CHƯƠNG 1 : TỔNG QUAN 1. UNG THƯ NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC 1. Đại cương Ung thư nguyên bào võng mạc (UTNBVM) là loại u ác tính của võng mạc thần kinh chưa trưởng thành thường gặp nhất ở trẻ em. Mặc dù việc điều trị UTNBVM đã mở ra từ 100 năm qua cùng với những tiến bộ trong việc cứu sống bệnh nhân, thậm chí giữ được mắt và thị lực [13], nhưng những bước tiến trong 10 năm gần đây đã làm tất cả chuyên gia trong ngành phải sửng sốt.
Chiến lược điều trị UTNBVM đã mở ra khi vẫn chưa có các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm. Phương pháp xạ trị ngoài bắt đầu trong vòng 10 năm sau khi Roentgen phát hiện tia X mà không có các thí nghiệm khoa học nào trên mắt bị UTNBVM. [100] đã đưa xạ trị áp sát vào điều trị UTNBVM khi chưa được nghiên cứu trên người hay động vật. Liệu pháp LASER quang đông và áp lạnh cũng lần lượt được đưa vào điều trị mà không có các thử nghiệm lâm sàng.
Khi hóa trị toàn thân đã thay thế xạ trị ngoài trong điều trị UTNBVM từ giữa những năm 1990, chưa có thử nghiệm lâm sàng nào được thực hiện. Hơn nữa, phân loại UTNBVM cũng thay đổi làm cho việc đối chiếu với các dữ liệu trước đây gần như không thể thực hiện được. Mặc dù thiếu các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trong vòng 100 năm qua, tỉ lệ sống sót của bệnh nhân UTNBVM và mắt được điều trị bảo tồn ngày càng tăng. UTNBVM hiện nay là một loại ung thư ở trẻ em được chữa khỏi nhiều nhất và là một loại bệnh ung thư duy nhất không có các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm [14].
Đặc điểm di truyền UTNBVM bao gồm nhóm bệnh không di truyền và nhóm bệnh di truyền. Nhóm bệnh di truyền bao gồm bệnh truyền qua giao tử (tế bào sinh dục của cha hoặc mẹ đã mang gen bệnh) và bệnh do giao tử (do đột biến mới ở giao tử) [113]. Theo học thuyết Knudson, tính di truyền của UTNBVM mấu chốt có liên quan đến thời điểm xuất hiện của sự đột biến [45]: - Nếu sự đột biến lần thứ 1 xảy ra sau sinh thì sẽ gây ra UTNBVM không di truyền. Những bệnh nhân này không tiếp nhận di truyền từ cha mẹ hay qua giao tử và con cái sau này của họ cũng không tiếp nhận di truyền từ họ.
Tổn thương di truyền chỉ có ở tế bào u nguyên bào võng mạc. - Nếu sự đột biến lần thứ 1 xảy ra ở cha mẹ hay cha mẹ đã mang gen bệnh thì trường hợp này gọi là UTNBVM di truyền qua giao tử hay còn gọi là bệnh gia đình. Trường hợp này gen bệnh sẽ truyền cho con cái bệnh nhân sau này. Tổn thương di truyền có ở mọi loại tế bào, kể cả tế bào giao tử.
- Nếu sự đột biến lần thứ 1 xảy ra ngay giai đoạn tạo giao tử thì sẽ tạo ra UTNBVM di truyền do giao tử, gen bệnh sẽ truyền cho con cái sau này của bệnh nhi. Tổn thương di truyền có ở mọi loại tế bào, kể cả tế bào giao tử. UTNBVM di truyền chiếm 45% các trường hợp; 80% là dạng bệnh hai mắt, 15% dạng bệnh một mắt và 5% có u ở tuyến tùng hoặc đường giữa [99]. Con của bệnh nhân bị UTNBVM di truyền có 45% cơ hội mắc bệnh (trong đó 50% nguy cơ do di truyền và 90% do khả năng thâm nhập của gen).
Khoảng 55% UTNBVM là thể không di truyền, chỉ xuất hiện bệnh ở 1 mắt. Trong số các dạng bệnh không di truyền, 98% do mất cả hai alen RB1 trong tế bào tiền thân võng mạc, và 2% có các alen RB1 bình thường nhưng khởi phát bằng sự khuếch đại của gen sinh ung MYCN [83]. di truyền luôn luôn xuất hiện ở 1 mắt và được chẩn đoán bệnh muộn hơn [16]. Bảng 1-1: UTNBVM di truyền và không di truyền UTNBVM Di truyền Không di truyền Mắt bệnh 2 mắt (90 – 95%) 1 mắt (100%) Tuổi khởi phát Thường < 1 tuổi Từ dưới 1 đến 5 tuổi Tiền sử gia đình 10 – 20% Không U tuyến tùng, sarcôm xương, Ung thư thứ hai sarcôm mô mềm, melanôm và Không các ung thư khác 50% : truyền đột biến RB1 0 – 50% : phụ thuộc vào Di truyền cho con đột biến ở giao tử “Nguồn: Arupa G et al.
Biểu hiện lâm sàng Các triệu chứng thực thể và cơ năng ở mắt bị UTNBVM phụ thuộc vào kích thước và vị trí của khối u. Dấu hiệu thường gặp nhất là đồng tử trắng [23], thường gặp thứ hai là lác mắt, xảy ra khi u phát triển vào hoàng điểm, gây mất thị lực trung tâm, dẫn đến mất cảm nhận ánh sáng gây lác trong hoặc lác ngoài. Các dấu hiệu khác có thể gặp là xuất huyết tiền phòng, giả mủ tiền phòng, tăng nhãn áp (có thể có glôcôm tân mạch), viêm tổ chức hốc mắt. Giảm thị lực không phải là một dấu hiệu có giá trị ở trẻ nhỏ.
U nội nhãn thường không gây đau, trừ khi có biến chứng tăng nhãn áp hay viêm nội nhãn. UTNBVM phát triển hướng nội chủ yếu từ lớp trong của võng mạc hướng vào buồng dịch kính. UTNBVM phát triển hướng ngoại từ lớp ngoài của võng mạc hướng ra khoang dưới võng mạc và đội mô võng mạc lên. Đa số các UTNBVM có cả hai hình thức phát triển trên.
Bong võng mạc thường xảy. ra ở các khối u to do rò rỉ dịch từ mạch máu trong khối u [23]. Các tế bào u thường bong ra khỏi khối u và tiếp tục phát triển độc lập ở các vị trí mới, tạo ra các khối tế bào gọi là sự gieo rắc (seeding). Các u xâm lấn ở khoang dưới võng mạc có thể phát triển qua màng Bruch vào màng mạch, gây di căn theo đường máu.
U có thể gây tăng nhãn áp thứ phát do các nguyên nhân: (1) khối u phát triển đẩy mống mắt về phía trước làm nghẽn sự lưu thông thủy dịch, (2) màng tân mạch hình thành ngay trên mống mắt và lưới bè gây nghẽn và làm tăng áp lực nội nhãn. Tăng áp lực nội nhãn thứ phát do tân mạch ở mống mắt sẽ tiến triển nặng hơn khi chiếu xạ [46],[53]. Giải phẫu bệnh Hình ảnh “hoa hồng Flexner-Wintersteiner” là một đặc điểm vi thể thường gặp nhất của UTNBVM. Ngoài ra còn có dạng “hoa hồng Homer Wright” hoặc chỉ có các tế bào có bào tương ưa màu eosin gọi là “các bông hoa nhỏ” (fleurettes) [33].
Hình 1-1: Giải phẫu bệnh UTNBVM A - Hoa hồng Flexner-Wintersteiner: trung tâm rỗng, có màng. B - Hoa hồng Homer Wright: trung tâm lấp đầy bởi các bào tương kéo dài. C - Fleurettes: giống một nhóm tế bào cảm nhận ánh sáng. “Nguồn: Chévez-Barrios P, Gombos DS, 2010” [28].
Chẩn đoán Chẩn đoán UTNBVM thường dựa vào khám lâm sàng. Khám bệnh nhi đã được nhỏ thuốc giãn đồng tử dưới gây mê giúp đánh giá toàn bộ võng mạc. Dấu hiệu đại thể là khối u màu hồng kem hoặc trắng nhô vào phía trong dịch kính cho phép nghĩ đến UTNBVM. Các dấu hiệu khác như bong võng mạc, vẩn đục hay xuất huyết dịch kính, đục trung tâm giác mạc thường gây khó khăn khi khám đáy mắt, cần phải khảo sát thêm bằng hình ảnh siêu âm, CT scan, MRI [28].
Siêu âm: cho thấy hình ảnh khối u xuất phát từ võng mạc nhô vào dịch kính, có hiện tượng can xi hóa với phản âm cao, có thể thấy bong võng mạc một phần hoặc toàn bộ, vẩn đục dịch kính khi có hiện tượng gieo rắc. Siêu âm giúp đo kích thước và đếm số lượng u. Siêu âm Doppler màu cho phép khảo sát mạch máu trong u. Siêu âm còn giúp theo dõi diễn tiến u trong quá trình điều trị.
Hình ảnh xâm lấn củng mạc trên siêu âm là sự không liên tục của củng mạc có độ đặc hiệu là 100% [4]. Dấu hiệu khối u võng mạc có canxi hóa trên siêu âm giúp chẩn đoán đúng UTNBVM đến 82% [4]. CT scan: cho thấy hình ảnh khối u xuất phát từ võng mạc, bong võng mạc, dấu hiệu can-xi hóa, hiện tượng gieo rắc ở dịch kính và xâm lấn củng mạc. Không nên dùng CT Scan cho trẻ dưới 1 tuổi hoặc có đột biến gen RB1 do nguy cơ làm xuất hiện bệnh ung thư thứ phát do tia xạ.
CT Scan có giá trị trong chẩn đoán xâm lấn thị thần kinh với độ đặc hiệu là 100% [4]. MRI: giúp khảo sát kỹ hơn mô quanh nhãn cầu, thần kinh thị giác đoạn trong hốc mắt và có thể giúp phân biệt giữa bệnh Coats và UTNBVM. Tất cả các bệnh nhi có tiền sử gia đình bị UTNBVM cần được khám mắt ngay sau sinh bởi bác sĩ nhãn khoa để có thể phát hiện bệnh sớm. Xâm lấn và di căn UTNBVM thường di căn vào hệ thần kinh trung ương, xương và tủy xương, ít di căn đến các cơ quan nội tạng như gan hay hạch bạch huyết.
Biểu hiện lâm sàng của u di căn rất khác nhau phụ thuộc vào cơ quan tổn thương. Các bệnh nhi có di căn đều có dấu hiệu tái phát tại chỗ trong vòng 12-18 tháng sau lần điều trị hiệu quả đầu tiên. Chụp phim CT scan cho bệnh nhi UTNBVM thể di truyền cần chú ý vùng tuyến tùng. Bệnh nhi có nguy cơ cao cần được chụp CT scan hoặc MRI não và hốc mắt định kỳ [28],[42].
Các xét nghiệm tầm soát di căn khi có nghi ngờ: - MRI sọ não, hốc mắt. - Chọc dò dịch não tủy làm xét nghiệm tế bào học. - MRI tủy sống khi có tổn thương thần kinh trung ương hoặc có dấu hiệu thần kinh khu trú tương ứng. - CT scan bụng.
- Chụp X quang hoặc CT scan xương. - Sinh thiết tủy xương. Phân loại UTNBVM Đối với UTNBVM nội nhãn, hệ thống phân loại đầu tiên được Reese và Ellsworth giới thiệu vào những năm 1960 khi xạ trị ngoài được sử dụng đầu tay trong điều trị bảo tồn UTNBVM [58]. Phân loại này giúp tiên lượng khả năng điều trị thành công cho từng nhóm u với xạ trị ngoài.
Vào những năm 1990, khi hóa trị toàn thân được đưa vào điều trị UTNBVM, hệ thống phân loại Reese-Ellsworth không còn phù hợp, do đó sơ đồ phân loại mới đã ra đời: Phân loại UTNBVM nội nhãn quốc tế (IIRC) [84]. Phân loại này có nhiều phiên bản khác nhau với cùng một hệ thống phân loại từ nhóm A đến nhóm E, bao gồm: phiên bản Philadelphia, phiên bản của bệnh. viện nhi đồng Los Angeles (Children's Hospital of Los Angeles - CHLA), và của nhóm ung thư trẻ em (Children's Oncology Group - COG). Các phiên bản này khác nhau chủ yếu ở đặc điểm của nhóm D [35],[84].