Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Bệnh tâm thần phân liệt 1. Khái niệm về tâm thần phân liệt Thuật ngữ “Schizophrenia” gọi là tâm thần phân liệt (TTPL) bắt nguồn từ chữ Hy Lạp “Schizo” có nghĩa là chia tách, phân rời và “phrenia” có nghĩa là tâm hồn, TTPL là một nhóm bệnh có bệnh sinh khác nhau. Đây là một bệnh loạn thần nặng tiến triển từ từ, có khuynh hướng mạn tính, căn nguyên hiện nay chưa rõ ràng, làm cho người bệnh dần dần tách khỏi cuộc sống bên ngoài, thu dần vào thế giới bên trong, làm cho tình cảm trở nên khô lạnh dần, khả năng làm việc, học tập ngày càng sút kém, có những hành vi, ý nghĩ kỳ dị, khó hiểu [3], [4].
Bệnh TTPL có các rối loạn đặc trưng như: rối loạn tư duy, rối loạn cảm xúc và hành vi. Các triệu chứng này gồm nhóm các triệu chứng dương tính như: hoang tưởng, ảo giác, căng trương lực; và các triệu chứng âm tính như: cảm xúc cùn mòn, vô cảm, thu hẹp quan hệ xã hội, thu mình, suy giảm thích thú, tư duy và ngôn ngữ nghèo nàn [5]. Theo Bùi Quang Huy (2011), TTPL là mô ̣t bê ̣nh tâm thần nă ̣ng với các triê ̣u chứng lâm sàng rất đa dạng. Tổn thương của bê ̣nh thể hiê ̣n ở nhâ ̣n thức, tri giác, tư duy, cảm xúc, hành vi…Các triệu chứng của bệnh có thể khác nhau ở các bệnh nhân và chúng thay đổi theo thời gian, nhưng tác động của bệnh đối với bệnh nhân thường là nghiêm trọng và kéo dài.
Bệnh thường bắt đầu ở tuổi 25 và kéo dài suốt đời, gặp ở mọi tầng lớp xã hội. Bệnh nhân dần trở thành gánh nặng cho gia đình và cho xã hội [3]. Đa số các nhà tâm thần học đều thống nhất rằng: bản chất của bệnh TTPL là sự chia cắt tính thống nhất hoạt động tâm thần, gây rối loạn các chức năng tâm thần. Quá trình tiến triển mạn tính của bệnh dẫn đến sự biến đổi nhân cách người bệnh theo kiểu phân liệt: thiếu hoà hợp, tự kỷ, tư duy nghèo luan an 4 nàn, cảm xúc cùn mòn, trí tuệ sa sút, hành vi lập dị thụ động… 1.
Bệnh sinh tâm thần phân liệt 1. Vai trò của di truyền * Nghiên cứu về gia đình bệnh nhân Có nhiều bằng chứng đáng tin cậy cho thấy có vai trò rõ ràng của gen di truyền trong bệnh TTPL [1], [3], [6]. Những người họ hàng bậc 1 của bệnh nhân TTPL (bố, mẹ, anh, chị em và con) có tỷ lệ cùng bị bệnh này rất cao. Còn những người họ hàng bậc 2 (cô, dì, chú, bác, ông, bà và cháu) của bệnh nhân có tỷ lệ cùng bị TTPL giảm đi nhiều.
Tuy nhiên, tỷ lệ cùng bị bệnh TTPL ở các cặp sinh đôi cùng trứng chỉ từ 40-50% mặc dù họ có bộ gen di truyền giống hệt nhau [1], [7], [17]. Điều này chỉ ra rằng gen di truyền không phải là nguyên nhân duy nhất gây ra TTPL. Người ta tin rằng hiện nay có một số gen góp phần gây ra bệnh TTPL, nhưng những gen bệnh này cần phối hợp với các yếu tố khác mới gây ra bệnh TTPL [1], [8], [9], [10], [11], [17], [19]. Các yếu tố môi trường không thuận lợi là các biến cố trong quá trình mang thai của phụ nữ, trẻ em sống trong môi trường căng thẳng.
Khi một người mang một lượng gen bệnh đủ lớn, kết hợp với yếu tố môi trường bất lợi nêu trên, họ có thể bị bệnh TTPL. Còn người có ít gen bệnh hơn, nếu tiếp xúc với các yếu tố môi trường không thuận lợi, vẫn có thể vượt qua mà không bị TTPL [1], [17]. Người ta không tìm thấy một gen đơn lẻ nào có khả năng gây ra bệnh TTPL. Nguy cơ mắc bệnh TTPL liên quan với các gen ở nhiều nhiễm sắc thể [3], [12], [15], [16], [17], [19].
Tuy vai trò gây bệnh của mỗi một gen di truyền là tương đối nhỏ, nhưng với một nhóm gen bệnh đủ lớn thì nguy gây bệnh TTPL là rất cao. Nghiên cứu di truyền mức độ phân tử sử dụng các phương pháp mới để xác định trình tự gen trên người nói chung và gen trong nhiều bệnh, gồm cả TTPL. Phương pháp đầu tiên dựa trên ADN là phân tích liên kết, nhằm phát luan an 5 hiện các vùng trong bộ gen ở các mẫu của các gia đình bị bệnh và các cặp anh chị em mà không xác định biến đổi của alen cụ thể. Các nghiên cứu di truyền phân tử trong TTPL tiếp sau là giải pháp “gen ứng viên”, với thiết kế bệnh- chứng để tìm hiểu các gen có khả năng gây mắc bệnh.
Giải pháp này dựa trên phát hiện từ phân tích liên kết dựa theo vị trí hoặc chức năng (ví dụ: các gen mã hóa các protein liên quan chất dẫn truyền thần kinh dopamin hay serotonin). Hiện đuợc biết có tới trên 1000 gen ứng viên, với một số được quan tâm nhiều trong số đó như C4, PRODH, GRM3, DISC1, ZNF804A, COMT. được đề cập tới ở đây [3], [9], [10], [11], [12], [15], [16], [17], [19], [37], trong đó quan tâm chủ yếu về đa hình đơn nucleotid ở các gen này. Đa hình đơn nucleotid (single nucleotide polymorphism, SNP) (sau đây gọi tắt là đa hình) là loại biến đổi di truyền phổ biến nhất ở người.
Mỗi đa hình đại diện cho một sự khác biệt ở một nucleotid (đơn vị cơ sở trên ADN). Ví dụ, một đa hình có thể thay thế cho nucleotid cytosin (C) bằng nucleotid thyamin (T) ở một chuỗi ADN [9], [10], [11]. * Các nghiên cứu về một số gen bệnh Đầu tiên nói về gen Component 4 (C4): gen có hai vị trí alen gần nhau gọi là C4A, C4B và được nghiên cứu nhiều nhất những năm gần đây. Năm 1985, Rudduck và CS.
nghiên cứu gen C4 ở 165 bệnh nhân TTPL và 330 người khỏe mạnh thấy có sự biến đổi về alen và kiểu gen ở C4B trong số những bệnh nhân TTPL so với nhóm chứng. Để khẳng định vai trò quan trọng của gen C4 trong cơ chế bệnh sinh TTPL thì Sekar và CS. Khi nghiên cứu về gen Proline dehydrogenase (PRODH) thì Ota và CS. (2014) chỉ ra rằng đa hình rs2904552 liên quan với TTPL, mối liên quan này luan an 6 thể hiện ở tần suất alen G (p=0,002) và kiểu gen GG (p=0,048) khi phân tích trên 12 đa hình của gen PRODH ở 192 bệnh nhân TTPL và 179 người khỏe mạnh.
Đồng thời tác giả cũng khẳng định gen PRODH làm thay đổi chức năng của vỏ não ở bệnh nhân TTPL [11]. Còn Guo và CS. Với gen Glutamate receptor metabotropic 3 (GRM3) thì Fujii và CS. Theo Bishop và CS.
(2011) khi nghiên cứu 95 bệnh nhân TTPL thì thấy đa hình rs1989796 và rs1476455 của gen GRM3 có liên quan đến các triệu chứng loạn thần thông qua thang điểm đánh giá loạn thần ngắn. Đối với alen C của đa hình rs1476455 có điểm số về đánh giá loạn thần ngắn cao hơn đáng kể so với người mang alen A (55,1 ± 10,4 so với 48,3±9,2; F=7,6; p=0,0071). Ngoài ra với alen C của đa hình rs1989796 có điểm số về đánh giá loạn thần ngắn cao hơn đáng kể so với người mang alen T (50,1±5,7 so với 55,8±10,5; F=7,1; p=0,0091). Điều này cũng được khẳng định bởi Saini và CS.
Một gen nữa cũng được nhiều nhà nghiên cứu trên thế giới tập trung phân tích đó là gen Disrupted-in-schizophrenia-1 (DISC1), gen này được nhận diện toàn diện có liên quan đến TTPL trong nghiên cứu di truyền học ở người Scotland với 2 đa hình rs751229 và rs 3738401 [16]. Gen DISC1 ở người Châu Á là mối quan tâm lớn nhất của các nhà nghiên cứu, theo Kim và CS. (2008) khẳng định vai trò của đa hình rs821616 ở 303 bệnh nhân luan an 7 TTPL và 300 người khỏe mạnh Hàn Quốc với p=0,015. Sau đó Norlelawati và CS.
(2015) khi nghiên cứu vai trò của rs4658971, rs1538979 và rs2509382 ở vị trí 11q14.3 của DISC1 ở 225 bệnh nhân TTPL và 350 người khỏe mạnh thuộc dân tộc Mã Lai, tác giả thấy đa hình rs4658971 (p=0,030; OR=1,43) và đa hình rs1538979 (p=0,036; OR=1,35) có liên quan với TTPL; khi tìm mối liên quan của đa hình với giới tính thì tác giả thấy rằng đa hình rs2509382 liên quan mật thiết với nam giới ở TTPL (p=0,0082; OR=2,16) [17], [18]. Rối loạn các chất dẫn truyền thần kinh trung ương * Dopamin Trong số các giả thuyết hiện đại về TTPL, giả thuyết nhận được nhiều thời gian và công sức nhất chính là giả thuyết về dopamin. Kaplan (2007) đã cho rằng TTPL là hậu quả của hiện tượng tăng nồng độ dopamin ở khe synap của các tế bào thần kinh hệ dopamin ở não. Mặt khác, nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh được sự tăng hoạt động của các thụ cảm thể dopamin ở não mà rõ ràng nhất là tăng hoạt động các thụ cảm thể dopamin D2 ở não [19].
Một bằng chứng gián tiếp về tăng hoạt động của các thụ cảm thể dopamin trong TTPL là hiệu quả điều trị TTPL của thuốc an thần kinh. Các thuốc này có tác dụng điều trị TTPL do tác dụng ức chế các thụ thể dopamin D2. Hiệu lực của thuốc phụ thuộc khả năng tác động của thuốc trên thụ cảm thể D2. Frankle và CS.
Phân tích tổng hợp của Howes và CS. luan an 8 * Seretonin Giả thuyết serotonin trong TTPL xuất phát từ những nghiên cứu sớm về tương tác giữa chất gây ảo giác D-lysergic acid diethylamide và serotonin ở các hệ thống ngoại vi. Các nghiên cứu gần đây cho thấy hai nhóm gây ảo giác tâm thần-indoleamin (như D-lysergic acid diethylamide) và phenethylamin (như mescaline) tạo tác dụng trung ương qua tác động lên các thụ thể serotonin. Các dấu hiệu mạnh mẽ nhất chứng tỏ rằng serotonin đóng một vai trò trong TTPL là hiệu quả của thuốc chống loạn thần không điển hình mới đối kháng serotonin, có tác dụng làm giảm triệu chứng dương tính ở bệnh nhân TTPL tốt hơn so với thuốc đối kháng dopamin [1].
Khi tổng hợp 50 nghiên cứu trên 8 thụ cảm thể serotonin khác nhau ở 684 bệnh nhân TTPL và 675 người khỏe mạnh, Selvaraj và CS. (2014) cho thấy các thụ thể tăng là 5-HT1A vùng trán trước tăng (85 bệnh nhân và 94 người khỏe mạnh) và thụ thể 5-HT2A vùng trán trước (168 bệnh nhân và 163 người khỏe mạnh) trong TTPL so với chứng. Tác giả kết luận rằng rối loạn chức năng hệ serotonergic có vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của TTPL [22]. Những năm gần đây các nghiên cứu về serotonin càng được chú trọng, nghiên cứu Lowe và CS.
Như vậy, rối loạn serotonin là một nguyên nhân dẫn đến bệnh TTPL, nhưng thể hiện qua tương tác serotonin-dopamin trong não bộ của bệnh nhân TTPL.