Tổng quan luận án

Ung thư đại trực tràng là bệnh lý ác tính phổ biến trên phạm vi toàn cầu và có xu hướng gia tăng liên tục. Theo số liệu ghi nhận của tổ chức IARC (Globocan 2012), mỗi năm thế giới có khoảng 1.361.000 ca mắc mới và 694.000 ca tử vong, trong đó ung thư đại trực tràng đứng thứ ba về tỷ lệ mắc và đứng thứ tư về tỷ lệ tử vong do ung thư. Khoảng một phần ba các trường hợp ung thư đại trực tràng nằm tại vị trí trực tràng. Tỷ lệ mắc có sự khác biệt rõ rệt theo vùng địa lý: nhóm quốc gia có tỷ lệ mắc cao nhất gồm Australia, New Zealand, các nước Tây Âu và Bắc Mỹ; nhóm có tỷ lệ trung bình gồm Đông Á, Đông Nam Á, Tây Á, Mỹ Latinh và Nam Phi; nhóm có tỷ lệ thấp nhất nằm ở khu vực Tây Phi. Tại Việt Nam, theo số liệu ghi nhận ung thư quần thể tại Hà Nội giai đoạn 2008–2010, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nữ giới là 13,7/100.000 dân và ở nam giới là 17,1/100.000 dân.

Nguy cơ tử vong của bệnh nhân ung thư trực tràng liên quan trực tiếp đến ba cơ chế bệnh sinh: ung thư lan tràn xâm lấn tại chỗ, di căn theo đường tuần hoàn máu và di căn qua mạng lưới bạch huyết. Trong đó, hệ thống bạch huyết là con đường lan tràn phổ biến nhất, với khoảng 30% đến 50% người bệnh có tình trạng di căn hạch vùng tại thời điểm chẩn đoán và điều trị. Tình trạng di căn hạch bạch huyết vùng là biến số độc lập mang giá trị quyết định trong đánh giá tiên lượng và định hướng chiến lược điều trị bổ trợ (hóa trị, xạ trị).

Về mặt ngoại khoa, kỹ thuật phẫu thuật cắt mạc treo trực tràng (Total Mesorectal Excision – TME) cùng với việc thắt cuống mạch mạc treo tràng dưới tận gốc một cách có hệ thống đã trở thành tiêu chuẩn vàng trong điều trị triệt căn ung thư trực tràng. Phẫu thuật TME bảo đảm lấy bỏ toàn bộ tổ chức xơ mỡ bao quanh trực tràng nằm trong lá cân mạc treo, từ đó thu thập được tối đa số lượng hạch bạch huyết và làm giảm đáng kể nguy cơ tái phát tại vùng chậu. Các khuyến cáo quốc tế từ Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ (AJCC) và Hiệp hội Chống ung thư Quốc tế (UICC) đều thống nhất tiêu chuẩn nạo vét tối thiểu 12 hạch bạch huyết trên mỗi bệnh phẩm để phân loại giai đoạn N một cách chính xác. Bên cạnh kỹ thuật mô bệnh học thường quy bằng nhuộm Hematoxylin - Eosin (HE) vốn có độ nhạy hạn chế đối với các ổ di căn nhỏ dưới 2 mm, xét nghiệm hóa mô miễn dịch (HMMD) với các kháng thể kháng Cytokeratin hoặc CEA đã được ứng dụng nhằm xác định các tế bào ung thư biểu mô di căn vi thể (vi di căn và cụm tế bào u cô lập). Tại Việt Nam, các nghiên cứu chuyên sâu đánh giá đồng bộ giữa đặc điểm di căn hạch, vi di căn hạch và kết quả sống thêm sau phẫu thuật TME vẫn chưa có nhiều công trình được công bố đầy đủ.

Xuất phát từ thực tiễn trên, đề tài luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Trần Anh Cường được triển khai nhằm thực hiện 2 mục tiêu cụ thể:

  1. Phân tích đặc điểm di căn hạch và một số yếu tố nguy cơ của nhóm bệnh nhân ung thư trực tràng được phẫu thuật triệt căn tại Bệnh viện K.
  2. Đánh giá kết quả điều trị của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu của luận án:

  • Đối tượng nghiên cứu: Gồm 116 bệnh nhân được chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tuyến trực tràng bằng mô bệnh học, chưa có di căn xa (giai đoạn M0), được phẫu thuật triệt căn cắt trực tràng và mạc treo trực tràng (TME) tại Bệnh viện K Trung ương.
  • Phạm vi không gian: Nghiên cứu được thực hiện tại Khoa Ngoại Tổng hợp và các đơn vị liên quan thuộc Bệnh viện K Trung ương, Hà Nội.
  • Phạm vi thời gian: Thời gian thu thập dữ liệu và theo dõi bệnh nhân diễn ra từ tháng 01/2012 đến tháng 12/2015.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa các thành tựu nghiên cứu kinh điển và hiện đại trong và ngoài nước liên quan đến giải phẫu, giải phẫu bệnh, chẩn đoán hình ảnh và các phương pháp điều trị đa mô thức đối với ung thư trực tràng:

  • Về giải phẫu và kỹ thuật cắt mạc treo trực tràng (TME): Năm 1982, phẫu thuật viên người Anh Heald đã đưa ra khái niệm và kỹ thuật cắt toàn bộ mạc treo trực tràng (TME). Kỹ thuật này đã tạo ra bước chuyển biến căn bản trong ngoại khoa ung thư trực tràng, giúp hạ tỷ lệ tái phát tại chỗ vùng tiểu khung từ mức 14%–30% trong phẫu thuật kinh điển xuống còn 5%–7%. Frank H. Netter (2016) cùng các tác giả giải phẫu học mô tả chi tiết đường đi của hệ mạch máu trực tràng (động mạch trực tràng trên, giữa, dưới, cùng giữa) và đám rối thần kinh hạ vị, cung cấp mốc giải phẫu quan trọng cho phẫu thuật bảo tồn chức năng tiết niệu - sinh dục.
  • Về lịch sử phẫu thuật triệt căn và phẫu thuật bảo tồn cơ thắt: Giai đoạn 1860–1890, Eduard Quénu (Pháp) và William Ernest Miles (Anh) đã hoàn thiện kỹ thuật phẫu thuật cắt cụt trực tràng đường bụng - tầng sinh môn (phẫu thuật Miles), loại bỏ toàn bộ trực tràng, cơ thắt và làm hậu môn nhân tạo vĩnh viễn. Hartman (1921) đề xuất phẫu thuật cắt trực tràng, làm hậu môn nhân tạo đầu trên và đóng kín mỏm dưới trong các ca cấp cứu hoặc thể trạng yếu. Babcock (1932) và Bacon phát triển phẫu thuật cắt trực tràng kéo đại tràng qua ống hậu môn. Năm 1972, Arthur Geoffrey Parks cùng Malafosse hoàn thiện kỹ thuật cắt trực tràng bảo tồn cơ thắt qua đường bụng - hậu môn (phẫu thuật Parks - Malafosse) cho các khối u cách rìa hậu môn 4–5 cm. Jacobs (1991) và Sackier (1992) mở đầu kỷ nguyên phẫu thuật nội soi trong cắt đoạn đại tràng và cắt cụt trực tràng.
  • Về đặc điểm di căn hạch và các yếu tố liên quan: Tác giả Bazluova ghi nhận tỷ lệ di căn hạch là 20,7% ở khối u chưa xâm lấn hết thành trực tràng và tăng lên 43,4% khi u đã phá hủy toàn bộ thành trực tràng. Bacon chứng minh kích thước u liên quan chặt chẽ với xâm lấn hạch: 28,5% khi u chiếm dưới 1/4 chu vi so với 64% khi u chiếm toàn bộ chu vi lòng ruột. Nghiên cứu của Coller và cộng sự chỉ ra hình dạng u ảnh hưởng đến di căn hạch: thể sùi có tỷ lệ di căn hạch 57,8% trong khi thể thâm nhiễm lên tới 83,3%. Helen và cộng sự tổng hợp dữ liệu khẳng định u xâm lấn sâu, độ mô học cao và tuổi trẻ là các yếu tố dự báo nguy cơ di căn hạch cao.
  • Về vi di căn hạch và xét nghiệm hóa mô miễn dịch: Theo phân loại của AJCC, các ổ tế bào ung thư trong hạch được chia thành tế bào u cô lập (Isolated Tumor Cells – ITCs, kích thước < 0,2 mm) và vi di căn (micrometastasis, kích thước từ 0,2 mm đến 2,0 mm). Nghiên cứu của Oberg và cộng sự cho thấy nhuộm HMMD phát hiện được vi di căn ở 32% trường hợp hạch âm tính trên nhuộm HE thường quy. Nicastri và cộng sự, Iddings và Nicastri khẳng định sự hiện diện của vi di căn hạch làm giảm đáng kể thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ của người bệnh giai đoạn I và II. Kông và cộng sự ứng dụng kỹ thuật PCR phát hiện các dấu ấn sinh học CEA, CK20 và guanylyl cyclase C nhằm gia tăng độ nhạy chẩn đoán vi di căn.
  • Về sinh học phân tử và điều trị đích: Tình trạng thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR) biểu hiện quá mức ở 49%–82% bệnh nhân ung thư đại trực tràng. Các thử nghiệm lâm sàng chỉ ra rằng các thuốc kháng thể đơn dòng ức chế EGFR như Cetuximab và Panitumumab chỉ có hiệu quả ở bệnh nhân không mang đột biến gen KRAS (ở codon 12, 13 của exon 2 cũng như các đột biến ngoài exon 2) và không có đột biến NRAS. Đột biến gen BRAF cũng là yếu tố tiên lượng bổ sung. Kháng thể đơn dòng Bevacizumab (kháng VEGF) ngăn chặn tân tạo mạch máu, được phối hợp trong các phác đồ hóa trị toàn thân.

Vị trí của luận án: Luận án đóng vai trò là một công trình nghiên cứu lâm sàng - cận lâm sàng chuyên sâu tại Bệnh viện K, giải quyết khoảng trống dữ liệu thực chứng tại Việt Nam về đặc điểm di căn hạch vùng, phân tích mối liên quan giữa di căn hạch với các đặc tính lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học và đánh giá hiệu quả phẫu thuật cắt mạc treo trực tràng (TME) thông qua tỷ lệ sống thêm 3 năm.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và hệ thống phân loại

Luận án dựa trên các nguyên lý giải phẫu định khu khoang chậu hông, sinh lý lưu chuyển dòng bạch huyết của mạc treo trực tràng và cơ chế phân tử của quá trình xâm nhập mạch - xuất mạch:

  • Khung giải phẫu mạc treo trực tràng (MTTT): Là cấu trúc mô mỡ - liên kết bao bọc phía sau bên trực tràng, giới hạn ngoài bởi cân trực tràng (fascia recti). Dòng bạch huyết trong MTTT dẫn lưu chủ yếu lên trên theo động mạch trực tràng trên về hạch trung gian Mondor, sau đó về hạch cuống mạch mạc treo tràng dưới và hạch cạnh động mạch chủ bụng. Khi khối u tiến triển, dòng bạch huyết có thể trào ngược xuống dưới khối u vài centimet.
  • Cơ chế xâm nhập và di căn tế bào u: Tế bào ung thư biến đổi các phân tử dính cadherin màng làm giảm liên kết giữa các tế bào biểu mô, tăng thụ thể với laminin trên màng đáy, đồng thời tiết các enzym tiêu đạm (cathepsin D, metalloproteinase, cystein protease) để phá vỡ màng đáy và chất nền ngoại bào, xâm nhập mạng bạch huyết.
  • Hệ thống phân loại mô bệnh học: Áp dụng phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2000 và bản cập nhật WHO 2010), chia ung thư biểu mô tuyến thành các phân type (tuyến thông thường, tuyến trứng cá dạng sàng, tuyến chế nhầy, thể tủy, tế bào nhẫn, tuyến vảy...). Phân độ biệt hóa tế bào theo Dukes (độ 1: biệt hóa cao, độ 2: biệt hóa vừa, độ 3: biệt hóa kém) và 7 tiêu chuẩn của Jass.
  • Hệ thống phân loại giai đoạn bệnh: Đối chiếu và áp dụng phân loại Dukes (1932), phân loại Astler - Coller và hệ thống phân loại TNM theo AJCC/UICC ấn bản năm 2010.
Giai đoạn AJCC 2010 T N M Phân loại Dukes Phân loại Astler - Coller
Giai đoạn 0 Tis N0 M0 - -
Giai đoạn I T1, T2 N0 M0 A A (T1), B1 (T2)
Giai đoạn IIa T3 N0 M0 B B2
Giai đoạn IIb T4a N0 M0 B B2
Giai đoạn IIc T4b N0 M0 B B3
Giai đoạn IIIa T1-T2 N1/N1c M0 C C1
T1 N2a M0 C C1
Giai đoạn IIIb T3-T4a N1/N1c M0 C C2
T2-T3 N2a M0 C C1/C2
T1-T2 N2b M0 C C1
Giai đoạn IIIc T4a N2a M0 C C2
T3-T4a N2b M0 C C2
T4b N1/N2 M0 C C3
Giai đoạn IVa Mọi T Mọi N M1a D D
Giai đoạn IVb Mọi T Mọi N M1b D D
  • Đánh giá mức độ xâm lấn u: Thăm trực tràng phân loại theo Mason Y. (4 mức độ) và phân loại 2 giai đoạn (u khu trú ở thành trực tràng và u xâm lấn qua thành trực tràng). Chụp cắt lớp vi tính phân loại xâm lấn theo Theoni (giai đoạn 1 đến giai đoạn 4).

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả tiến cứu kết hợp theo dõi dọc.
  • Cỡ mẫu nghiên cứu: Toàn bộ 116 bệnh nhân thỏa mãn các tiêu chuẩn chọn mẫu trong thời gian từ tháng 01/2012 đến tháng 12/2015. Cỡ mẫu tính theo công thức ước tính tỷ lệ trong quần thể: $$n = Z^2_{1-\alpha/2} \frac{p(1-p)}{\Delta^2}$$
  • Tiêu chuẩn lựa chọn:
    1. Bệnh nhân được chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tuyến trực tràng bằng xét nghiệm giải phẫu bệnh;
    2. Chưa có di căn xa trên lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh (giai đoạn M0);
    3. Được phẫu thuật triệt căn theo nguyên tắc cắt trực tràng và mạc treo trực tràng (TME);
    4. Có đầy đủ hồ sơ bệnh án và được theo dõi định kỳ sau mổ.
  • Tiêu chuẩn loại trừ:
    1. Không thỏa mãn đầy đủ các tiêu chuẩn lựa chọn nêu trên;
    2. Ung thư trực tràng tái phát hoặc tổn thương ung thư từ cơ quan khác di căn đến trực tràng;
    3. Bệnh nhân mắc ung thư phối hợp ở cơ quan khác.
  • Nguồn dữ liệu: Hồ sơ bệnh án nội trú, biên bản phẫu thuật, kết quả xét nghiệm huyết học (hồng cầu, hemoglobin), định lượng kháng nguyên ung thư phôi thai CEA huyết thanh trước mổ, hình ảnh nội soi, kết quả chụp cắt lớp vi tính/cộng hưởng từ tiểu khung, phiếu xét nghiệm mô bệnh học nhuộm HE và nhuộm hóa mô miễn dịch phát hiện vi di căn hạch vùng tại Bệnh viện K.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 cung cấp cơ sở lý luận giải phẫu học, sinh học ung thư và cập nhật các phương thức điều trị ung thư trực tràng:

  • Giải phẫu trực tràng và mạc treo trực tràng: Trực tràng có chiều dài từ 14–18 cm, gồm bóng trực tràng (12–15 cm) nằm trong chậu hông bé và ống hậu môn (2–3 cm). Niêm mạc có 3 van ngang (cụt, cùng dưới, cùng trên tương ứng các vị trí cách rìa hậu môn 7, 11, 12 cm). Mạc treo trực tràng là khoang xơ mỡ bao phủ 3/4 chu vi sau bên trực tràng dưới phúc mạc, chứa toàn bộ mạng mạch máu và bạch huyết vùng. Về mặt ung thư học, đối với khối u trực tràng cao, diện cắt bờ dưới mạc treo trực tràng phải cách u tối thiểu 5 cm; đối với khối u trực tràng giữa và thấp, bắt buộc phải cắt toàn bộ mạc treo trực tràng và diện cắt thành trực tràng phía dưới u tối thiểu 2 cm.
  • Hệ thống mạch máu và thần kinh: Động mạch trực tràng trên là nhánh tận của động mạch mạc treo tràng dưới, cấp máu chính cho bóng trực tràng; động mạch trực tràng giữa (tồn tại 50% các trường hợp) xuất phát từ động mạch chậu trong; động mạch trực tràng dưới xuất phát từ động mạch lỗ bịt. Hệ thống thần kinh tự chủ gồm đám rối thần kinh hạ vị trên (giao cảm L1–L3) và các nhánh thần kinh phó giao cảm (S2–S4) tạo nên cân mạch thần kinh Walsh; tổn thương các cấu trúc này trong phẫu thuật dẫn đến rối loạn chức năng tiết niệu - sinh dục với tỷ lệ từ 21% đến 44%.
  • Phân bố hạch bạch huyết và cơ chế di căn: Hệ bạch huyết trực tràng chia thành 3 nhóm chính: hạch trong mạc treo trực tràng (dẫn lưu dọc động mạch trực tràng trên về hạch Mondor và động mạch mạc treo tràng dưới), hạch dưới cân lá thành (dẫn lưu về hạch chậu trong) và hạch hố ngồi trực tràng (dẫn lưu từ ống hậu môn về hạch lỗ bịt và hạch bẹn).
  • Đặc điểm mô bệnh học và vi di căn: Ung thư biểu mô tuyến chiếm 90%–95% (hoặc lên đến 98% theo một số thống kê mô học). Nhuộm hóa mô miễn dịch bằng kháng thể kháng Cytokeratin (CK20, CK AE1/AE3) hoặc CEA cho phép phát hiện vi di căn (kích thước 0,2–2,0 mm) và tế bào u cô lập (< 0,2 mm) ở 19%–32% trường hợp hạch âm tính trên nhuộm HE.
  • Tổng quan các phương pháp chẩn đoán và điều trị: Phân tích vai trò của thăm trực tràng, soi trực tràng, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ (độ nhạy 95%, độ đặc hiệu 90% trong đánh giá xâm lấn và hạch), siêu âm nội trực tràng (chẩn đoán giai đoạn T chính xác 80%–95%, giai đoạn N chính xác 70%–80%) và xét nghiệm CEA huyết thanh. Trình bày các kỹ thuật ngoại khoa (phẫu thuật Miles, phẫu thuật cắt đoạn trực tràng bảo tồn cơ thắt, phẫu thuật Parks - Malafosse, cắt u qua đường hậu môn, phẫu thuật nội soi), các phác đồ xạ trị (tiền phẫu 45–50,4 Gy trong 5 tuần cho giai đoạn T3-T4; hậu phẫu 45–50 Gy; xạ trị sandwich; xạ trị nội trực tràng triệt căn Papillon 90–120 Gy), hóa trị bổ trợ (FOLFOX4, FOLFOX6, CapeOX, FOLFIRI) và điều trị đích bằng kháng thể đơn dòng (Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp tổ chức thu thập số liệu và triển khai kỹ thuật nghiên cứu:

  • Thiết kế nghiên cứu mô tả tiến cứu trên 116 bệnh nhân ung thư trực tràng được phẫu thuật triệt căn TME tại Bệnh viện K Trung ương từ tháng 01/2012 đến tháng 12/2015.
  • Quy trình nghiên cứu bao gồm: Khám lâm sàng toàn diện, thăm trực tràng xác định tính chất khối u; đánh giá cận lâm sàng bằng xét nghiệm máu, nồng độ CEA trước mổ, nội soi sinh thiết, chụp cắt lớp vi tính hoặc chụp cộng hưởng từ tiểu khung để xác định giai đoạn trước mổ.
  • Kỹ thuật phẫu thuật: Thực hiện phẫu thuật cắt trực tràng triệt căn theo nguyên tắc TME (cắt đoạn trực tràng bảo tồn cơ thắt hoặc cắt cụt trực tràng phá hủy cơ thắt đường bụng - tầng sinh môn), nạo vét triệt để hạch mạc treo trực tràng và thắt mạch mạc treo tràng dưới tận gốc.
  • Đánh giá mô bệnh học và xử lý bệnh phẩm: Phẫu tích toàn bộ các hạch lympho trong mạc treo trực tràng nạo vét được, ghi nhận số lượng hạch, kích thước hạch, mức độ xâm lấn khối u (T), loại mô bệnh học và độ biệt hóa. Áp dụng kỹ thuật nhuộm HE và nhuộm hóa mô miễn dịch đối với các trường hợp chỉ định để phát hiện vi di căn hạch.
  • Thu thập và xử lý số liệu: Số liệu được quản lý theo hồ sơ bệnh án nghiên cứu thống nhất, xử lý và phân tích bằng các phần mềm thống kê y sinh học, xác định các tương quan đơn biến và hồi quy đa biến. Đề tài tuân thủ các quy chuẩn đạo đức nghiên cứu trong y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu thực chứng thu thập được từ 116 bệnh nhân nghiên cứu, được cấu trúc thành các nhóm nội dung:

  • Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi, giới tính, thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đến khi được phẫu thuật, các triệu chứng cơ năng thường gặp (chảy máu trực tràng, rối loạn đại tiện, thay đổi khuôn phân, đau hạ vị - tầng sinh môn), các chỉ số cận lâm sàng ban đầu như số lượng hồng cầu, nồng độ hemoglobin và nồng độ CEA huyết thanh trước mổ.
  • Đặc điểm khối u trực tràng: Vị trí khối u (trực tràng cao, trực tràng giữa, trực tràng thấp), hình thái khối u trên đại thể (thể sùi, thể loét, thể thâm nhiễm), kích thước khối u theo đường kính lớn nhất, tính chất di động của khối u khi thăm khám, mức độ xâm lấn sâu qua thành trực tràng (T1, T2, T3, T4), phân loại type mô bệnh học và độ biệt hóa tế bào (độ 1, độ 2, độ 3).
  • Đặc điểm di căn hạch vùng và vi di căn:
    • Tổng số lượng hạch nạo vét được trên toàn bộ mẫu và số lượng hạch trung bình trên một bệnh nhân; tỷ lệ bệnh nhân đạt tiêu chuẩn nạo vét tối thiểu $\ge 12$ hạch theo khuyến cáo quốc tế.
    • Số lượng hạch di căn nạo vét được, kích thước của các hạch di căn và phân loại giai đoạn N theo tiêu chuẩn AJCC 2010 (N0, N1a, N1b, N1c, N2a, N2b).
    • Kết quả xét nghiệm hóa mô miễn dịch phát hiện vi di căn hạch bạch huyết trên các mẫu bệnh phẩm hạch.
  • Phân tích tương quan và các yếu tố nguy cơ di căn hạch:
    • Đối chiếu tỷ lệ di căn hạch theo thời gian mắc bệnh, vị trí u, hình thái u, kích thước u, mức độ xâm lấn thành trực tràng (T), số lượng hạch vét được, kích thước hạch, độ mô học và nồng độ CEA trước mổ.
    • Kết quả mô hình phân tích hồi quy đa biến xác định các yếu tố nguy cơ độc lập ảnh hưởng đến tình trạng di căn hạch vùng.
  • Kết quả điều trị phẫu thuật và sống thêm:
    • Tỷ lệ áp dụng các phương pháp phẫu thuật (phẫu thuật cắt đoạn trực tràng bảo tồn cơ thắt, phẫu thuật cắt cụt trực tràng phá hủy cơ thắt - Miles, phẫu thuật nội soi), thời gian phẫu thuật trung bình, các tai biến trong mổ và biến chứng sớm sau mổ (chảy máu, bục rò miệng nối, nhiễm trùng vết mổ...).
    • Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 3 năm của nhóm nghiên cứu.
    • Phân tích thời gian sống thêm 3 năm theo từng yếu tố: hình dạng u, kích thước u, mức độ xâm lấn u (T), kích thước hạch, tình trạng di căn hạch vùng (N0 so với N+), phân loại giai đoạn N theo AJCC 2010, type mô học, nồng độ CEA trước mổ và giai đoạn bệnh tổng thể.
    • Kết quả phân tích hồi quy đa biến xác định các yếu tố tiên lượng độc lập đối với thời gian sống thêm của bệnh nhân sau phẫu thuật.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tiến hành phân tích, đối chiếu và bàn luận sâu sắc về các kết quả đạt được:

  • Bàn luận về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng: Đánh giá cơ cấu tuổi, giới và sự chậm trễ trong thời gian phát hiện bệnh liên quan đến các triệu chứng cơ năng dễ nhầm lẫn với các bệnh lý tiêu hóa lành tính. Bàn luận giá trị của thăm trực tràng, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ và xét nghiệm định lượng nồng độ CEA trước mổ trong việc định hướng mức độ tiến triển của ung thư.
  • Bàn luận về đặc điểm nạo vét hạch và di căn hạch vùng: Phân tích ý nghĩa của việc thực hiện kỹ thuật cắt mạc treo trực tràng (TME) giúp đảm bảo lấy được tối thiểu 12 hạch/bệnh nhân theo chuẩn quốc tế. Đánh giá tỷ lệ di căn hạch vùng thực tế tại Bệnh viện K và đối chiếu với y văn. Phân tích giá trị của phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch trong việc phát hiện vi di căn hạch ở những trường hợp âm tính trên nhuộm HE, giúp tránh đánh giá thấp giai đoạn bệnh.
  • Bàn luận về các yếu tố nguy cơ liên quan đến di căn hạch: Phân tích mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa tình trạng di căn hạch với mức độ xâm lấn sâu của u (T), kích thước u, hình thái đại thể (thâm nhiễm), độ mô học biệt hóa kém và nồng độ CEA huyết thanh tăng cao. So sánh kết quả mô hình hồi quy đa biến của nghiên cứu với các công trình của các tác giả trong nước và quốc tế.
  • Bàn luận về kết quả phẫu thuật và các yếu tố tiên lượng sống thêm: Đánh giá tính khả thi và an toàn của các phương pháp phẫu thuật (bảo tồn cơ thắt so với cắt cụt trực tràng), tỷ lệ tai biến - biến chứng sớm sau mổ. Phân tích đường cong sống thêm 3 năm toàn bộ và sống thêm theo các phân nhóm giai đoạn TNM, tình trạng di căn hạch (N) và nồng độ CEA, từ đó khẳng định vai trò quyết định của phẫu thuật triệt căn TME kết hợp hóa xạ trị bổ trợ trong cải thiện tiên lượng sống còn cho người bệnh ung thư trực tràng.

Kết quả và những đóng góp mới

Những đóng góp mới về mặt học thuật và thực tiễn

  1. Khảo sát toàn diện đặc điểm di căn hạch vùng: Luận án cung cấp hệ thống dữ liệu thực chứng chi tiết về tỷ lệ di căn hạch, số lượng hạch di căn và phân bố hạch vùng theo hệ thống phân loại TNM cập nhật (AJCC 2010) trên nhóm 116 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến trực tràng được điều trị phẫu thuật triệt căn tại Bệnh viện K.
  2. Ứng dụng kỹ thuật hóa mô miễn dịch phát hiện vi di căn: Luận án đã đánh giá vai trò của xét nghiệm hóa mô miễn dịch trong việc phát hiện các ổ vi di căn (0,2–2,0 mm) và tế bào ung thư cô lập trong hạch bạch huyết mạc treo trực tràng, bổ khuyết cho hạn chế của phương pháp nhuộm HE thường quy, góp phần xác định chính xác giai đoạn bệnh.
  3. Xác định các yếu tố nguy cơ di căn hạch độc lập: Thông qua phân tích đa biến, luận án xác định mối tương quan giữa tình trạng di căn hạch vùng với các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng và mô bệnh học (mức độ u xâm lấn thành trực tràng, kích thước khối u, hình thái thâm nhiễm, độ biệt hóa mô học, nồng độ CEA huyết thanh trước mổ).
  4. Đánh giá hiệu quả phẫu thuật TME và các yếu tố tiên lượng sống thêm: Luận án chứng minh tính hiệu quả và độ an toàn của phẫu thuật cắt mạc treo trực tràng (TME) kết hợp vét tối thiểu 12 hạch, đồng thời lượng hóa tỷ lệ sống thêm toàn bộ 3 năm và xác định các yếu tố tiên lượng sống còn sau mổ.

Kiến nghị và đề xuất từ luận án

  • Chuẩn hóa kỹ thuật ngoại khoa: Cần duy trì và tuân thủ nghiêm ngặt nguyên tắc cắt toàn bộ mạc treo trực tràng (TME) đối với ung thư trực tràng giữa và thấp, cắt bờ mạc treo dưới u tối thiểu 5 cm đối với ung thư trực tràng cao; đảm bảo diện cắt thành trực tràng dưới u tối thiểu 2 cm và vét tối thiểu 12 hạch bạch huyết trên mỗi bệnh phẩm phẫu thuật.
  • Ứng dụng xét nghiệm bổ trợ: Đề xuất triển khai nhuộm hóa mô miễn dịch phát hiện vi di căn hạch cho những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ cao (khối u xâm lấn sâu T3-T4, độ mô học kém, nồng độ CEA tăng cao) nhưng có kết quả hạch âm tính trên nhuộm mô bệnh học thường quy, nhằm tránh bỏ sót giai đoạn bệnh và chỉ định điều trị bổ trợ kịp thời.
  • Đẩy mạnh chẩn đoán đa mô thức trước mổ: Kết hợp chặt chẽ thăm trực tràng, nội soi sinh thiết, chụp cộng hưởng từ tiểu khung và xét nghiệm CEA huyết thanh để lập kế hoạch điều trị đa mô thức (hóa xạ trị tiền phẫu và phẫu thuật triệt căn) phù hợp cho từng giai đoạn bệnh.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế của nghiên cứu:
    • Mẫu nghiên cứu được thu thập tại một trung tâm chuyên khoa ung bướu (Bệnh viện K Trung ương), chưa mở rộng quy mô đa trung tâm trên phạm vi toàn quốc.
    • Thời gian theo dõi dọc đánh giá kết quả sống thêm của luận án dừng lại ở mốc 3 năm toàn bộ, chưa theo dõi kéo dài đến mốc 5 năm hoặc 10 năm.
    • Nghiên cứu chưa đi sâu khảo sát tình trạng đột biến các gen sinh học phân tử chuyên biệt (KRAS, NRAS, BRAF) trên toàn bộ nhóm bệnh nhân giai đoạn sớm và tiến triển tại chỗ.
  • Hướng nghiên cứu tiếp theo:
    • Tiếp tục theo dõi dọc nhóm bệnh nhân để thu thập dữ liệu sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh tại các mốc 5 năm và 10 năm sau phẫu thuật TME.
    • Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn, ứng dụng đồng thời các dấu ấn hóa mô miễn dịch đa phân tử (CK20, CEA) và kỹ thuật sinh học phân tử (PCR) trong sàng lọc vi di căn hạch.
    • Khảo sát sâu hơn mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen RAS/RAF với đặc điểm di căn hạch và đáp ứng điều trị đa mô thức (hóa xạ trị tân bổ trợ kết hợp điều trị đích).

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo có giá trị cao trong chuyên ngành ung thư học và ngoại khoa tiêu hóa:

  • Đối với nghiên cứu sinh, học viên sau đại học và bác sĩ chuyên khoa Ung bướu, Ngoại Tiêu hóa: Luận án cung cấp tổng quan hệ thống và chuẩn xác về giải phẫu định khu mạc treo trực tràng, mạng lưới mạch máu - thần kinh chậu hông, các nguyên tắc kỹ thuật phẫu thuật TME chuẩn Heald, phẫu thuật Miles, phẫu thuật bảo tồn cơ thắt và quy trình đánh giá hạch vùng.
  • Đối với các bác sĩ giải phẫu bệnh: Là tài liệu tham khảo thực tiễn về kỹ thuật tìm kiếm hạch trong bệnh phẩm TME, tiêu chuẩn phân loại mô bệnh học theo WHO 2010 và ứng dụng phương pháp hóa mô miễn dịch trong chẩn đoán vi di căn hạch.
  • Đối với các nhà quản lý y tế và hội đồng chuyên môn: Cung cấp bằng chứng lâm sàng thực chứng phục vụ việc xây dựng và chuẩn hóa các hướng dẫn chẩn đoán, điều trị đa mô thức và quy trình kỹ thuật ngoại khoa đối với bệnh nhân ung thư trực tràng tại Việt Nam.

Câu hỏi thường gặp

1. Kỹ thuật cắt mạc treo trực tràng (TME) có vai trò và nguyên tắc như thế nào trong phẫu thuật ung thư trực tràng?

Kỹ thuật cắt mạc treo trực tràng (TME) do Heald mô tả năm 1982 là phẫu thuật bóc tách trọn vẹn khối trực tràng cùng với tổ chức xơ mỡ và mạng mạch máu - bạch huyết bao quanh nằm trong lá cân mạc treo trực tràng (fascia recti). Về nguyên tắc, đối với khối u trực tràng giữa và thấp, bắt buộc phải cắt toàn bộ mạc treo trực tràng và diện cắt thành trực tràng dưới khối u tối thiểu 2 cm; đối với khối u trực tràng cao, diện cắt bờ mạc treo trực tràng phía dưới u phải đạt tối thiểu 5 cm. Kỹ thuật TME giúp hạ tỷ lệ tái phát tại chỗ vùng tiểu khung từ 14%–30% xuống còn 5%–7%.

2. Vì sao khuyến cáo quốc tế yêu cầu vét tối thiểu 12 hạch bạch huyết trong phẫu thuật ung thư trực tràng?

Việc thu thập và xét nghiệm tối thiểu 12 hạch bạch huyết trên mỗi bệnh phẩm phẫu thuật là tiêu chuẩn đồng thuận quốc tế (theo AJCC và UICC) nhằm bảo đảm đánh giá chính xác tình trạng di căn hạch (giai đoạn N) và tránh bỏ sót tổn thương. Nếu số lượng hạch kiểm tra dưới 12, nguy cơ đánh giá sai giai đoạn (xếp nhầm từ giai đoạn III có di căn hạch sang giai đoạn I hoặc II không di căn hạch) sẽ tăng cao, dẫn đến việc bỏ sót chỉ định điều trị hóa xạ trị bổ trợ sau mổ.

3. Vi di căn hạch và tế bào u cô lập được định nghĩa như thế nào và phương pháp nào giúp phát hiện?

Theo phân loại giai đoạn của AJCC, các ổ di căn nhỏ được chia thành:

  • Tế bào u cô lập (Isolated Tumor Cells – ITCs): Các tế bào u đơn lẻ hoặc cụm tế bào có kích thước đo được nhỏ hơn 0,2 mm.
  • Vi di căn (micrometastasis): Các cụm tế bào ung thư có kích thước từ 0,2 mm đến 2,0 mm. Nhuộm mô bệnh học thường quy bằng Hematoxylin - Eosin (HE) thường không phát hiện được các tổn thương này. Phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD) sử dụng kháng thể đơn dòng kháng Cytokeratin (như CK20, CK AE1/AE3) hoặc CEA là kỹ thuật tiêu chuẩn để nhận diện chính xác các tế bào biểu mô ác tính di căn vi thể.

4. Tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS và BRAF có ý nghĩa gì trong chiến lược điều trị ung thư đại trực tràng?

Xét nghiệm tình trạng đột biến gen KRAS (ở exon 2 và ngoài exon 2), NRAS và BRAF có vai trò quyết định trong việc chỉ định thuốc điều trị đích kháng thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô EGFR (như Cetuximab hoặc Panitumumab). Các thuốc kháng EGFR chỉ có hiệu quả lâm sàng giúp kéo dài thời gian sống thêm ở những bệnh nhân mang gen KRAS/NRAS tự nhiên (không đột biến). Nếu bệnh nhân có đột biến gen KRAS hoặc NRAS, khối u sẽ kháng lại các thuốc này.

5. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân trong nghiên cứu của luận án là gì?

Nghiên cứu của luận án lựa chọn 116 bệnh nhân thỏa mãn đồng thời các tiêu chuẩn:

  • Được chẩn đoán xác định là ung thư biểu mô tuyến trực tràng bằng kết quả mô bệnh học;
  • Chưa có di căn xa trên lâm sàng và cận lâm sàng (giai đoạn M0);
  • Được thực hiện phẫu thuật triệt căn cắt trực tràng và mạc treo trực tràng (TME);
  • Có đầy đủ hồ sơ bệnh án và được theo dõi định kỳ trong suốt thời gian nghiên cứu từ tháng 01/2012 đến tháng 12/2015 tại Bệnh viện K.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Trần Anh Cường đã nghiên cứu một cách hệ thống đặc điểm di căn hạch vùng, vi di căn hạch và đánh giá kết quả điều trị phẫu thuật triệt căn cắt mạc treo trực tràng (TME) trên 116 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến trực tràng tại Bệnh viện K trong giai đoạn 2012–2015. Kết quả nghiên cứu đã làm rõ các yếu tố nguy cơ liên quan đến di căn hạch vùng và khẳng định giá trị của việc vét tối thiểu 12 hạch kết hợp nhuộm hóa mô miễn dịch nhằm phân loại giai đoạn bệnh chính xác. Đồng thời, luận án đã lượng hóa tỷ lệ sống thêm 3 năm sau phẫu thuật TME, cung cấp cơ sở khoa học thực chứng quan trọng phục vụ công tác chuẩn hóa phẫu thuật ngoại khoa và xây dựng chiến lược điều trị đa mô thức cho người bệnh ung thư trực tràng tại Việt Nam.