Luận án tiến sĩ nghiên cứu tình trạng đông cầm máu ở người cao tuổi bị bệnh đái tháo đường type 2 và mối liên quan với các biến chứng mạch máu

Luận án tiến sĩ nghiên cứu tình trạng đông cầm máu ở người cao tuổi mắc đái tháo đường type 2 và mối liên quan với biến chứng mạch máu.

• Tác giả: Trương Thị Như Ý
• Người hướng dẫn: PGS. Vũ Minh Phương
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Huyết học và Truyền máu
• Đề tài: Nghiên cứu tình trạng đông cầm máu ở người cao tuổi mắc đái tháo đường type 2 và mối liên quan với các biến chứng mạch máu
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Vài nét về bệnh đái tháo đường ở người cao tuổi
• 1.2. Sự thay đổi tình trạng đông cầm máu ở người bệnh đái tháo đường
• 1.3. Sự thay đổi của một số yếu tố tham gia đông cầm máu
• 1.4. Sự thay đổi cấu trúc cục máu đông trong ĐTĐ
• 1.5. Tình hình nghiên cứu về các đặc điểm đông cầm máu của người bệnh đái tháo đường ở trong và ngoài nước
• 1.6. Thay đổi của hệ thống đông cầm máu ở người cao tuổi
• 1.7. Thay đổi của các yếu tố đông máu
• 1.8. Thay đổi hoạt tính tiêu sợi huyết
• 1.9. Thay đổi chức năng tiểu cầu
• 1.10. Thay đổi chức năng nội mạc mạch máu
• 1.11. Một số yếu tố nguy cơ gây tăng đông thường gặp ở người cao tuổi
• 1.12. Rối loạn sinh tủy
• 1.13. Hạ đường huyết
• 1.14. Hóa trị liệu chống ung thư
• 1.15. Tình hình nghiên cứu về mối liên quan giữa đặc điểm đông cầm máu với các biến chứng mạch máu của đái tháo đường
• 1.16. Yếu tố von Willebrand
• 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu. Nhóm nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3. Thiết kế nghiên cứu. Cách chọn mẫu và cỡ mẫu nghiên cứu
• 2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu
• 2.5. Địa điểm, phương pháp tiến hành và đánh giá kết quả các xét nghiệm
• 2.6. Một số tiêu chuẩn đánh giá dùng trong nghiên cứu
• 2.7. Các biến số và chỉ số nghiên cứu
• 2.8. Sai số và cách khắc phục sai số
• 2.9. Xử lý số liệu
• 2.10. Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu
• 2.11. Một số hạn chế của đề tài nghiên cứu
• 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu
• 3.2. Đặc điểm về tuổi và giới
• 3.3. Tuổi phát hiện đái tháo đường
• 3.4. Một số thông số cận lâm sàng thông thường
• 3.5. Thời gian mắc ĐTĐ
• 3.6. Một số biến chứng mạch máu của đái tháo đường
• 3.7. Một số đặc điểm đông cầm máu ở người bệnh ĐTĐ type 2 cao tuổi
• 3.8. Một số xét nghiệm đánh giá tiểu cầu (TC)
• 3.9. Kết quả xét nghiệm thăm dò đông máu huyết tương
• 3.10. Nồng độ / hoạt tính của một số yếu tố đông máu và kháng đông tự nhiên
• 3.11. Kết quả của một số xét nghiệm đánh giá tiêu sợi huyết
• 3.12. Liên quan giữa các chỉ số đông cầm máu với một số biến chứng mạch máu của đái tháo đường
• 3.13. Liên quan giữa độ ngưng tập tiểu cầu với các biến chứng mạch máu của đái tháo đường
• 3.14. Liên quan giữa PT, APTT và TT với các biến chứng mạch máu của đái tháo đường
• 3.15. Liên quan giữa các yếu tố đông máu và kháng đông tự nhiên với các biến chứng mạch máu của ĐTĐ
• 3.16. Liên quan giữa các yếu tố tiêu sợi huyết với các BCMM của ĐTĐ
• 3.17. Đặc điểm chung của các bệnh nhân đái tháo đường type 2 cao tuổi
• 3.18. Đặc điểm về tuổi
• 3.19. Đặc điểm phân bố giới tính. Tuổi phát hiện bệnh
• 3.20. Các biến chứng mạch máu của đái tháo đường
• 3.21. Đặc điểm đông cầm máu ở người bệnh đái tháo đường type 2 cao tuổi
• 3.22. Sự thay đổi PT và APTT ở người bệnh ĐTĐ type 2 cao tuổi
• 3.23. Sự thay đổi các yếu tố tham gia vào quá trình đông máu và tiêu sợi huyết ở người bệnh ĐTĐ type 2 cao tuổi
• 3.24. Liên quan giữa các chỉ số đông cầm máu với một số biến chứng mạch máu của đái tháo đường
• 3.25. Các yếu tố đông máu
• 3.26. Các yếu tố tham gia quá trình tiêu sợi huyết
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về đông cầm máu và đái tháo đường type 2 ở người cao tuổi

Đông cầm máu là quá trình sinh lý quan trọng giúp ngăn chặn chảy máu và duy trì tuần hoàn máu. Ở người cao tuổi mắc đái tháo đường type 2, quá trình này thường bị rối loạn do sự kết hợp của nhiều yếu tố như tăng đường huyết, đề kháng insulin và lão hóa. Biến chứng mạch máu là hậu quả nghiêm trọng của tình trạng này, bao gồm cả biến chứng vi mạch và mạch máu lớn. Nghiên cứu này tập trung vào việc phân tích mối liên hệ giữa rối loạn đông cầm máu và các biến chứng mạch máu ở nhóm bệnh nhân này.

1.1. Rối loạn đông cầm máu trong đái tháo đường type 2

Đái tháo đường type 2 gây ra sự mất cân bằng trong hệ thống đông cầm máu, dẫn đến tình trạng tăng đông. Các yếu tố như fibrinogen, yếu tố VII, VIII và von Willebrand (vWF) thường tăng cao, trong khi các chất kháng đông tự nhiên như protein C và antithrombin III (AT-III) giảm. Sự mất cân bằng này làm tăng nguy cơ hình thành huyết khối, đặc biệt ở những bệnh nhân có biến chứng mạch máu.

1.2. Ảnh hưởng của tuổi tác đến đông cầm máu

Tuổi già là yếu tố độc lập gây rối loạn đông cầm máu. Nồng độ các yếu tố đông máu như fibrinogen và vWF tăng dần theo tuổi, trong khi chức năng tiểu cầu cũng thay đổi, dẫn đến tăng nguy cơ huyết khối. Ở người cao tuổi mắc đái tháo đường type 2, sự kết hợp giữa lão hóa và bệnh lý làm tăng nguy cơ biến chứng mạch máu.

II. Mối liên quan giữa đông cầm máu và biến chứng mạch máu

Nghiên cứu này nhấn mạnh mối liên hệ giữa rối loạn đông cầm máu và biến chứng mạch máu ở người cao tuổi mắc đái tháo đường type 2. Các chỉ số đông máu như PT, APTT và nồng độ các yếu tố đông máu được phân tích để đánh giá nguy cơ biến chứng. Kết quả cho thấy sự gia tăng các yếu tố đông máu có liên quan chặt chẽ với tỷ lệ mắc biến chứng mạch máu như bệnh mạch vành và tai biến mạch máu não.

2.1. Đánh giá các chỉ số đông máu

Các xét nghiệm đánh giá đông cầm máu như PT, APTT và nồng độ fibrinogen được thực hiện để xác định tình trạng tăng đông. Kết quả cho thấy sự gia tăng các chỉ số này có liên quan đến sự xuất hiện của biến chứng mạch máu. Đặc biệt, nồng độ fibrinogen và vWF tăng cao là dấu hiệu cảnh báo nguy cơ biến chứng.

2.2. Ứng dụng trong quản lý bệnh

Nghiên cứu này cung cấp cơ sở khoa học để cải thiện quản lý bệnh tiểu đường ở người cao tuổi. Việc theo dõi các chỉ số đông cầm máu có thể giúp phát hiện sớm nguy cơ biến chứng mạch máu, từ đó điều chỉnh phác đồ điều trị phù hợp. Điều này đặc biệt quan trọng trong việc giảm tỷ lệ tử vong và tàn phế do biến chứng mạch máu.

III. Kết quả và ý nghĩa thực tiễn của nghiên cứu

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng rối loạn đông cầm máu là yếu tố nguy cơ quan trọng dẫn đến biến chứng mạch máu ở người cao tuổi mắc đái tháo đường type 2. Các phát hiện này có ý nghĩa lớn trong việc cải thiện sức khỏe người cao tuổi và giảm gánh nặng bệnh tật. Nghiên cứu cũng đề xuất việc tích hợp các xét nghiệm đông máu vào quy trình điều trị đái tháo đường để tối ưu hóa hiệu quả điều trị.

3.1. Phát hiện chính của nghiên cứu

Nghiên cứu xác định sự gia tăng các yếu tố đông máu như fibrinogen, vWF và yếu tố VII có liên quan chặt chẽ với biến chứng mạch máu. Đặc biệt, nồng độ fibrinogen tăng cao là dấu hiệu cảnh báo nguy cơ biến chứng mạch vành và tai biến mạch máu não.

3.2. Ứng dụng trong thực tiễn lâm sàng

Kết quả nghiên cứu có thể được áp dụng trong thực tiễn lâm sàng để cải thiện quản lý bệnh tiểu đường ở người cao tuổi. Việc theo dõi các chỉ số đông cầm máu giúp phát hiện sớm nguy cơ biến chứng, từ đó điều chỉnh phác đồ điều trị và giảm tỷ lệ tử vong do biến chứng mạch máu.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Vài nét về bệnh đái tháo đường ở người cao tuổi 1. Chẩn đoán  Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ ở người cao tuổi tương tự tiêu chuẩn được áp dụng ở người trẻ tuổi trưởng thành.  Nguy cơ mắc ĐTĐ tăng dần theo tuổi nên tất cả người cao tuổi được khuyến cáo nên khám sàng lọc định kỳ hàng năm để phát hiện bệnh.

 Việc đo đường huyết lúc đói rất có giá trị trong phát hiện ĐTĐ ở người trẻ tuổi nhưng lại có thể bỏ sót tới 31% các trường hợp ĐTĐ ở người cao tuổi. Do đó, ở nhóm tuổi này, nghiệm pháp dung nạp glucose được cho là một công cụ chẩn đoán tốt hơn so với xét nghiệm đường huyết lúc đói. Phân loại Theo Hội ĐTĐ Hoa Kỳ, bệnh ĐTĐ bao gồm 3 nhóm chính: ĐTĐ type 1, ĐTĐ type 2 và một số loại ĐTĐ đặc biệt khác.  Đái tháo đường type 1: Gây ra do tổn thương tế bào β của tụy dẫn đến thiếu insulin tuyệt đối, nguy cơ nhiễm toan ceton cao  Đái tháo đường type 2: chiếm phần lớn các trường hợp ĐTĐ ở người cao tuổi, đặc trưng bởi tình trạng rối loạn hoạt động hoặc tiết insulin: có thể thay đổi từ đề kháng insulin chiếm ưu thế với thiếu insulin tương đối đến giảm tiết insulin chiếm ưu thế kèm theo đề kháng insulin hoặc không.

 Các type ĐTĐ đặc biệt khác: + Rối loạn chức năng tế bào β do khiếm khuyết gen: MODY 1, MODY 2, MODY 3, MODY 4, ĐTĐ ty lạp thể + Giảm hoạt tính của insulin do khiếm khuyết gen. + Bệnh lý tụy ngoại tiết: viêm tụy cấp, sau chấn thương/phẫu thuật cắt tụy. Biến chứng  Gồm 2 nhóm chính là biến chứng cấp tính và biến chứng mạn tính, trong đó, các biến chứng mạn tính là nguyên nhân chính gây tử vong do bệnh. Thời gian tăng đường huyết thường tỷ lệ thuận với nguy cơ của các biến chứng mạn tính.

Biến chứng mạn tính gồm: biến chứng mạch máu, biến chứng thần kinh, bệnh lý bàn chân do ĐTĐ…[1]  Các biến chứng mạch máu của ĐTĐ bao gồm 2 nhóm chính: biến chứng vi mạch và biến chứng mạch máu lớn. Biến chứng vi mạch: gây ra do tổn thương các mạch máu có đường kính < 30µm (tiểu động mạch, mao mạch, tiểu tĩnh mạch), dẫn đến triệu chứng ở nhiều hệ thống cơ quan khác nhau  Bệnh lý võng mạc ĐTĐ  Theo DRS (Diabetic Retinopathy study) và ETDRS (Early treatment diabetic retinopathy study), bệnh võng mạc do ĐTĐ được chia làm 3 giai đoạn: bệnh võng mạc không tăng sinh, bệnh võng mạc tỉền tăng sinh và bệnh võng mạc tăng sinh.  Bên cạnh tổn thương võng mạc, ĐTĐ còn có thể gây ra một số biến chứng khác ở mắt như đục thủy tinh thể, glaucoma (thường là góc mở).  Biến chứng thận do ĐTĐ  Tổn thương thận là một biến chứng nặng và thường gặp của ĐTĐ, là nguyên nhân hàng đầu gây suy thận giai đoạn cuối ở nhiều nước trên thế giới.

 Bệnh thận ĐTĐ tiến triển qua 5 giai đoạn: từ tăng mức lọc cầu thận, đến biểu hiện có microalbumin niệu, protein niệu thường xuyên và cuối cùng là suy thận [1],[5]. Biến chứng mạch máu lớn: ĐTĐ không phải là nguyên nhân đặc hiệu nhưng là yếu tố làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch lên 2 - 4 lần.  Bệnh lý mạch vành: triệu chứng ở bệnh nhân ĐTĐ thường nghèo nàn do hậu quả của biến chứng thần kinh, cơn đau thắt ngực có thể không điển hình hoặc chỉ biểu hiện trên điện tâm đồ. 5  Tai biến mạch máu não: ĐTĐ làm tăng tỷ lệ mắc, nguy cơ tử vong và các di chứng nặng nề do tai biến mạch máu não.

Ở bệnh nhân ĐTĐ, nhồi máu não, đặc biệt là nhồi máu ổ khuyết, gặp nhiều hơn xuất huyết não.  Bệnh mạch máu ngoại vi: chủ yếu là viêm tắc động mạch chi, gây loét và hoại tử chi.  Tăng huyết áp: là một biến chứng khá thường gặp của ĐTĐ [5]. Sự thay đổi tình trạng đông cầm máu ở người bệnh đái tháo đường Bảng 1.

Thay đổi của một số yếu tố tham gia đông cầm máu trong ĐTĐ [7] Yếu tố Nơi sản xuất Chức năng Nồng độ/hoạt Cơ chế đông máu tính trong ĐTĐ Yếu tố tổ chức Tế bào nội Khởi động Tăng Tăng insulin mạc, cơ trơn đông máu Tăng glucose mạch máu, Tăng AGE monocyte Tăng gốc ôxy hóa Yếu tố VII Gan Khởi động Tăng Tăng glucose đông máu Tăng triglyceride (Pro)thrombin Gan Chuyển Tăng Tăng glucose fibrinogen thành fibrin Fibrinogen Gan Tạo thành Tăng Tăng tổng hợp ở lưới fibrin gan do kháng insulin t-PA Chuyển Tăng hoặc giảm Rối loạn chức plasminogen năng tế bào nội thành plasmin mạc PAI-1 Tế bào nội Ức chế tiêu Tăng Tăng glucose mạc, gan, mô sợi huyết Kháng insulin mỡ, cơ trơn mạch máu vWF Tế bào nhân Liên kết tiểu Tăng Tổn thương tế khổng lồ và cầu với bào nội mạc TB nội mạc collagen 6 1. Sự thay đổi của một số yếu tố tham gia đông cầm máu Sự thay đổi ở những mức độ khác nhau của hầu hết các yếu tố tham gia vào hoạt động đông cầm máu đã được phát hiện ở người bệnh đái tháo đường (bảng 1. Kết quả cuối cùng của những thay đổi này phần lớn đều đưa đến tình trạng tăng đông và giảm tiêu sợi huyết. Rối loạn chức năng tế bào nội mạc mạch máu Hình 1.

Thay đổi chức năng nội mạc trong đái tháo đường [9] Chức năng cơ bản của các tế bào nội mạc mạch máu là đảm bảo sự lưu thông máu trong lòng mạch, ngăn ngừa sự hình thành các cục máu đông bằng cách ức chế sự ngưng tập của tiểu cầu, ngăn cản quá trình đông máu và kích thích hệ thống tiêu sợi huyết tại chỗ và duy trì tính hằng định nội mô trong mạch máu. Chức năng duy trì tính cân bằng nội mô mạch máu của nội mạc được thực hiện thông qua sự giải phóng các yếu tố bảo vệ mạch như NO, prostacyclin, bradykinin, Yếu tố tăng phân cực có nguồn gốc nội mạc (endothelium-derived hyperpolarizing factor - EDHF) cùng với những phân tử có hại như endothelin, các gốc ôxy hóa tự do (ROS), Yếu tố co mạch phụ thuộc cyclooxygenase có nguồn gốc nội mạc (endothelium-derived COX- 7 dependent vasoconstricting factor - EDCF), angiotensin II (AngII). Rối loạn chức năng hoạt động của nội mạc có thể dẫn đến mất cân bằng giữa các yếu tố bảo vệ mạch máu và các phân tử có hại, khởi động một chuỗi các sự kiện dẫn đến thúc đẩy sự hình thành của các mảng xơ vữa như tăng tính thấm nội mạc, ngưng tập tiểu cầu, kết dính bạch cầu, hoạt hóa phản ứng viêm… Những mảng xơ vữa được hình thành có thể tồn tại không triệu chứng trong nhiều năm và không gây ra hậu quả nào trên lâm sàng [9],[10]. Ở bệnh nhân ĐTĐ, tình trạng tăng đường huyết trực tiếp tấn công và làm tổn thương các tế bào nội mạc bằng cách gắn không hồi phục với collagen và các protein cấu trúc dưới nội mạc mạch máu, tạo thành các sản phẩm độc hại AGE (advanced glycation end products).

AGE tích tụ ở lớp dưới nội mạc trong suốt thời gian có tăng đường huyết và có liên quan trực tiếp với tình trạng xơ vữa và suy thận. AGE cũng làm thay đổi cấu trúc và đặc tính sinh lý học của màng đáy, dẫn đến sự thay đổi tính thấm và khả năng co giãn của mạch máu [14]. Thrombomodulin là một protein cơ bản của màng đáy. Tăng nồng độ của thrombomodulin trong huyết tương là bằng chứng của tổn thương nội mạc và gián tiếp phản ánh sự thiếu hiệu quả của con đường kháng đông qua protein C [15].

Ở người bệnh ĐTĐ type 2, tăng nồng độ thrombomodulin có liên quan với tình trạng tổn thương mạch máu lan tỏa, không đặc hiệu mô [16]. Một yếu tố chỉ điểm khác của tổn thương nội mạc là yếu tố von Willebrand (vWF), một glycoprotein được tổng hợp bởi các tế bào nhân khổng lồ và tế bào nội mạc mạch máu. Khi những tế bào này bị tổn thương, nồng độ của vWF trong huyết tương sẽ tăng lên và có thể gây ra tình trạng tăng đông [17]. Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy, nồng độ cao của vWF có thể dự báo sự xuất hiện và tiến triển của các bệnh lý tim mạch, trong khi các nghiên cứu can thiệp lại cho thấy, điều trị kiểm soát tốt ĐTĐ có thể giúp 8 giảm nồng độ của yếu tố này [18].

Tăng nồng độ của vWF có thể được phát hiện trước sự xuất hiện của ĐTĐ type 2 và có mối liên quan rõ rệt với sự tiến triển của các biến chứng mạch máu trong ĐTĐ [19]. Tình trạng tăng đường huyết mạn tính cùng với những rối loạn chuyển hóa khác như tăng huyết áp, rối loạn lipid máu hoặc tăng insulin máu cũng có thể gây tổn thương tế bào nội mạc, dẫn đến các biến chứng vi mạch đặc trưng của ĐTĐ như bệnh thận, võng mạc. Ngoài ra, cũng có giả thuyết cho rằng vi albumin niệu ở bệnh nhân ĐTĐ cũng là một yếu tố chỉ điểm của tổn thương mạch máu lan tỏa. Điều này giải thích mối liên quan giữa vi albumin niệu và tăng nồng độ thrombomodulin máu với các biến chứng mạch máu trong ĐTĐ [16].

Rối loạn chức năng tiểu cầu trong ĐTĐ Khi nội mạc mạch máu bị tổn thương, các tiểu cầu sẽ đến kết dính vào lớp dưới nội mạc nhờ yếu tố glycoprotein Iβ (GPIβ) và yếu tố von Willebrand (vWF) ở lớp collagen dưới nội mạc, hình dạng tiểu cầu thay đổi và bộc lộ các phân tử phospholipid tích điện âm và các thụ thể. Sự giải phóng adenosine diphosphate (ADP) từ các hạt tiểu cầu cùng với sự di chuyển của calcium dẫn đến sự thay đổi hình dạng tiểu cầu, từ đó bộc lộ phân tử glycoprotein IIbIIIa (GPIIbllla), cho phép sự tương tác giữa các tiểu cầu gây ra bởi các phân tử fibrinogen. Quá trình này khởi đầu cho hiện tượng ngưng tập tiểu cầu, sự bài tiết các hạt tiểu cầu sau đó sẽ lôi kéo các tiểu cầu khác đến thành mạch tạo thành nút tiểu cầu để tạm thời cầm máu và cách ly vị trí tổn thương [20]. Số lượng tiểu cầu trong máu ngoại vi ở người bệnh ĐTĐ không có sự thay đổi so với ở người bình thường nhưng tình trạng rối loạn chức năng của nội mạc mạch máu có thể dẫn đến sự hoạt hóa tại chỗ của tiểu cầu, đặc trưng bởi sự tăng kết dính và ngưng tập tiểu cầu [21].

Ngoài ra, tác dụng thẩm thấu của việc tăng đường huyết cũng làm tăng xu hướng ngưng tập và phóng thích hạt của tiểu cầu [22].