Theo hướng dẫn thực hành của Hiệp hội Nghiên cứu ung thư gan Nhật Bản (LCSGJ) năm 2007, ba dấu ấn AFP, AFP-L3 và DCP giúp xác chẩn UBTG, đồng thời đã được đưa vào quy trình sàng lọc nhóm nguy cơ cao nhằm phát hiện sớm UBTG [16]. Với ngưỡng AFP trên 100 ng/mL, độ nhạy và độ đặc hiệu trong phát hiện UBTG tương ứng là 33 - 41% và 97 - 99% [17]. Với ngưỡng AFP ≥ 200 ng/mL, độ nhạy và độ đặc hiệu trong phát hiện UBTG tương ứng là 22 - 70% và 100% [18]. Tuy nhiên, AFP tăng nhẹ (20 - 200ng/mL) thoáng qua (2 - 4 tuần) cũng gặp trong đợt cấp của viêm gan mạn (15 - 58% số trường hợp) và xơ gan hoạt động (11 - 47% số trường hợp), nhất là do viêm gan virus B và/hoặc C [19], [20].

AFP-L3 là một trong 3 đồng phân của AFP và là tỷ lệ phần trăm của glycoprotein có ái lực với lectin trong tổng số glycoprotein của AFP. AFP-L3, tương đối đặc hiệu cho UBTG [21], [19]. AFP-L3 không được sử dụng trong tầm soát UBTG mà chủ yếu sử dụng để chẩn đoán nhất là những trường hợp AFP < 20 ng/ml. Chẩn đoán hình ảnh Hiện nay, có nhiều hướng dẫn chẩn đoán UBTG như hướng dẫn của Hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) năm 2005, Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Châu Á - Thái Bình Dương (APASL) năm 2010, Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Châu Âu (EASL) năm 2017 [15, 22, 23].

Năm 2020, Bộ y tế Việt Nam cũng đưa ra hướng dẫn chẩn đoán UBTG dựa vào tình trạng nhiễm virus viêm gan B/C, AFP, chẩn đoán hình ảnh và mô 5 bệnh học (hình 1. UBTG nguyên phát được chẩn đoán xác định mà không cần phải sinh thiết khi có hình ảnh CT hoặc MRI điển hình và nồng độ AFP > 400 ng/ml trên nền BN có nhiễm viêm gan B hoặc viêm gan C. Tuy nhiên, nếu hình ảnh CT scan hoặc MRI không điển hình hay AFP không tăng thì cần phải sinh thiết để chẩn đoán xác định. Sơ đồ hướng dẫn chẩn đoán UBTG (Nguồn: Bộ Y tế)[24].

Mô bệnh học Chọc hút u gan chẩn đoán tế bào học hay sinh thiết làm mô bệnh học chỉ đặt ra trong một số tình huống cụ thể. Theo hướng dẫn thực hành của Hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) năm 2005 [15], chọc hút hay sinh thiết u gan chẩn đoán UBTG được thực hiện khi: - Khối u gan có kích thước > 2 cm ở bệnh nhân xơ gan nhưng không có hình ảnh tăng sinh mạch điển hình trên một kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh chức năng và AFP < 200 ng/mL. - Khối u gan kích thước < 2 cm trên bệnh nhân xơ gan, không có hình ảnh tăng sinh mạch điển hình trên 2 kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh chức năng. - Khối u gan (có kích thước bất kỳ) trên nền không xơ gan.

6 Độ chính xác của chọc hút tế bào hoặc sinh thiết gan phụ thuộc vào kích cỡ kim sử dụng và nhất là kích thước khối u (độ chính xác khi sử dụng loại kim 21-22G, dưới hướng dẫn của siêu âm đạt trung bình 85 - 99,6% và với khối u kích thước < 1cm độ chính xác chỉ đạt 41%, kích thước 1 - 2cm đạt 65%) [25]. Đánh giá giai đoạn UBTG Hình 1. Sơ đồ phân chia giai đoạn UBTG theo hệ thống Barcelona và chiến thuật điều trị *Nguồn theo Llovet J. Đến nay, phân chia giai đoạn Okuda, điểm CLIP (Cancer of the Liver Italian Program); giai đoạn BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) từ phiên bản 1 đến 4; điểm CUPI (Chinese University Prognostic Index); điểm JIS (Japanese Integrated Staging); điểm bm-JIS (biomarker- JIS); điểm Tokyo.

đã được ứng dụng trong lâm sàng. Tuy nhiên, vẫn chưa có hệ thống nào đạt được sự đồng thuận để áp dụng trên toàn cầu [26]. Việc áp dụng hệ thống giai đoạn nào cho phù hợp là tùy thuộc vào từng tình huống cụ thể, căn cứ vào yếu tố nguy cơ UBTG và giai đoạn bệnh nhân được chẩn đoán (giai đoạn sớm hay giai đoạn muộn) [26]. 7 Hiện nay, hệ thống phân loại giai đoạn BCLC (hình 1.2) được các chuyên gia đánh giá là toàn diện nhất và là hệ thống duy nhất cung cấp phương pháp điều trị cụ thể cho từng giai đoạn dựa trên các khuyến nghị điều trị tối ưu hiện có [15], [27].

Giai đoạn BCLC cũng được chứng minh có năng lực mạnh nhất trong phân tầng và tiên lượng thời gian sống [28], [27]. Trên thực tế, hầu hết các thiết kế thử nghiệm lâm sàng đều lựa chọn hệ thống giai đoạn BCLC, nhờ đó phân loại này được coi như là hệ thống đạt tiêu chuẩn cho thiết kế và thử nghiệm lâm sàng [15], [29]. Các phương pháp điều trị ung thư gan Điều trị UBTG rất phức tạp, các nhà lâm sàng phải cân nhắc các yếu tố như kích thước và đặc điểm u gan, mức độ xơ gan, thể trạng người bệnh và sự phối hợp chặt chẽ của nhiều chuyên khoa. Đồng thời, sự lựa chọn phương pháp điều trị cũng phải phù hợp cho từng giai đoạn bệnh (theo hệ thống giai đoạn BCLC).

Nhìn chung, điều trị UBTG được phân chia theo mục đích như sau: - Điều trị triệt căn bao gồm các phương pháp cắt gan, ghép gan hay tiêu hủy khối u qua da áp dụng cho UBTG giai đoạn BCLC rất sớm và sớm. - Điều trị giảm nhẹ bao gồm các biện pháp can thiệp qua đường động mạch, điều trị hệ thống, áp dụng cho giai đoạn BCLC trung gian và tiến triển. - Điều trị triệu chứng, chăm sóc hỗ trợ cho bệnh nhân giai đoạn cuối. Điều trị triệt căn: Phẫu thuật cắt gan là biện pháp điều trị hiệu quả cho UBTG, tỷ lệ sống còn 5 năm có thể đạt trên 50% số bệnh nhân, áp dụng cho bệnh nhân ở giai đoạn rất sớm theo phân loại BCLC [30].

Theo khuyến cáo của Hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ cũng như của Hội nghiên cứu bệnh gan châu Âu (2017), cắt gan là sự lựa chọn tốt nhất cho những bệnh nhân UBTG có 1 khối u duy nhất, trên nền không xơ gan hoặc trên nền xơ gan với chức năng gan bảo tồn (bilirubin máu bình thường, chênh áp tĩnh mạch gan < 10 mmHg) [30], [31]. Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát ung thư tại gan sau phẫu thuật cắt gan vẫn khá cao (70 8 - 78% trong 5 năm), đây là một vấn đề lớn khiến chỉ định điều trị bằng biện pháp này luôn phải được xem xét lựa chọn phù hợp và chính xác [32], [31]. Đốt nhiệt sóng cao tần (Radiofrequency Ablation: RFA) là phương pháp thay thế cho phương pháp tiêm ethanol qua da (PEIT) bởi nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã cho thấy RFA tốt hơn PEIT trong việc kiểm soát khối u và kéo dài thời gian sống cũng như tỷ lệ tai biến và số lần can thiệp thấp hơn [33]. Điều trị giảm nhẹ: Với bệnh nhân UBTG không còn chỉ định áp dụng các phương pháp điều trị triệt căn (giai đoạn trung gian và tiến triển) thì biện pháp can thiệp qua đường động mạch được chấp nhận rộng rãi.

Phương pháp này làm giảm kích thước u cũng như kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân khi so sánh với điều trị hoá chất toàn thân hoặc điều trị triệu chứng [34],[35]. Các phương pháp can thiệp qua đường động mạch bao gồm các kỹ thuật: - Tắc động mạch nuôi khối u gan đơn thuần (TAE: Transarterial embolization). - Hóa trị qua đường động mạch (TAC: Transarterial chemotherapy). - Hóa tắc mạch vi cầu (DC Beads TACE).

- Tắc mạch xạ trị (Transarterial Radioembolization - TARE). Hóa tắc mạch (TACE) là phương pháp phổ biến nhất được ứng dụng để điều trị ung thư gan ở giai đoạn trung gian theo phân loại BCLC. Tuy nhiên, khối u lớn hơn 5 cm không đáp ứng với điều trị TACE do phân bố của hạt lipiodol tải hóa chất trong u kích thước lớn thường không đều. Bên cạnh đó, TACE có thể gây độc trong vi môi trường của tế bào làm kích thích yếu tổ tăng trưởng nội mạch.

TACE cũng không có chỉ định điều trị đối với bệnh nhân UBTG giai đoạn tiến triển có huyết khối tĩnh mạch cửa. Trong bối cảnh đó, TARE sử dụng các hạt vi cầu có gắn đồng vị phóng xạ Yttrium-90 phát tia beta 9 để gây hoại tử khối u là một phương pháp điều trị can thiệp mạch đã và đang được áp dụng ngày càng phổ biến hơn. Tia beta có hiệu quả gây hoại tử tổ chức u với độ đâm xuyên trong u là 11mm.