Luận án tiến sĩ nghiên cứu tình trạng đông cầm máu ở người cao tuổi bị bệnh đái tháo đường type 2 và mối liên quan với các biến chứng mạch máu

Luận án tiến sĩ nghiên cứu tình trạng đông cầm máu ở người cao tuổi mắc đái tháo đường type 2 và mối liên quan với biến chứng mạch máu.

• Tác giả: Trương Thị Như Ý
• Người hướng dẫn: PGS. Vũ Minh Phương
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Huyết học và Truyền máu
• Đề tài: Nghiên cứu tình trạng đông cầm máu ở người cao tuổi mắc đái tháo đường type 2 và mối liên quan với các biến chứng mạch máu
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Vài nét về bệnh đái tháo đường ở người cao tuổi
• 1.2. Sự thay đổi tình trạng đông cầm máu ở người bệnh đái tháo đường
• 1.3. Sự thay đổi của một số yếu tố tham gia đông cầm máu
• 1.4. Sự thay đổi cấu trúc cục máu đông trong ĐTĐ
• 1.5. Tình hình nghiên cứu về các đặc điểm đông cầm máu của người bệnh đái tháo đường ở trong và ngoài nước
• 1.6. Thay đổi của hệ thống đông cầm máu ở người cao tuổi
• 1.7. Thay đổi của các yếu tố đông máu
• 1.8. Thay đổi hoạt tính tiêu sợi huyết
• 1.9. Thay đổi chức năng tiểu cầu
• 1.10. Thay đổi chức năng nội mạc mạch máu
• 1.11. Một số yếu tố nguy cơ gây tăng đông thường gặp ở người cao tuổi
• 1.12. Rối loạn sinh tủy
• 1.13. Hạ đường huyết
• 1.14. Hóa trị liệu chống ung thư
• 1.15. Tình hình nghiên cứu về mối liên quan giữa đặc điểm đông cầm máu với các biến chứng mạch máu của đái tháo đường
• 1.16. Yếu tố von Willebrand
• 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu. Nhóm nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3. Thiết kế nghiên cứu. Cách chọn mẫu và cỡ mẫu nghiên cứu
• 2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu
• 2.5. Địa điểm, phương pháp tiến hành và đánh giá kết quả các xét nghiệm
• 2.6. Một số tiêu chuẩn đánh giá dùng trong nghiên cứu
• 2.7. Các biến số và chỉ số nghiên cứu
• 2.8. Sai số và cách khắc phục sai số
• 2.9. Xử lý số liệu
• 2.10. Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu
• 2.11. Một số hạn chế của đề tài nghiên cứu
• 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu
• 3.2. Đặc điểm về tuổi và giới
• 3.3. Tuổi phát hiện đái tháo đường
• 3.4. Một số thông số cận lâm sàng thông thường
• 3.5. Thời gian mắc ĐTĐ
• 3.6. Một số biến chứng mạch máu của đái tháo đường
• 3.7. Một số đặc điểm đông cầm máu ở người bệnh ĐTĐ type 2 cao tuổi
• 3.8. Một số xét nghiệm đánh giá tiểu cầu (TC)
• 3.9. Kết quả xét nghiệm thăm dò đông máu huyết tương
• 3.10. Nồng độ / hoạt tính của một số yếu tố đông máu và kháng đông tự nhiên
• 3.11. Kết quả của một số xét nghiệm đánh giá tiêu sợi huyết
• 3.12. Liên quan giữa các chỉ số đông cầm máu với một số biến chứng mạch máu của đái tháo đường
• 3.13. Liên quan giữa độ ngưng tập tiểu cầu với các biến chứng mạch máu của đái tháo đường
• 3.14. Liên quan giữa PT, APTT và TT với các biến chứng mạch máu của đái tháo đường
• 3.15. Liên quan giữa các yếu tố đông máu và kháng đông tự nhiên với các biến chứng mạch máu của ĐTĐ
• 3.16. Liên quan giữa các yếu tố tiêu sợi huyết với các BCMM của ĐTĐ
• 3.17. Đặc điểm chung của các bệnh nhân đái tháo đường type 2 cao tuổi
• 3.18. Đặc điểm về tuổi
• 3.19. Đặc điểm phân bố giới tính. Tuổi phát hiện bệnh
• 3.20. Các biến chứng mạch máu của đái tháo đường
• 3.21. Đặc điểm đông cầm máu ở người bệnh đái tháo đường type 2 cao tuổi
• 3.22. Sự thay đổi PT và APTT ở người bệnh ĐTĐ type 2 cao tuổi
• 3.23. Sự thay đổi các yếu tố tham gia vào quá trình đông máu và tiêu sợi huyết ở người bệnh ĐTĐ type 2 cao tuổi
• 3.24. Liên quan giữa các chỉ số đông cầm máu với một số biến chứng mạch máu của đái tháo đường
• 3.25. Các yếu tố đông máu
• 3.26. Các yếu tố tham gia quá trình tiêu sợi huyết
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về đông cầm máu và đái tháo đường type 2 ở người cao tuổi

Đông cầm máu là quá trình sinh lý quan trọng giúp ngăn chặn chảy máu và duy trì tuần hoàn máu. Ở người cao tuổi mắc đái tháo đường type 2, quá trình này thường bị rối loạn do sự kết hợp của nhiều yếu tố như tăng đường huyết, đề kháng insulin và lão hóa. Biến chứng mạch máu là hậu quả nghiêm trọng của tình trạng này, bao gồm cả biến chứng vi mạch và mạch máu lớn. Nghiên cứu này tập trung vào việc phân tích mối liên hệ giữa rối loạn đông cầm máu và các biến chứng mạch máu ở nhóm bệnh nhân này.

1.1. Rối loạn đông cầm máu trong đái tháo đường type 2

Đái tháo đường type 2 gây ra sự mất cân bằng trong hệ thống đông cầm máu, dẫn đến tình trạng tăng đông. Các yếu tố như fibrinogen, yếu tố VII, VIII và von Willebrand (vWF) thường tăng cao, trong khi các chất kháng đông tự nhiên như protein C và antithrombin III (AT-III) giảm. Sự mất cân bằng này làm tăng nguy cơ hình thành huyết khối, đặc biệt ở những bệnh nhân có biến chứng mạch máu.

1.2. Ảnh hưởng của tuổi tác đến đông cầm máu

Tuổi già là yếu tố độc lập gây rối loạn đông cầm máu. Nồng độ các yếu tố đông máu như fibrinogen và vWF tăng dần theo tuổi, trong khi chức năng tiểu cầu cũng thay đổi, dẫn đến tăng nguy cơ huyết khối. Ở người cao tuổi mắc đái tháo đường type 2, sự kết hợp giữa lão hóa và bệnh lý làm tăng nguy cơ biến chứng mạch máu.

II. Mối liên quan giữa đông cầm máu và biến chứng mạch máu

Nghiên cứu này nhấn mạnh mối liên hệ giữa rối loạn đông cầm máu và biến chứng mạch máu ở người cao tuổi mắc đái tháo đường type 2. Các chỉ số đông máu như PT, APTT và nồng độ các yếu tố đông máu được phân tích để đánh giá nguy cơ biến chứng. Kết quả cho thấy sự gia tăng các yếu tố đông máu có liên quan chặt chẽ với tỷ lệ mắc biến chứng mạch máu như bệnh mạch vành và tai biến mạch máu não.

2.1. Đánh giá các chỉ số đông máu

Các xét nghiệm đánh giá đông cầm máu như PT, APTT và nồng độ fibrinogen được thực hiện để xác định tình trạng tăng đông. Kết quả cho thấy sự gia tăng các chỉ số này có liên quan đến sự xuất hiện của biến chứng mạch máu. Đặc biệt, nồng độ fibrinogen và vWF tăng cao là dấu hiệu cảnh báo nguy cơ biến chứng.

2.2. Ứng dụng trong quản lý bệnh

Nghiên cứu này cung cấp cơ sở khoa học để cải thiện quản lý bệnh tiểu đường ở người cao tuổi. Việc theo dõi các chỉ số đông cầm máu có thể giúp phát hiện sớm nguy cơ biến chứng mạch máu, từ đó điều chỉnh phác đồ điều trị phù hợp. Điều này đặc biệt quan trọng trong việc giảm tỷ lệ tử vong và tàn phế do biến chứng mạch máu.

III. Kết quả và ý nghĩa thực tiễn của nghiên cứu

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng rối loạn đông cầm máu là yếu tố nguy cơ quan trọng dẫn đến biến chứng mạch máu ở người cao tuổi mắc đái tháo đường type 2. Các phát hiện này có ý nghĩa lớn trong việc cải thiện sức khỏe người cao tuổi và giảm gánh nặng bệnh tật. Nghiên cứu cũng đề xuất việc tích hợp các xét nghiệm đông máu vào quy trình điều trị đái tháo đường để tối ưu hóa hiệu quả điều trị.

3.1. Phát hiện chính của nghiên cứu

Nghiên cứu xác định sự gia tăng các yếu tố đông máu như fibrinogen, vWF và yếu tố VII có liên quan chặt chẽ với biến chứng mạch máu. Đặc biệt, nồng độ fibrinogen tăng cao là dấu hiệu cảnh báo nguy cơ biến chứng mạch vành và tai biến mạch máu não.

3.2. Ứng dụng trong thực tiễn lâm sàng

Kết quả nghiên cứu có thể được áp dụng trong thực tiễn lâm sàng để cải thiện quản lý bệnh tiểu đường ở người cao tuổi. Việc theo dõi các chỉ số đông cầm máu giúp phát hiện sớm nguy cơ biến chứng, từ đó điều chỉnh phác đồ điều trị và giảm tỷ lệ tử vong do biến chứng mạch máu.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Luận án Tiến sĩ Y học với đề tài "Nghiên cứu tình trạng đông cầm máu ở người cao tuổi bị bệnh đái tháo đường type 2 và mối liên quan với các biến chứng mạch máu" (tên trên trang bìa: Đông cầm máu ở người cao tuổi - Nghiên cứu tình trạng bị bệnh đái tháo đường type 2 và mối liên quan với các biến chứng mạch máu) được thực hiện bởi nghiên cứu sinh Trương Thị Như Ý (khóa 33), chuyên ngành Huyết học và Truyền máu (Mã số: 62720151), dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Vũ Minh Phương và GS. Phạm Thắng tại Trường Đại học Y Hà Nội năm 2019.

• Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu: Đái tháo đường (ĐTĐ) là vấn đề sức khỏe toàn cầu đang gia tăng nhanh chóng: số người mắc trên thế giới đã tăng từ 171 triệu người năm 2000 lên 425 triệu người năm 2015 và dự báo đạt 629 triệu người vào năm 2045. Tỷ lệ lưu hành tăng rõ rệt theo lứa tuổi: 7,5% ở độ tuổi 25, 17,9% ở nhóm 64–75 tuổi và 23% ở nhóm >70 tuổi. Tại Việt Nam, ước tính có khoảng 3,3 triệu người mắc bệnh, trong đó tỷ lệ mắc ở người cao tuổi ngày càng gia tăng do tốc độ già hóa dân số. Các biến chứng mạch máu (bao gồm biến chứng vi mạch và biến chứng mạch máu lớn) là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến tàn phế và tử vong ở người bệnh ĐTĐ. Cơ chế bệnh sinh của các biến chứng này gắn liền với các rối loạn đông cầm máu và tiêu sợi huyết theo hướng tăng đông và giảm tiêu sợi huyết. Ở người cao tuổi, bản thân sự lão hóa sinh học là một yếu tố nguy cơ độc lập thúc đẩy tăng đông. Mặc dù tại Việt Nam đã có một số công trình nghiên cứu về đông cầm máu trên bệnh nhân ĐTĐ, song chưa có nghiên cứu chuyên biệt thực hiện trên quần thể người bệnh ĐTĐ type 2 cao tuổi, đồng thời mối liên quan giữa tình trạng tăng đông với các biến chứng mạch máu còn chưa hoàn toàn thống nhất giữa các công trình.

• Mục tiêu nghiên cứu:

  1. Nghiên cứu một số đặc điểm của tình trạng đông cầm máu ở người bệnh đái tháo đường type 2 cao tuổi.
  2. Phân tích mối liên quan giữa các chỉ số đông cầm máu với một số biến chứng mạch máu của đái tháo đường.

• Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân đái tháo đường type 2 cao tuổi (kèm nhóm chứng đối chứng).
  • Địa điểm thực hiện: Các khoa lâm sàng tại Bệnh viện Lão khoa Trung ương (Khoa Khám bệnh, Khoa Nội Tổng hợp, Khoa Nội tiết Chuyển hóa, Khoa Thần kinh, Khoa Sức khỏe Tâm thần, Khoa Điều trị theo yêu cầu) phối hợp cùng phòng xét nghiệm đông máu thuộc Khoa Huyết học – Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai và Bộ môn Huyết học – Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội.
  • Thời gian hoàn thành: Bảo vệ năm 2019.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế liên quan đến cơ chế biến đổi đông cầm máu và biến chứng mạch máu do ĐTĐ:

• Các nghiên cứu trong nước:

  • Cung Thị Tý và cộng sự (2000): Khảo sát trên 26 bệnh nhân ĐTĐ và 20 người chứng khỏe mạnh thông qua các xét nghiệm thời gian chảy máu, máu đông, Prothrombin, Howelle, nghiệm pháp rượu, nghiệm pháp Von Kaulla và đàn hồi đồ cục máu. Kết quả cho thấy thời gian đông máu toàn bộ giảm có ý nghĩa thống kê ở nhóm ĐTĐ; tỷ lệ tăng đông chiếm 46,15% và không có trường hợp nào giảm đông.
  • Trịnh Thanh Hùng (2003) và Đào Thị Dừa (2004): Ghi nhận nồng độ các yếu tố đông máu huyết tương gồm Fibrinogen, FVII, FVIII, FIX, FX ở bệnh nhân ĐTĐ tăng cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng khỏe mạnh. Đào Thị Dừa (2004) chỉ ra sự kết hợp tăng nồng độ fibrinogen cùng FVII và FVIII làm tăng nguy cơ mắc các bệnh lý mạch máu lớn ở người bệnh ĐTĐ type 2.

• Các nghiên cứu quốc tế:

  • Về tình trạng tăng đông và giảm tiêu sợi huyết: Các nghiên cứu của Soares AL (2010), Karatela RA (2009), Dhawale S (2016), Gupta P (2016), Schneider DJ (2012) đều xác nhận sự gia tăng nồng độ/hoạt tính của Fibrinogen, FVII, FVIII, PAI-1, vWF ở bệnh nhân ĐTĐ type 2.
  • Về cấu trúc cục máu đông: Dunn và cộng sự nghiên cứu trên 150 bệnh nhân ĐTĐ type 2 và 50 người chứng cho thấy cục máu đông ở người ĐTĐ có cấu trúc đậm đặc hơn (kích thước lỗ nhỏ hơn, sợi dày hơn, nhiều điểm phân nhánh hơn) và mức HbA1c tương quan nghịch với kích thước lỗ, tương quan thuận với số điểm nhánh.
  • Về mối liên quan với biến chứng mạch máu:
    • Yamada (2000): Khảo sát 4 chỉ số (đoạn prothrombin 1+2, phức hợp TAT, D-dimer, chất ức chế $\alpha_2$-plasmin) cho thấy nồng độ prothrombin 1+2 liên quan chặt chẽ với cả biến chứng vi mạch ($p=0,003$) và mạch máu lớn ($p=0,003$); phức hợp TAT liên quan biến chứng mạch máu lớn ($p=0,002$).
    • El-Hagracy (2010): Ghi nhận nồng độ Tissue Factor (TF), TFPI và hoạt tính FVIIa tương quan với biến chứng tim mạch trong ĐTĐ type 2.
    • Nghiên cứu Framingham và Framingham Offspring Study (Meigs và cộng sự): Fibrinogen, PAI-1, t-PA tăng cao ở người có tăng insulin máu, liên quan độc lập với bệnh lý mạch vành, đột quỵ và tử vong.
    • Domingueti và cộng sự (2015, 2018): vWF và D-dimer tăng cao ở bệnh nhân có tổn thương thận, vi albumin niệu và tương quan nghịch với mức lọc cầu thận.
    • Standl và cộng sự (1996), Tanigushi và cộng sự (2010), Rurali (2013), Soares (2011), Skeppholm và cộng sự (2009), Zareba và cộng sự (2001): Tăng vWF và giảm tỷ số vWF/ADAMTS13 tương quan với độ dày nội trung mạc động mạch cảnh, xơ vữa động mạch, tắc động mạch ngoại vi và nhồi máu cơ tim.
    • Brazionis và cộng sự (2008, 2010): Hoạt tính PAI-1 liên quan nghịch với tỷ lệ xuất hiện ($p=0,006$) và mức độ ($p=0,022$) của bệnh võng mạc ĐTĐ type 2, đồng thời liên quan mạnh với biến cố tim mạch (OR = 1,31, $p=0,001$) và đường kính vi mạch võng mạc (tiểu động mạch $p=0,005$, tỷ số động/tĩnh mạch $p=0,001$, tiểu tĩnh mạch $p=0,001$).
    • Wakabayashi và Masuda (2009), Nwose (2007): D-dimer tăng dần theo sự tiến triển của albumin niệu, xơ vữa động mạch cảnh và các biến chứng tim mạch.

• Khoảng trống luận án giải quyết: Phân tích toàn diện đồng thời các thành phần tiểu cầu, đông máu huyết tương, chất kháng đông tự nhiên và các yếu tố tiêu sợi huyết chuyên biệt trên nhóm đối tượng người cao tuổi mắc ĐTĐ type 2 tại Việt Nam; làm rõ mối tương quan giữa từng chỉ số xét nghiệm với các biến chứng vi mạch và mạch máu lớn thông qua phân tích hồi quy đa biến và đường cong ROC.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và khái niệm sinh bệnh học

Luận án dựa trên cơ sở sinh bệnh học về mối tương tác đa cơ chế giữa rối loạn chuyển hóa trong ĐTĐ, quá trình lão hóa sinh học và phản ứng viêm mạn tính dẫn đến trạng thái tăng đông và suy giảm tiêu sợi huyết:

1. Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu: Tăng đường huyết tạo các sản phẩm glycat hóa bền vững (AGE), gây tổn thương màng đáy, tăng giải phóng von Willebrand Factor (vWF), Thrombomodulin, làm mất cân bằng giữa các chất bảo vệ mạch (NO, prostacyclin, EDHF) và các chất gây hại (Endothelin, ROS, EDCF, Angiotensin II).
2. Tăng hoạt hóa và ngưng tập tiểu cầu: Tăng biểu hiện các thụ thể màng GPIb, GPIIb/IIIa, tăng P-selectin (CD62P), giải phóng các hạt chứa $\beta$-thromboglobulin và yếu tố 4 tiểu cầu (PF4).
3. Mất cân bằng giữa các yếu tố đông máu và kháng đông tự nhiên: Tăng tổng hợp tại gan và tăng hoạt tính của Fibrinogen, FVII, FVIII, Thrombin; trong khi các chất kháng đông tự nhiên (Antithrombin III, Protein C, Protein S, TFPI) bị giảm hoạt tính sinh học do glycat hóa hoặc không đủ bù trừ.
4. Ức chế hệ thống tiêu sợi huyết: Tăng nồng độ PAI-1 (do nội mạc, mô mỡ và tế bào gan sản xuất dưới kích thích của glucose, insulin và cytokine viêm), giảm chuyển đổi plasminogen thành plasmin, kết hợp hình thành lưới sợi fibrin glycat hóa dày đặc kháng giáng hóa.

+-----------------------------------------------------------------------------+
| Rối loạn chuyển hóa ĐTĐ type 2 (Tăng Glucose, Kháng Insulin, AGEs, Rối loạn Lipid) |
|                                      +                                      |
|                 Quá trình Lão hóa sinh học ở Người cao tuổi                 |
+-----------------------------------------------------------------------------+
                                       |
        +------------------------------+------------------------------+
        |                              |                              |
        v                              v                              v
+------------------+          +------------------+          +------------------+
| TỔN THƯƠNG NỘI MẠC|          | HOẠT HÓA TIỂU CẦU|          | RỐI LOẠN HUYẾT TƯƠNG|
| - Giảm NO, PGI2  |          | - Tăng GPIb,     |          | - Tăng Fibrinogen|
| - Tăng vWF       |          |   GPIIb/IIIa     |          | - Tăng FVII,     |
| - Tăng TF        |          | - Tăng P-selectin|          |   FVIII, Thrombin|
| - Tăng TM        |          | - Tăng NTTC      |          | - Rối loạn AT III|
+------------------+          +------------------+          +------------------+
        |                              |                              |
        +------------------------------+------------------------------+
                                       |
                                       v
                     +-----------------------------------+
                     | TRẠNG THÁI TĂNG ĐÔNG & GIẢM TIÊU  |
                     |             SỢI HUYẾT             |
                     |  - Tăng PAI-1, biến đổi D-dimer   |
                     |  - Cục máu đông sợi fibrin đậm đặc|
                     +-----------------------------------+
                                       |
                                       v
                     +-----------------------------------+
                     |       BIẾN CHỨNG MẠCH MÁU         |
                     |  - Vi mạch: Bệnh thận, võng mạc   |
                     |  - Mạch máu lớn: Tim mạch, não,   |
                     |    mạch ngoại vi                  |
                     +-----------------------------------+

Phương pháp nghiên cứu thực tế

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang có so sánh đối chứng.
• Đối tượng và chọn mẫu: Bệnh nhân đái tháo đường type 2 từ 60 tuổi trở lên được chẩn đoán theo tiêu chuẩn, điều trị và thăm khám tại Bệnh viện Lão khoa Trung ương, cùng nhóm chứng tương ứng.
• Kỹ thuật xét nghiệm và công cụ thu thập dữ liệu:
  • Đánh giá tiểu cầu: Số lượng tiểu cầu, các chỉ số hình thái tiểu cầu (MPV, PDW...), xét nghiệm độ ngưng tập tiểu cầu (với chất kích tập ADP, Collagen...).
  • Thăm dò đông máu huyết tương cơ bản: Thời gian Prothrombin (PT, tỷ số PT), Thời gian Thromboplastin từng phần hoạt hóa (APTT, APTTr), Thời gian Thrombin (TT, TTr).
  • Nồng độ và hoạt tính các yếu tố đông máu / kháng đông: Định lượng Fibrinogen, đo hoạt tính Yếu tố VII (FVII), Yếu tố VIII (FVIII), nồng độ yếu tố von Willebrand (vWF), hoạt tính Antithrombin III (AT III), Protein C (PrC), Protein S (PrS).
  • Đánh giá tiêu sợi huyết: Nồng độ PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1), D-dimer, hoạt tính Plasminogen.
  • Các thông số lâm sàng và cận lâm sàng bổ trợ: Đường huyết lúc đói, HbA1c, bilan lipid máu (Cholesterol toàn phần, Triglyceride, HDL-C, LDL-C), chức năng gan thận (AST, ALT, Creatinine, Mức lọc cầu thận - MLCT), vi albumin niệu, protein niệu, soi đáy mắt, đo độ dày nội trung mạc động mạch cảnh, điện tâm đồ.
• Xử lý số liệu: Thống kê mô tả (tần số, tỷ lệ %, trung bình, độ lệch chuẩn), so sánh các biến số bằng test tham số hoặc phi tham số, kiểm định tương quan, phân tích hồi quy logistic đa biến nhằm xác định các yếu tố nguy cơ độc lập đối với biến chứng mạch máu và xây dựng đường cong ROC (Receiver Operating Characteristic) tính diện tích dưới đường cong (AUC) để đánh giá giá trị dự báo biến chứng.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng thuật 4 nội dung cốt lõi:

1. Bệnh đái tháo đường ở người cao tuổi: Chẩn đoán, giá trị của nghiệm pháp dung nạp glucose so với đường huyết lúc đói (tránh bỏ sót 31% trường hợp); phân loại ĐTĐ; các biến chứng mạn tính gồm biến chứng vi mạch (bệnh võng mạc 3 giai đoạn theo DRS/ETDRS, bệnh thận 5 giai đoạn) và biến chứng mạch máu lớn (bệnh mạch vành, tai biến mạch máu não, bệnh mạch máu ngoại vi, tăng huyết áp).
2. Sự thay đổi đông cầm máu trong ĐTĐ: Phân tích chi tiết nguồn gốc, chức năng, mức độ thay đổi và cơ chế phân tử của từng yếu tố tham gia:

Yếu tố	Nơi sản xuất	Chức năng đông máu	Biến đổi trong ĐTĐ	Cơ chế chính trong ĐTĐ
Yếu tố tổ chức (TF)	Tế bào nội mạc, cơ trơn mạch máu, monocyte	Khởi động đông máu	Tăng	Tăng insulin, tăng glucose, tăng AGE, tăng gốc oxy hóa
Yếu tố VII (FVII)	Gan	Khởi động đông máu	Tăng	Tăng glucose, tăng triglyceride máu
(Pro)thrombin	Gan	Chuyển fibrinogen thành fibrin	Tăng	Tăng nồng độ glucose máu
Fibrinogen	Gan	Tạo thành lưới fibrin	Tăng	Tăng tổng hợp ở gan do kháng insulin, kích thích bởi IL-6
t-PA	Tế bào nội mạc	Chuyển plasminogen thành plasmin	Tăng hoặc giảm	Rối loạn chức năng tế bào nội mạc
PAI-1	TB nội mạc, gan, mô mỡ, cơ trơn mạch máu	Ức chế tiêu sợi huyết	Tăng	Tăng glucose, kháng insulin, kích thích bởi TNF, IL-1
vWF	TB nhân khổng lồ, TB nội mạc	Liên kết tiểu cầu với collagen	Tăng	Tổn thương tế bào nội mạc mạch máu

3. Biến đổi hệ thống đông cầm máu liên quan đến tuổi già: Sự thay đổi cấu trúc thành mạch (xơ cứng, giảm NO, giảm prostacyclin, tăng Angiotensin II), tăng ngưng tập tiểu cầu với ADP (trung bình tăng 10% mỗi thập kỷ), tăng các yếu tố đông máu (Fibrinogen, FV, FVII, FVIII, FIX, FXIII, vWF), biến đổi các chất kháng đông (AT III, PrC, PrS) và gia tăng các dấu ấn hoạt hóa thrombin (prothrombin 1+2, TAT, fibrinopeptide A, D-dimer). Đồng thời, tổng thuật các yếu tố nguy cơ tăng đông phối hợp thường gặp ở người già: béo phì, thuốc lá, ung thư, phẫu thuật, bệnh lý viêm mạn, rối loạn sinh tủy (đột biến JAK2 V617F, biến chứng tắc mạch 12–39%), hạ đường huyết và hóa trị liệu ung thư.
4. Tình hình nghiên cứu mối liên quan giữa đông cầm máu với biến chứng mạch máu: Tổng hợp chứng cứ quốc tế và trong nước về vai trò của Fibrinogen, tiểu cầu, vWF, PAI-1 và D-dimer đối với biến chứng mạch máu lớn và vi mạch.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Nội dung chương trình bày cụ thể quy trình nghiên cứu:

• Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ĐTĐ type 2 cao tuổi và tiêu chuẩn chọn nhóm chứng.
• Tiêu chuẩn loại trừ chặt chẽ (các bệnh lý ác tính, bệnh lý huyết học cấp tính, đang sử dụng thuốc chống đông hoặc chống ngưng tập tiểu cầu không thể gián đoạn, suy gan nặng...).
• Quy trình lấy mẫu máu tĩnh mạch, chống đông bằng natri citrat 3,2%, tách huyết tương nghèo tiểu cầu và bảo quản mẫu theo quy chuẩn xét nghiệm đông máu.
• Kỹ thuật định lượng nồng độ và đo hoạt tính đông máu, tiêu sợi huyết trên máy xét nghiệm tự động tại Bệnh viện Bạch Mai.
• Các tiêu chuẩn phân loại biến chứng mạch máu (biến chứng mắt theo phân loại bệnh võng mạc ĐTĐ, biến chứng thận qua tỷ số albumin/creatinine niệu hoặc protein niệu và mức lọc cầu thận, biến chứng tim mạch và mạch máu não dựa trên tiền sử, triệu chứng lâm sàng, điện tâm đồ, siêu âm Doppler mạch).
• Kiểm soát sai số hệ thống và phân tích thống kê xử lý số liệu bằng phần mềm chuyên dụng; đảm bảo đạo đức nghiên cứu y sinh học theo chấp thuận của hội đồng đạo đức.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Hệ thống kết quả được trình bày thành các nhóm số liệu:

1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu: Phân bố lứa tuổi, giới tính, tuổi phát hiện bệnh ĐTĐ, thời gian mắc bệnh, các thông số cận lâm sàng thông thường (đường huyết đói, HbA1c, lipid máu, men gan, creatinine) và tỷ lệ các biến chứng mạch máu (vi mạch và mạch máu lớn).
2. Đặc điểm các chỉ số đông cầm máu ở người bệnh ĐTĐ type 2 cao tuổi:
   • Kết quả xét nghiệm tiểu cầu: số lượng tiểu cầu, MPV, PDW và mức độ ngưng tập tiểu cầu với các chất kích tập.
   • Xét nghiệm đông máu huyết tương thông thường: thời gian PT, APTT, TT (giá trị giây và tỷ số chứng/bệnh).
   • Nồng độ và hoạt tính các yếu tố đông máu: nồng độ Fibrinogen, hoạt tính FVII, FVIII, nồng độ vWF.
   • Nồng độ và hoạt tính các chất kháng đông tự nhiên: Antithrombin III, Protein C, Protein S.
   • Các yếu tố tiêu sợi huyết: nồng độ PAI-1, D-dimer, hoạt tính Plasminogen.
   • Mối tương quan giữa các yếu tố đông máu/tiêu sợi huyết với tuổi, giới tính, thời gian mắc bệnh, mức độ kiểm soát đường huyết (HbA1c), rối loạn lipid máu và tăng huyết áp.
3. Mối liên quan giữa các chỉ số đông cầm máu với biến chứng mạch máu của ĐTĐ:
   • So sánh nồng độ/hoạt tính các chỉ số đông cầm máu ở nhóm có và không có biến chứng mạch máu.
   • Phân tích hồi quy logistic đa biến đánh giá vai trò độc lập của từng yếu tố: Fibrinogen, FVII, FVIII, vWF, AT III, Protein C, Protein S, PAI-1, D-dimer đối với sự xuất hiện biến chứng mạch máu.
   • Đánh giá giá trị dự báo biến chứng mạch máu thông qua diện tích dưới đường cong ROC (AUC) của các chỉ số đông máu và tiêu sợi huyết.

Chương 4: Bàn luận

Tác giả bàn luận, đối chiếu các phát hiện nghiên cứu với các y văn trong nước và quốc tế:

• Bàn luận về đặc điểm nhân khẩu, thời gian phát hiện bệnh và tỷ lệ biến chứng mạch máu ở người cao tuổi ĐTĐ type 2.
• Lý giải sự biến đổi rút ngắn các thời gian đông máu cơ bản (PT, APTT) và sự gia tăng hoạt tính các yếu tố tiền đông (Fibrinogen, FVII, FVIII, vWF), chỉ ra rằng tình trạng tăng đông ở người cao tuổi ĐTĐ là kết quả cộng hưởng giữa tác động của tuổi già và rối loạn chuyển hóa mạn tính.
• Phân tích hiện tượng ức chế tiêu sợi huyết qua sự gia tăng nồng độ PAI-1 và sự thay đổi của D-dimer, Plasminogen.
• Bàn luận sâu về cơ chế phân tử giải thích mối liên quan độc lập giữa tăng Fibrinogen, vWF, FVII, PAI-1, D-dimer với các biến chứng vi mạch (bệnh thận, bệnh võng mạc) và biến chứng mạch máu lớn (bệnh mạch vành, đột quỵ, bệnh mạch ngoại vi).

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt khoa học và lý luận

• Cung cấp dữ liệu toàn diện và có hệ thống về bức tranh rối loạn đông cầm máu và tiêu sợi huyết ở người cao tuổi mắc đái tháo đường type 2 tại Việt Nam, chứng minh trạng thái tiền đông và giảm tiêu sợi huyết diễn ra rõ nét trên quần thể bệnh nhân này.
• Khẳng định các biến đổi đông cầm máu không chỉ là hậu quả thứ phát của tổn thương thành mạch mà còn là yếu tố độc lập liên quan mật thiết đến sự hình thành và tiến triển của các biến chứng mạch máu (cả vi mạch và mạch máu lớn).

Đóng góp về mặt thực tiễn và ứng dụng lâm sàng

• Đề xuất việc mở rộng thăm dò các chỉ số đông máu huyết tương chuyên sâu (đặc biệt là Fibrinogen, vWF, FVII, PAI-1 và D-dimer) bên cạnh các xét nghiệm đường huyết và lipid máu thông thường ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 cao tuổi.
• Hỗ trợ các nhà lâm sàng lão khoa và nội tiết trong việc nhận diện sớm nguy cơ biến chứng tắc mạch, từ đó có chiến lược theo dõi, can thiệp điều trị toàn diện nhằm phòng ngừa tàn phế và tử vong.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế của đề tài: Thiết kế nghiên cứu được thực hiện dưới dạng nghiên cứu mô tả cắt ngang nên chủ yếu xác định mối tương quan và mối liên quan thống kê tại thời điểm nghiên cứu, chưa theo dõi dọc thuần tập dài hạn để đánh giá toàn diện mối quan hệ nhân quả tuyệt đối giữa biến đổi đông cầm máu và biến cố mạch máu mới xuất hiện.
• Hướng nghiên cứu tiếp: Cần tiến hành các nghiên cứu can thiệp hoặc nghiên cứu theo dõi tiến cứu dọc dài hạn để đánh giá hiệu quả của các biện pháp kiểm soát đường huyết, điều chỉnh lipid máu và liệu pháp điều hòa đông máu trong việc cải thiện các chỉ số đông cầm máu và làm giảm tỷ lệ biến chứng mạch máu ở người bệnh ĐTĐ type 2 cao tuổi.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo có giá trị cao đối với:

• Bác sĩ lâm sàng chuyên ngành Lão khoa và Nội tiết – Chuyển hóa: Cung cấp cơ sở khoa học để đánh giá nguy cơ huyết khối, hiểu rõ cơ chế tổn thương mạch máu và quản lý toàn diện bệnh nhân đái tháo đường cao tuổi.
• Bác sĩ và kỹ thuật viên chuyên ngành Huyết học – Truyền máu: Tham khảo về quy trình triển khai, ý nghĩa lâm sàng và giá trị dự báo của các bộ xét nghiệm đông máu chuyên sâu (đo hoạt tính yếu tố đông máu, kháng đông tự nhiên và tiêu sợi huyết).
• Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học và giảng viên y khoa: Nguồn dữ liệu tham khảo chuẩn mực về phương pháp nghiên cứu kết hợp giữa lâm sàng lão khoa và xét nghiệm cận lâm sàng huyết học chuyên sâu.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao xét nghiệm đường huyết lúc đói có thể bỏ sót bệnh đái tháo đường ở người cao tuổi?

Theo tổng quan của luận án, việc đo đường huyết lúc đói có thể bỏ sót tới 31% các trường hợp ĐTĐ ở người cao tuổi. Do đó, ở nhóm đối tượng này, nghiệm pháp dung nạp glucose được xác định là một công cụ chẩn đoán có độ nhạy và giá trị phát hiện tốt hơn so với chỉ xét nghiệm đường huyết lúc đói đơn thuần.

2. Yếu tố von Willebrand (vWF) thay đổi như thế nào và có vai trò gì đối với yếu tố VIII trong ĐTĐ?

vWF là glycoprotein do tế bào nội mạc và tế bào nhân khổng lồ tổng hợp, tăng cao khi nội mạc bị tổn thương. Trong huyết tương, khoảng 95% yếu tố VIII lưu hành gắn với vWF. Sự liên kết này giúp kéo dài thời gian bán thải của yếu tố VIII từ 37 phút (ở dạng tự do) lên đến 24,5 giờ, bảo vệ yếu tố VIII không bị phân hủy bởi protein C, từ đó thúc đẩy tình trạng tăng đông.

3. Nguyên nhân nào khiến cục máu đông ở bệnh nhân đái tháo đường có cấu trúc bền vững và khó tan hơn bình thường?

Tình trạng tăng đường huyết kéo dài làm tăng quá trình gắn đường không qua enzyme (glycation) vào phân tử fibrinogen. Cục máu đông tạo thành từ fibrinogen gắn đường có mạng lưới sợi fibrin dày đặc hơn, kích thước lỗ nhỏ hơn và nhiều điểm phân nhánh hơn. Cấu trúc này làm giảm khả năng gắn kết của t-PA và plasminogen, đồng thời tăng gắn với $\alpha_2$-antiplasmin, làm chậm tốc độ ly giải cục máu đông.

4. Hoạt tính của chất ức chế hoạt hóa plasminogen type 1 (PAI-1) liên quan như thế nào đến bệnh lý võng mạc và tim mạch trong ĐTĐ type 2?

Theo y văn được tổng thuật trong luận án (nghiên cứu của Brazionis và cộng sự), hoạt tính PAI-1 trong huyết thanh liên quan nghịch có ý nghĩa thống kê với tỷ lệ xuất hiện ($p=0,006$) và mức độ ($p=0,022$) của bệnh võng mạc ĐTĐ type 2, liên quan độc lập với đường kính các vi mạch võng mạc (tiểu động mạch $p=0,005$, tỷ số động/tĩnh mạch $p=0,001$, tiểu tĩnh mạch $p=0,001$), đồng thời liên quan chặt chẽ với sự gia tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch (OR = 1,31, $p=0,001$).

---

Kết luận

Luận án Tiến sĩ Y học của NCS. Trương Thị Như Ý là công trình nghiên cứu chuyên sâu về các đặc điểm đông cầm máu và tiêu sợi huyết ở người cao tuổi mắc đái tháo đường type 2 tại Việt Nam. Bằng việc phân tích đa chiều từ chức năng tiểu cầu, các yếu tố đông máu huyết tương, các chất kháng đông tự nhiên đến hệ thống tiêu sợi huyết, công trình đã làm sáng tỏ trạng thái tăng đông và suy giảm tiêu sợi huyết đặc trưng trên quần thể bệnh nhân này. Luận án khẳng định mối liên quan mật thiết và giá trị dự báo độc lập của các chỉ số đông cầm máu đối với các biến chứng vi mạch và mạch máu lớn, đóng góp cơ sở khoa học và thực tiễn quan trọng cho công tác chẩn đoán, tiên lượng và điều trị trong chuyên ngành Lão khoa và Huyết học.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Vài nét về bệnh đái tháo đường ở người cao tuổi 1. Chẩn đoán  Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ ở người cao tuổi tương tự tiêu chuẩn được áp dụng ở người trẻ tuổi trưởng thành.  Nguy cơ mắc ĐTĐ tăng dần theo tuổi nên tất cả người cao tuổi được khuyến cáo nên khám sàng lọc định kỳ hàng năm để phát hiện bệnh.

 Việc đo đường huyết lúc đói rất có giá trị trong phát hiện ĐTĐ ở người trẻ tuổi nhưng lại có thể bỏ sót tới 31% các trường hợp ĐTĐ ở người cao tuổi. Do đó, ở nhóm tuổi này, nghiệm pháp dung nạp glucose được cho là một công cụ chẩn đoán tốt hơn so với xét nghiệm đường huyết lúc đói. Phân loại Theo Hội ĐTĐ Hoa Kỳ, bệnh ĐTĐ bao gồm 3 nhóm chính: ĐTĐ type 1, ĐTĐ type 2 và một số loại ĐTĐ đặc biệt khác.  Đái tháo đường type 1: Gây ra do tổn thương tế bào β của tụy dẫn đến thiếu insulin tuyệt đối, nguy cơ nhiễm toan ceton cao  Đái tháo đường type 2: chiếm phần lớn các trường hợp ĐTĐ ở người cao tuổi, đặc trưng bởi tình trạng rối loạn hoạt động hoặc tiết insulin: có thể thay đổi từ đề kháng insulin chiếm ưu thế với thiếu insulin tương đối đến giảm tiết insulin chiếm ưu thế kèm theo đề kháng insulin hoặc không.

 Các type ĐTĐ đặc biệt khác: + Rối loạn chức năng tế bào β do khiếm khuyết gen: MODY 1, MODY 2, MODY 3, MODY 4, ĐTĐ ty lạp thể + Giảm hoạt tính của insulin do khiếm khuyết gen. + Bệnh lý tụy ngoại tiết: viêm tụy cấp, sau chấn thương/phẫu thuật cắt tụy. Biến chứng  Gồm 2 nhóm chính là biến chứng cấp tính và biến chứng mạn tính, trong đó, các biến chứng mạn tính là nguyên nhân chính gây tử vong do bệnh. Thời gian tăng đường huyết thường tỷ lệ thuận với nguy cơ của các biến chứng mạn tính.

Biến chứng mạn tính gồm: biến chứng mạch máu, biến chứng thần kinh, bệnh lý bàn chân do ĐTĐ…[1]  Các biến chứng mạch máu của ĐTĐ bao gồm 2 nhóm chính: biến chứng vi mạch và biến chứng mạch máu lớn. Biến chứng vi mạch: gây ra do tổn thương các mạch máu có đường kính < 30µm (tiểu động mạch, mao mạch, tiểu tĩnh mạch), dẫn đến triệu chứng ở nhiều hệ thống cơ quan khác nhau  Bệnh lý võng mạc ĐTĐ  Theo DRS (Diabetic Retinopathy study) và ETDRS (Early treatment diabetic retinopathy study), bệnh võng mạc do ĐTĐ được chia làm 3 giai đoạn: bệnh võng mạc không tăng sinh, bệnh võng mạc tỉền tăng sinh và bệnh võng mạc tăng sinh.  Bên cạnh tổn thương võng mạc, ĐTĐ còn có thể gây ra một số biến chứng khác ở mắt như đục thủy tinh thể, glaucoma (thường là góc mở).  Biến chứng thận do ĐTĐ  Tổn thương thận là một biến chứng nặng và thường gặp của ĐTĐ, là nguyên nhân hàng đầu gây suy thận giai đoạn cuối ở nhiều nước trên thế giới.

 Bệnh thận ĐTĐ tiến triển qua 5 giai đoạn: từ tăng mức lọc cầu thận, đến biểu hiện có microalbumin niệu, protein niệu thường xuyên và cuối cùng là suy thận [1],[5]. Biến chứng mạch máu lớn: ĐTĐ không phải là nguyên nhân đặc hiệu nhưng là yếu tố làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch lên 2 - 4 lần.  Bệnh lý mạch vành: triệu chứng ở bệnh nhân ĐTĐ thường nghèo nàn do hậu quả của biến chứng thần kinh, cơn đau thắt ngực có thể không điển hình hoặc chỉ biểu hiện trên điện tâm đồ. 5  Tai biến mạch máu não: ĐTĐ làm tăng tỷ lệ mắc, nguy cơ tử vong và các di chứng nặng nề do tai biến mạch máu não.

Ở bệnh nhân ĐTĐ, nhồi máu não, đặc biệt là nhồi máu ổ khuyết, gặp nhiều hơn xuất huyết não.  Bệnh mạch máu ngoại vi: chủ yếu là viêm tắc động mạch chi, gây loét và hoại tử chi.  Tăng huyết áp: là một biến chứng khá thường gặp của ĐTĐ [5]. Sự thay đổi tình trạng đông cầm máu ở người bệnh đái tháo đường Bảng 1.

Thay đổi của một số yếu tố tham gia đông cầm máu trong ĐTĐ [7] Yếu tố Nơi sản xuất Chức năng Nồng độ/hoạt Cơ chế đông máu tính trong ĐTĐ Yếu tố tổ chức Tế bào nội Khởi động Tăng Tăng insulin mạc, cơ trơn đông máu Tăng glucose mạch máu, Tăng AGE monocyte Tăng gốc ôxy hóa Yếu tố VII Gan Khởi động Tăng Tăng glucose đông máu Tăng triglyceride (Pro)thrombin Gan Chuyển Tăng Tăng glucose fibrinogen thành fibrin Fibrinogen Gan Tạo thành Tăng Tăng tổng hợp ở lưới fibrin gan do kháng insulin t-PA Chuyển Tăng hoặc giảm Rối loạn chức plasminogen năng tế bào nội thành plasmin mạc PAI-1 Tế bào nội Ức chế tiêu Tăng Tăng glucose mạc, gan, mô sợi huyết Kháng insulin mỡ, cơ trơn mạch máu vWF Tế bào nhân Liên kết tiểu Tăng Tổn thương tế khổng lồ và cầu với bào nội mạc TB nội mạc collagen 6 1. Sự thay đổi của một số yếu tố tham gia đông cầm máu Sự thay đổi ở những mức độ khác nhau của hầu hết các yếu tố tham gia vào hoạt động đông cầm máu đã được phát hiện ở người bệnh đái tháo đường (bảng 1. Kết quả cuối cùng của những thay đổi này phần lớn đều đưa đến tình trạng tăng đông và giảm tiêu sợi huyết. Rối loạn chức năng tế bào nội mạc mạch máu Hình 1.

Thay đổi chức năng nội mạc trong đái tháo đường [9] Chức năng cơ bản của các tế bào nội mạc mạch máu là đảm bảo sự lưu thông máu trong lòng mạch, ngăn ngừa sự hình thành các cục máu đông bằng cách ức chế sự ngưng tập của tiểu cầu, ngăn cản quá trình đông máu và kích thích hệ thống tiêu sợi huyết tại chỗ và duy trì tính hằng định nội mô trong mạch máu. Chức năng duy trì tính cân bằng nội mô mạch máu của nội mạc được thực hiện thông qua sự giải phóng các yếu tố bảo vệ mạch như NO, prostacyclin, bradykinin, Yếu tố tăng phân cực có nguồn gốc nội mạc (endothelium-derived hyperpolarizing factor - EDHF) cùng với những phân tử có hại như endothelin, các gốc ôxy hóa tự do (ROS), Yếu tố co mạch phụ thuộc cyclooxygenase có nguồn gốc nội mạc (endothelium-derived COX- 7 dependent vasoconstricting factor - EDCF), angiotensin II (AngII). Rối loạn chức năng hoạt động của nội mạc có thể dẫn đến mất cân bằng giữa các yếu tố bảo vệ mạch máu và các phân tử có hại, khởi động một chuỗi các sự kiện dẫn đến thúc đẩy sự hình thành của các mảng xơ vữa như tăng tính thấm nội mạc, ngưng tập tiểu cầu, kết dính bạch cầu, hoạt hóa phản ứng viêm… Những mảng xơ vữa được hình thành có thể tồn tại không triệu chứng trong nhiều năm và không gây ra hậu quả nào trên lâm sàng [9],[10]. Ở bệnh nhân ĐTĐ, tình trạng tăng đường huyết trực tiếp tấn công và làm tổn thương các tế bào nội mạc bằng cách gắn không hồi phục với collagen và các protein cấu trúc dưới nội mạc mạch máu, tạo thành các sản phẩm độc hại AGE (advanced glycation end products).

AGE tích tụ ở lớp dưới nội mạc trong suốt thời gian có tăng đường huyết và có liên quan trực tiếp với tình trạng xơ vữa và suy thận. AGE cũng làm thay đổi cấu trúc và đặc tính sinh lý học của màng đáy, dẫn đến sự thay đổi tính thấm và khả năng co giãn của mạch máu [14]. Thrombomodulin là một protein cơ bản của màng đáy. Tăng nồng độ của thrombomodulin trong huyết tương là bằng chứng của tổn thương nội mạc và gián tiếp phản ánh sự thiếu hiệu quả của con đường kháng đông qua protein C [15].

Ở người bệnh ĐTĐ type 2, tăng nồng độ thrombomodulin có liên quan với tình trạng tổn thương mạch máu lan tỏa, không đặc hiệu mô [16]. Một yếu tố chỉ điểm khác của tổn thương nội mạc là yếu tố von Willebrand (vWF), một glycoprotein được tổng hợp bởi các tế bào nhân khổng lồ và tế bào nội mạc mạch máu. Khi những tế bào này bị tổn thương, nồng độ của vWF trong huyết tương sẽ tăng lên và có thể gây ra tình trạng tăng đông [17]. Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy, nồng độ cao của vWF có thể dự báo sự xuất hiện và tiến triển của các bệnh lý tim mạch, trong khi các nghiên cứu can thiệp lại cho thấy, điều trị kiểm soát tốt ĐTĐ có thể giúp 8 giảm nồng độ của yếu tố này [18].

Tăng nồng độ của vWF có thể được phát hiện trước sự xuất hiện của ĐTĐ type 2 và có mối liên quan rõ rệt với sự tiến triển của các biến chứng mạch máu trong ĐTĐ [19]. Tình trạng tăng đường huyết mạn tính cùng với những rối loạn chuyển hóa khác như tăng huyết áp, rối loạn lipid máu hoặc tăng insulin máu cũng có thể gây tổn thương tế bào nội mạc, dẫn đến các biến chứng vi mạch đặc trưng của ĐTĐ như bệnh thận, võng mạc. Ngoài ra, cũng có giả thuyết cho rằng vi albumin niệu ở bệnh nhân ĐTĐ cũng là một yếu tố chỉ điểm của tổn thương mạch máu lan tỏa. Điều này giải thích mối liên quan giữa vi albumin niệu và tăng nồng độ thrombomodulin máu với các biến chứng mạch máu trong ĐTĐ [16].

Rối loạn chức năng tiểu cầu trong ĐTĐ Khi nội mạc mạch máu bị tổn thương, các tiểu cầu sẽ đến kết dính vào lớp dưới nội mạc nhờ yếu tố glycoprotein Iβ (GPIβ) và yếu tố von Willebrand (vWF) ở lớp collagen dưới nội mạc, hình dạng tiểu cầu thay đổi và bộc lộ các phân tử phospholipid tích điện âm và các thụ thể. Sự giải phóng adenosine diphosphate (ADP) từ các hạt tiểu cầu cùng với sự di chuyển của calcium dẫn đến sự thay đổi hình dạng tiểu cầu, từ đó bộc lộ phân tử glycoprotein IIbIIIa (GPIIbllla), cho phép sự tương tác giữa các tiểu cầu gây ra bởi các phân tử fibrinogen. Quá trình này khởi đầu cho hiện tượng ngưng tập tiểu cầu, sự bài tiết các hạt tiểu cầu sau đó sẽ lôi kéo các tiểu cầu khác đến thành mạch tạo thành nút tiểu cầu để tạm thời cầm máu và cách ly vị trí tổn thương [20]. Số lượng tiểu cầu trong máu ngoại vi ở người bệnh ĐTĐ không có sự thay đổi so với ở người bình thường nhưng tình trạng rối loạn chức năng của nội mạc mạch máu có thể dẫn đến sự hoạt hóa tại chỗ của tiểu cầu, đặc trưng bởi sự tăng kết dính và ngưng tập tiểu cầu [21].

Ngoài ra, tác dụng thẩm thấu của việc tăng đường huyết cũng làm tăng xu hướng ngưng tập và phóng thích hạt của tiểu cầu [22].