Nghiên cứu đặc điểm di căn hạch và hiệu quả điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn II-III

Luận án tiến sĩ nghiên cứu đặc điểm di căn hạch và hiệu quả điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn II-III, cung cấp thông tin chuyên sâu về phương pháp chẩn đoán và can thiệp.

• Tác giả: Vũ Thanh Phương
• Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Đại Bình
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Ung thư
• Đề tài: Nghiên Cứu Di Căn Hạch Và Kết Quả Điều Trị Ung Thư Hắc Tố Da Giai Đoạn II-III
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC BIỂU ĐỒ
• DANH MỤC HÌNH
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Cấu tạo mô học của da
• 1.2. Chức năng sinh lý của tế bào sinh sắc tố
• 1.3. Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ ung thư hắc tố da
• 1.3.1. Dịch tễ học ung thư hắc tố da
• 1.3.2. Các yếu tố nguy cơ ung thư hắc tố da
• 1.4. Chẩn đoán ung thư hắc tố da
• 1.4.1. Các triệu chứng lâm sàng gợi ý chẩn đoán
• 1.4.2. Các công cụ sử dụng để phát hiện sớm ung thư hắc tố da
• 1.4.3. Chẩn đoán sớm ung thư hắc tố da
• 1.4.4. Chẩn đoán xác định ung thư hắc tố da
• 1.4.5. Chẩn đoán giai đoạn ở mức vi thể, cho khối u nguyên phát
• 1.4.6. Chẩn đoán giai đoạn bệnh TNM ung thư hắc tố da
• 1.5. Các thể mô bệnh học của ung thư hắc tố da
• 1.6. Con đường di căn của ung thư hắc tố da
• 1.7. Đặc điểm di căn hạch khu vực của ung thư hắc tố da
• 1.7.1. Cơ chế di căn hạch bạch huyết khu vực từ khối u nguyên phát
• 1.7.2. Di căn hạch bạch huyết cửa ngõ
• 1.7.3. Di căn hạch bạch huyết trung gian
• 1.7.4. Tính chất di căn theo đường hạch bạch huyết
• 1.8. Điều trị ung thư hắc tố da hiện nay
• 1.8.1. Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn 0
• 1.8.2. Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn I
• 1.8.3. Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn II
• 1.8.4. Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn IV và tái phát di căn
• 1.9. Một số yếu tố tiên lượng của ung thư hắc tố da
• 1.9.1. Vị trí giải phẫu khối u
• 1.9.2. Bề dầy khối u nguyên phát
• 1.9.3. Xâm lấn vi thể Clark
• 1.9.4. Thể mô bệnh học khối u
• 1.9.5. Số lượng hạch khu vực di căn
• 1.9.6. Giai đoạn bệnh
• 1.9.7. Nhân vệ tinh quanh khối u vi thể
• 1.9.8. Loét bề mặt của u nguyên phát
• 1.9.9. Giai đoạn phát triển
• 1.9.10. Tỷ lệ nhân chia trên vi trường
• 1.9.11. Tế bào lympho xâm nhập khối u
• 1.9.12. Khối u xâm nhập mạch máu
• 1.10. Một vài nghiên cứu ung thư hắc tố da ở Việt Nam và Thế giới
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Thời gian nghiên cứu
• 2.3. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.3.2. Cỡ mẫu và chọn mẫu nghiên cứu
• 2.3.3. Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu
• 2.3.4. Các bước tiến hành nghiên cứu
• 2.3.5. Kỹ thuật và công cụ thu thập thông tin
• 2.3.6. Các tiêu chuẩn, tiêu chí đánh giá xếp loại
• 2.3.7. Quản lý thông tin và phân tích số liệu
• 2.3.8. Sai số và khống chế sai số nghiên cứu
• 2.4. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung ung thư hắc tố da ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu
• 3.1.1. Đặc điểm nhân khẩu học của đối tượng nghiên cứu
• 3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng ung thư hắc tố da
• 3.1.3. Đặc điểm mô bệnh học ung thư hắc tố da
• 3.1.4. Di căn hạch khu vực, xếp loại pTNM và giai đoạn bệnh
• 3.2. Đặc điểm di căn hạch khu vực của ung thư hắc tố da ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu
• 3.2.1. Liên quan thời gian mắc bệnh với di căn hạch khu vực
• 3.2.2. Liên quan vị trí khối u nguyên phát với di căn hạch khu vực
• 3.2.3. Liên quan vị trí u gan bàn chân với di căn hạch khu vực
• 3.2.4. Liên quan nền khối u trên lâm sàng với di căn hạch khu vực
• 3.2.5. Liên quan hình thái lâm sàng khối u với di căn hạch khu vực
• 3.2.6. Liên quan nhân vệ tinh vi thể quanh u với di căn hạch khu vực
• 3.2.7. Liên quan thể mô bệnh học với di căn hạch khu vực
• 3.2.8. Liên quan khối u xâm nhập mạch với di căn hạch khu vực
• 3.2.9. Liên quan mức độ lympho xâm nhập khối u với di căn hạch khu vực
• 3.2.10. Liên quan tỷ lệ nhân chia khối u với di căn hạch khu vực
• 3.2.11. Liên quan loét khối u vi thể với di căn hạch khu vực
• 3.2.12. Liên quan độ dày khối u Breslow với di căn hạch khu vực
• 3.2.13. Liên quan phân loại Clark khối u với di căn hạch khu vực
• 3.2.14. Liên quan giai đoạn phát triển với di căn hạch khu vực
• 3.2.15. Liên quan các yếu tố giới tính, nhóm tuổi và màu sắc khối u với di căn hạch khu vực không có ý nghĩa
• 3.2.16. Số lượng hạch khu vực di căn liên quan đến vị trí u không có ý nghĩa
• 3.3. Kết quả sau phẫu thuật và các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm 5 năm ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu
• 3.3.1. Kết quả sau phẫu thuật
• 3.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm 5 năm toàn bộ
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Một số đặc điểm chung ung thư hắc tố da ở nhóm nghiên cứu
• 4.1.1. Đặc điểm nhân khẩu học của đối tượng nghiên cứu
• 4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng của ung thư hắc tố da
• 4.1.3. Đặc điểm mô bệnh học của ung thư hắc tố da
• 4.2. Đặc điểm di căn hạch khu vực của ung thư hắc tố da ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu
• 4.2.1. Liên quan thời gian mắc bệnh với di căn hạch khu vực
• 4.2.2. Liên quan vị trí khối u nguyên phát với di căn hạch khu vực
• 4.2.3. Liên quan nền khối u nguyên phát với di căn hạch khu vực
• 4.2.4. Liên quan hình thái lâm sàng khối u với di căn hạch khu vực
• 4.2.5. Liên quan nhân vệ tinh vi thể quanh khối u với di căn hạch khu vực
• 4.2.6. Liên quan thể mô bệnh học khối u với di căn hạch khu vực
• 4.2.7. Liên quan khối u xâm nhập mạch với di căn hạch khu vực
• 4.2.8. Liên quan tế bào lympho xâm nhập khối u với di căn hạch khu vực
• 4.2.9. Liên quan tỷ lệ nhân chia khối u với di căn hạch khu vực
• 4.2.10. Liên quan loét khối u vi thể với di căn hạch khu vực
• 4.2.11. Liên quan độ dày khối u Breslow với di căn hạch khu vực
• 4.2.12. Liên quan mức độ xâm lấn Clark khối u với di căn hạch khu vực
• 4.2.13. Liên quan giai đoạn phát triển khối u với di căn hạch khu vực
• 4.2.14. Liên quan các yếu tố giới tính, nhóm tuổi và màu sắc khối u với di căn hạch khu vực không có ý nghĩa
• 4.2.15. Số lượng hạch khu vực di căn liên quan với vị trí khối u nguyên phát không có ý nghĩa
• 4.3. Kết quả sau phẫu thuật và các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu
• 4.3.1. Kết quả sau phẫu thuật
• 4.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm 5 năm toàn bộ
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Nghiên cứu di căn hạch

Nghiên cứu tập trung vào đặc điểm di căn hạch của ung thư hắc tố da giai đoạn II-III. Di căn hạch là yếu tố quan trọng trong tiên lượng và điều trị bệnh. Nghiên cứu chỉ ra rằng di căn hạch bạch huyết thường xảy ra sớm, đặc biệt ở các bệnh nhân có khối u nguyên phát nhỏ. Các yếu tố như vị trí khối u, độ dày khối u, và sự hiện diện của nhân vệ tinh có liên quan mật thiết đến di căn hạch. Kết quả cho thấy, hạch di căn thường xuất hiện ở các vùng gần khối u nguyên phát, đặc biệt là ở vùng gan bàn chân.

1.1. Đặc điểm di căn hạch

Di căn hạch trong ung thư hắc tố da có đặc điểm riêng biệt so với các loại ung thư khác. Nghiên cứu chỉ ra rằng hạch bạch huyết là con đường chính để tế bào ung thư lan rộng. Các yếu tố như xâm lấn mạch máu và tỷ lệ nhân chia tế bào cũng ảnh hưởng đến quá trình di căn hạch. Kết quả nghiên cứu cho thấy, hạch di căn thường xuất hiện ở các vùng gần khối u nguyên phát, đặc biệt là ở vùng gan bàn chân.

1.2. Yếu tố liên quan đến di căn hạch

Nghiên cứu đã xác định các yếu tố liên quan đến di căn hạch trong ung thư hắc tố da. Các yếu tố như độ dày khối u, xâm lấn Clark, và loét bề mặt khối u có ảnh hưởng đáng kể đến quá trình di căn hạch. Kết quả cho thấy, bệnh nhân có khối u xâm lấn mạch máu có nguy cơ di căn hạch cao hơn so với các trường hợp khác.

II. Kết quả điều trị

Nghiên cứu đánh giá kết quả điều trị của ung thư hắc tố da giai đoạn II-III. Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính, với tỷ lệ sống thêm 5 năm đạt khoảng 60-70%. Các yếu tố như giai đoạn bệnh, số lượng hạch di căn, và phương pháp điều trị bổ trợ ảnh hưởng đến kết quả điều trị. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng, liệu pháp điều trị kết hợp giữa phẫu thuật và hóa trị mang lại hiệu quả cao hơn so với phẫu thuật đơn thuần.

2.1. Phương pháp điều trị

Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính cho ung thư hắc tố da giai đoạn II-III. Nghiên cứu chỉ ra rằng, việc cắt bỏ rộng khối u và hạch bạch huyết liên quan giúp cải thiện đáng kể kết quả điều trị. Các phương pháp điều trị bổ trợ như hóa trị và xạ trị cũng được áp dụng để giảm nguy cơ tái phát và di căn xa.

2.2. Yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị

Nghiên cứu đã xác định các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị của ung thư hắc tố da. Các yếu tố như giai đoạn bệnh, số lượng hạch di căn, và phương pháp điều trị bổ trợ có ảnh hưởng đáng kể đến tỷ lệ sống thêm. Kết quả cho thấy, bệnh nhân được điều trị kết hợp giữa phẫu thuật và hóa trị có tỷ lệ sống thêm cao hơn so với các phương pháp điều trị đơn thuần.

III. Tiên lượng ung thư hắc tố da

Nghiên cứu đánh giá các yếu tố tiên lượng của ung thư hắc tố da giai đoạn II-III. Các yếu tố như độ dày khối u, xâm lấn Clark, và số lượng hạch di căn là những yếu tố quan trọng trong tiên lượng bệnh. Kết quả cho thấy, bệnh nhân có khối u xâm lấn sâu và nhiều hạch di căn có tiên lượng xấu hơn so với các trường hợp khác.

3.1. Yếu tố tiên lượng

Nghiên cứu đã xác định các yếu tố tiên lượng quan trọng trong ung thư hắc tố da. Các yếu tố như độ dày khối u, xâm lấn Clark, và số lượng hạch di căn có ảnh hưởng đáng kể đến tiên lượng bệnh. Kết quả cho thấy, bệnh nhân có khối u xâm lấn sâu và nhiều hạch di căn có tiên lượng xấu hơn so với các trường hợp khác.

3.2. Phân tích tiên lượng

Nghiên cứu phân tích tiên lượng của ung thư hắc tố da dựa trên các yếu tố như giai đoạn bệnh, số lượng hạch di căn, và phương pháp điều trị. Kết quả cho thấy, bệnh nhân được điều trị sớm và kết hợp các phương pháp điều trị bổ trợ có tiên lượng tốt hơn so với các trường hợp điều trị muộn.

Nội dung chính

Tổng quan về luận án

Nghiên cứu ung thư hắc tố da (UTHTD) giai đoạn II và III đại diện cho một bước tiến mang tính tiên phong trong lĩnh vực ung thư học ngoại khoa tại Việt Nam. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (Globocan 2020), toàn cầu ghi nhận khoảng 325.000 ca mắc mới và 57.000 trường hợp tử vong do UTHTD. Dù chỉ chiếm khoảng 3% tổng số ca ung thư da, căn bệnh này lại chịu trách nhiệm cho hơn 65% tổng số ca tử vong liên quan đến ung bướu da liễu. Tại Hoa Kỳ, dữ liệu từ Hiệp hội phòng chống ung thư Mỹ (AJCC) năm 2021 chỉ ra có 106.110 ca mắc mới và 7.180 ca tử vong. Trái ngược với quần thể bệnh nhân da trắng phương Tây chủ yếu mắc thể lan tràn nông (Superficial Spreading Melanoma - SSM, chiếm 70%) liên quan đến phơi nhiễm tia cực tím (UV-A, UV-B), bức tranh bệnh học tại Việt Nam mang tính đặc thù cao khi phần lớn bệnh nhân khởi phát thể nốt ruồi son đỉnh (Acral Lentiginous Melanoma - ALM) tại các vị trí tì đè cơ học như gan bàn chân, gót chân và dưới móng.

Khoảng trống nghiên cứu (Research Gap) lâm sàng cốt lõi được xác định: dữ liệu dịch tễ học và sinh bệnh học tại Việt Nam cho thấy đa số bệnh nhân (82,8%) đến khám và điều trị ở giai đoạn muộn (giai đoạn II, III), không có trường hợp nào được phát hiện ở giai đoạn I (Đào Tiến Lục, 2001). Sự chậm trễ này dẫn đến tình trạng khối u nguyên phát dù kích thước nhỏ nhưng đã có di căn hạch lympho khu vực kích thước lớn, gây chẩn đoán nhầm lẫn trên thực hành lâm sàng. Công trình của tác giả Vũ Thanh Phương dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Nguyễn Đại Bình tại Bệnh viện K - Trường Đại học Y Hà Nội (Mã số chuyên ngành: 9720108) đã giải quyết triệt để khoảng trống này bằng cách khảo sát toàn diện đặc điểm vi thể, mô hình giải phẫu di căn hạch và kết quả phẫu thuật sống thêm 5 năm.

Hệ thống câu hỏi nghiên cứu và giả thuyết được định danh:

1. Câu hỏi nghiên cứu 1 (RQ1): Đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các yếu tố vi thể liên quan đến quy luật di căn hạch khu vực ở bệnh nhân UTHTD giai đoạn II, III tại Việt Nam có tuân theo các mô hình giải phẫu cổ điển không?
   • Giả thuyết 1 (H1): Tỷ lệ di căn hạch khu vực tương quan tỷ lệ thuận với độ dày xâm lấn Breslow, mức độ xâm lấn Clark, sự hiện diện của loét vi thể, nhân vệ tinh quanh u, và hiện tượng xâm nhập mạch máu - bạch mạch.
2. Câu hỏi nghiên cứu 2 (RQ2): Phẫu thuật cắt rộng u nguyên phát kết hợp vét hạch khu vực triệt căn mang lại kết quả sống thêm 5 năm toàn bộ (OS) và sống thêm không tái phát di căn (DFS) như thế nào, và những biến số mô bệnh học nào đóng vai trò tiên lượng độc lập?
   • Giả thuyết 2 (H2): Phẫu thuật triệt căn cải thiện đáng kể thời gian sống thêm; trong đó giai đoạn bệnh pTNM, số lượng hạch di căn và độ dày Breslow là các yếu tố tiên lượng then chốt theo mô hình hồi quy đa biến.

Khung lý thuyết của nghiên cứu tích hợp hệ thống phân loại TNM theo AJCC phiên bản 8 (2017), phân tầng độ sâu Breslow (1970), mức độ xâm lấn mô học Clark (1969) và cơ chế sinh mạch bạch huyết (Lymphangiogenesis) qua trung gian cytokine VEGF-C/D. Đóng góp đột phá của công trình được lượng hóa thông qua việc chuẩn hóa quy trình vét hạch khu vực và diện cắt an toàn vi thể (Wide Local Excision Margins) từ 1,0 đến 2,0 cm, cung cấp cơ sở dữ liệu giải phẫu bệnh - lâm sàng đầu tiên và có quy mô bài bản nhất về UTHTD tiến triển tại Việt Nam.

---

Literature Review và Positioning

Tổng quan y văn quốc tế ghi nhận sự tiến hóa của hai trường phái lý thuyết đối lập về sinh lý học dẫn lưu bạch huyết và di căn hạch trong UTHTD:

[Mô hình Cổ điển: Sappey 1874]
[Thuyết Lan tỏa Từng bước: Halsted 1907]
[Mô hình Động học Hiện đại: Lymphoscintigraphy & Sinh học phân tử]

Trường phái cổ điển, khởi xướng từ công trình tiêm thủy ngân của Sappey (1874), khẳng định hệ dẫn lưu bạch huyết của da tuân thủ nghiêm ngặt các đường phân giới hình học chạy dọc đường giữa cơ thể và đường ngang thắt lưng (ngang mức rốn phía trước và đốt sống L2 phía sau). Tuy nhiên, trường phái hiện đại với sự hỗ trợ của kỹ thuật xạ hình đồ họa bạch huyết (Lymphoscintigraphy) và sinh thiết hạch cửa ngõ (Sentinel Lymph Node Biopsy - SLNB) đã bác bỏ tính bất biến của quy tắc Sappey. Các nghiên cứu đột phá của Uren và cộng sự (2003) trên 3.042 bệnh nhân và Reynolds cùng cộng sự (2019) tại Úc và New Zealand trên 5.232 bệnh nhân chứng minh hệ thống dẫn lưu bạch huyết vùng thân mình và lưng có tính chất không đồng nhất cực kỳ cao. Uren chỉ ra 33% trường hợp vùng đầu cổ và 16% trường hợp chi trên có đường dẫn lưu trực tiếp tới các trạm hạch hoàn toàn bất thường, vượt qua đường giữa hoặc bỏ qua các trạm hạch lân cận.

Cirocchi và cộng sự (2021) khi phân tích mô hình thoát dịch bạch huyết đã xác nhận các khối u ở vùng lưng dưới vai có thể dẫn lưu bạch huyết qua khoang liên cơ hình tam giác (Intermuscular Triangular Space) để tới các hạch bất thường, hoặc đi xuyên thành ngực/sau phúc mạc cạnh cột sống. Về mặt phân tử, quá trình tế bào ung thư rời khối u nguyên phát để di căn hạch được thúc đẩy bởi sự biểu hiện quá mức của các yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu VEGF-C và VEGF-D, gắn kết đặc hiệu với thụ thể VEGFR-3 trên tế bào nội mô mạch bạch huyết, kích thích sự hình thành các mao mạch bạch huyết mới quanh u (Lymphangiogenesis).

Tại Việt Nam, các nghiên cứu trước đây còn phân tán. Đào Tiến Lục (2001) chỉ ra các yếu tố lâm sàng ban đầu trên mẫu phối hợp da và niêm mạc; Đào Thị Thúy Hằng (2017) khảo sát một số dấu ấn mô bệnh học liên quan đến di căn hạch nhưng chưa theo dõi dọc kết quả sống thêm sau phẫu thuật. Luận án của Vũ Thanh Phương định vị chính xác vào giao điểm còn khuyết: kết nối toàn diện giữa các thông số mô bệnh học vi thể (Breslow, Clark, loét, nhân vệ tinh, tỷ lệ nhân chia, tế bào lympho xâm nhập khối u - TILs, xâm nhập mạch máu) với mô hình phân bố di căn hạch đại thể và tiên lượng sống thêm 5 năm thực tế sau can thiệp phẫu thuật triệt căn.

So sánh với các nghiên cứu quốc tế lớn trên chi dưới:

• Nghiên cứu của Nijhuis và cộng sự (2019) tại Úc trên 3.902 bệnh nhân UTHTD dưới gối ghi nhận tỷ lệ di căn hạch khoeo là 4,5% và hạch bẹn là 95,5%.
• Nghiên cứu của Miranda và cộng sự (2016) trên 499 bệnh nhân giai đoạn I, II chi dưới cho thấy đối với u dưới gối, di căn hạch khoeo chiếm 1,5%, hạch bẹn nông 98,5% và hạch chậu 0%.
• Luận án của Vũ Thanh Phương tại Việt Nam cung cấp bằng chứng thực tiễn về mô hình di căn hạch của bệnh nhân thể nốt ruồi son đỉnh vùng gan bàn chân – một nhóm đối tượng có độ dày xâm lấn Breslow lớn hơn đáng kể so với các quần thể phương Tây.

---

Đóng góp lý thuyết và khung phân tích

Đóng góp cho lý thuyết

Công trình mở rộng và tái khẳng định thuyết lan tỏa từng bước (Sequential Dissemination Theory) của Halsted trên đối tượng bệnh nhân UTHTD thể nốt ruồi son đỉnh tiến triển. Tỷ lệ di căn hạch trong khu vực so với ngoài khu vực đạt tỷ số 2,3/1, minh chứng sinh học rằng các trạm hạch lính gác và hạch khu vực đóng vai trò như "lồng ấp" (incubator) sinh học đầu tiên trước khi tế bào ác tính xâm nhập vào tuần hoàn hệ thống để di căn xa đến phổi, gan, não và xương.

Mô hình lý thuyết của nghiên cứu thiết lập mối quan hệ nhân quả trực tiếp giữa vi môi trường khối u với khả năng di căn hạch và tử vong:

$$\text{Độ dày Breslow} + \text{Xâm lấn Clark} + \text{Loét vi thể} + \text{Xâm nhập mạch} \xrightarrow{\quad} \text{Di căn hạch khu vực (N+)} \xrightarrow{\quad} \text{Giảm OS & DFS 5 năm}$$

Nghiên cứu mang lại đóng góp nhận thức quan trọng (Paradigm Advancement): Tại các nước châu Á, UTHTD không đơn thuần là bệnh lý đột biến liên quan đến phơi nhiễm tia cực tím (thường mang đột biến BRAF V600E lên tới 50% ở thể lan tràn nông), mà thể nốt ruồi son đỉnh (ALM) mang các biến đổi phân tử đặc thù (như đột biến c-KIT lên đến 20%, đột biến NRAS, cyclin D1), xuất phát từ áp lực cơ học mạn tính tại gan chân và lòng bàn tay. Điều này lý giải tại sao các khối u ở người Việt Nam thường phát triển âm thầm, chậm được phát hiện, xâm lấn sâu xuống lớp bì lưới và hạ bì trước khi biểu hiện triệu chứng lâm sàng rõ rệt.

Khung phân tích độc đáo

Khung phân tích của luận án tích hợp đa tầng ba trụ cột lý thuyết kinh điển trong ung thư học da liễu:

1. Thang đo xâm lấn vi thể Breslow & Clark: Đo lường chính xác bằng micromet từ đỉnh lớp hạt biểu bì (hoặc đáy vết loét) đến điểm sâu nhất của tế bào u xâm lấn, kết hợp với các mức độ giải phẫu cấu trúc da từ lớp nhú bì (Clark II), ranh giới bì nhú - bì lưới (Clark III), bì lưới (Clark IV) đến tổ chức mỡ dưới da (Clark V).
2. Hệ thống phân kỳ vi thể và hạch pTNM (AJCC 8th Edition, 2017): Tái định nghĩa biến số N1c (sự hiện diện của nhân vệ tinh vi thể quanh u hoặc di căn đường vận chuyển - in-transit metastasis mà không có di căn hạch khu vực) như một yếu tố tiên lượng tương đương di căn hạch thực thụ.
3. Mô hình miễn dịch học - vi môi trường khối u (Tumor Microenvironment): Đánh giá vai trò của tế bào lympho xâm nhập khối u (Tumor-Infiltrating Lymphocytes - TILs) như một phản ứng miễn dịch tự nhiên kìm hãm sự lan tràn của tế bào hắc tố ác tính.

Điều kiện biên (Boundary Conditions) của khung phân tích được xác lập rõ ràng: Áp dụng chuyên biệt cho bệnh nhân mắc UTHTD nguyên phát giai đoạn II và III điều trị phẫu thuật triệt căn, không bao gồm các tổn thương ung thư hắc tố xuất phát từ niêm mạc (đường tiêu hóa, sinh dục, màng não) hoặc võng mạc mắt.

---

Phương pháp nghiên cứu tiên tiến

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tuân thủ triết lý thực chứng (Positivism), sử dụng thiết kế mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi dọc tiến cứu và hồi cứu trên quần thể bệnh nhân UTHTD giai đoạn II, III được điều trị phẫu thuật tại Bệnh viện K trong giai đoạn 2013 - 2019, theo dõi biến cố sống thêm đến năm 2023.

Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân (Inclusion Criteria):

• Được chẩn đoán xác định là UTHTD giai đoạn II, III dựa trên lâm sàng và mô bệnh học nhuộm HE kết hợp hóa mô miễn dịch.
• Được phẫu thuật cắt rộng khối u nguyên phát và/hoặc vét hạch khu vực triệt căn tại Bệnh viện K.
• Có đầy đủ hồ sơ bệnh án, tiêu bản giải phẫu bệnh và thông tin theo dõi sau mổ tối thiểu 5 năm (hoặc đến thời điểm tử vong).

Tiêu chuẩn loại trừ (Exclusion Criteria):

• UTHT niêm mạc hoặc nhãn cầu.
• UTHTD giai đoạn 0, I hoặc giai đoạn IV đã có di căn xa ngay từ đầu.
• Bệnh nhân có tiền sử mắc các bệnh ung thư nguyên phát thứ hai hoặc tử vong do nguyên nhân ngoại khoa ngoài ung thư trong vòng 30 ngày sau mổ.

Quy trình nghiên cứu rigorous

Quy trình thu thập dữ liệu và xử lý bệnh phẩm giải phẫu bệnh được chuẩn hóa nghiêm ngặt:

[Bệnh nhân Nghi ngờ UTHTD]

Kiểm định độ giá trị (Validity) và độ tin cậy (Reliability): Tiêu bản mô bệnh học được hội đồng chuyên gia giải phẫu bệnh Bệnh viện K và Bộ môn Giải phẫu bệnh Trường Đại học Y Hà Nội đọc độc lập. Kỹ thuật hóa mô miễn dịch sử kháng thể đơn dòng với các dấu ấn đặc hiệu protein S-100, Melan-A và HMB-45 giúp loại trừ triệt để các chẩn đoán phân biệt khó như ung thư biểu mô không biệt hóa, sarcoma tế bào hình thoi hoặc u lympho ác tính.

Data và phân tích

Quản lý dữ liệu bằng phần mềm dịch tễ học và phân tích thống kê chuyên sâu:

• Sử dụng phần mềm SPSS phiên bản 22.0 và MedCalc để xử lý dữ liệu.
• Thống kê mô tả: Tần số, tỷ lệ phần trăm cho biến định tính; trung bình, độ lệch chuẩn, trung vị cho biến định lượng.
• So sánh biến định tính bằng kiểm định Chi-bình phương ($\chi^2$) hoặc Fisher's Exact Test khi tần số mong đợi $< 5$.
• Phân tích sống thêm: Xây dựng đường cong sống thêm 5 năm toàn bộ (OS) và sống thêm không tái phát di căn (DFS) theo phương pháp tích số giới hạn Kaplan-Meier; kiểm định khác biệt giữa các phân nhóm bằng Log-rank test.
• Phân tích đa biến: Sử dụng mô hình hồi quy đa biến rủi ro tỷ lệ Cox (Cox Proportional Hazards Regression Model) để xác định các yếu tố nguy cơ độc lập ảnh hưởng đến thời gian sống thêm, báo cáo tỷ số nguy cơ (Hazard Ratio - HR) kèm khoảng tin cậy 95% ($95%\text{ CI}$) và giá trị $p < 0,05$.

---

Phát hiện đột phá và implications

Những phát hiện then chốt

1. Đặc thù dịch tễ và vị trí tổn thương tại Việt Nam: Phần lớn bệnh nhân UTHTD giai đoạn II, III xuất phát từ vùng chi dưới, đặc biệt là vị trí gan bàn chân chiếm tỷ lệ áp đảo. Khối u thường có hình thái nốt ruồi son đỉnh (ALM) hoặc thể cục (Nodular Melanoma), phát triển âm thầm trên nền da dày sừng hóa.
2. Tương quan trực tiếp giữa độ dày Breslow, mức độ Clark và di căn hạch: Tỷ lệ di căn hạch khu vực tăng vọt ở nhóm bệnh nhân có độ dày Breslow $> 4,0\text{ mm}$ (T4) và mức độ xâm lấn Clark IV, Clark V. Bệnh nhân có loét vi thể và xâm nhập mạch máu - bạch mạch có tỷ lệ di căn hạch cao gấp nhiều lần so với nhóm không có các yếu tố này ($p < 0,001$).
3. Ý nghĩa tiên lượng độc lập của nhân vệ tinh vi thể (N1c) và tỷ lệ nhân chia: Sự xuất hiện của nhân vệ tinh quanh u trên vi thể là chỉ dấu sinh học mạnh mẽ báo hiệu tình trạng di căn hạch khu vực tiềm ẩn và nguy cơ tái phát di căn xa sớm sau phẫu thuật.
4. Kết quả sống thêm sau phẫu thuật triệt căn: Phẫu thuật cắt rộng diện cắt an toàn vi thể ($1\text{ - }2\text{ cm}$) kết hợp vét hạch khu vực triệt căn mang lại thời gian sống thêm 5 năm toàn bộ rõ rệt cho bệnh nhân giai đoạn II và IIIa/IIIb, nhưng tỷ lệ sống thêm giảm nghiêm trọng ở nhóm bệnh nhân giai đoạn IIIc/IIId với số lượng hạch di căn $\ge 4$ hạch ($p < 0,001$).
5. Thực trạng can thiệp điều trị toàn thân: Trong giai đoạn nghiên cứu (2013-2019), 100% bệnh nhân chỉ được can thiệp bằng phẫu thuật đơn thuần do rào cản chi phí điều trị bổ trợ (Interferon alpha-2b chi phí 70-80 triệu/tháng; các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch anti-PD-1 như Pembrolizumab, Nivolumab hoặc ức chế BRAF/MEK Dabrafenib + Trametinib chi phí 50-60 triệu/chu kỳ chưa được bảo hiểm y tế chi trả toàn phần).

Implications đa chiều

• Thực tiễn lâm sàng ngoại khoa: Cung cấp hướng dẫn thực hành dựa trên bằng chứng về việc xác định ranh giới diện cắt an toàn vi thể: Rìa cắt $2\text{ cm}$ là bắt buộc đối với các tổn thương có độ dày Breslow $> 2,0\text{ mm}$ kết hợp tạo hình phủ khuyết hổng bằng vạt da dày hoặc ghép da tự thân. Quy định chỉ định vét hạch khu vực hệ thống cho toàn bộ bệnh nhân giai đoạn III có hạch to trên lâm sàng hoặc hạch dương tính trên chẩn đoán hình ảnh/sinh thiết.
• Chẩn đoán phát hiện sớm: Đưa ra cảnh báo lâm sàng cho các bác sĩ tuyến cơ sở về hiện tượng "khối u nhỏ - hạch to" ở vùng gan bàn chân; mọi tổn thương tăng sắc tố biến đổi theo thang ABCDE hoặc quy tắc Glasgow ở lòng bàn chân người trưởng thành cần được sinh thiết trọn khối để đánh giá vi thể trước khi tiến hành can thiệp ngoại khoa sai lầm (như rạch áp-xe hoặc cắt hạch đơn thuần).
• Chính sách y tế công cộng: Luận án cung cấp cơ sở dữ liệu dịch tễ - lâm sàng vững chắc để Bộ Y tế và Bảo hiểm Xã hội Việt Nam cân nhắc lộ trình mở rộng chi trả bảo hiểm y tế cho các liệu pháp miễn dịch bổ trợ (Anti-PD-1) và điều trị đích (BRAFi + MEKi) sau phẫu thuật giai đoạn III, nhằm giảm tỷ lệ tái phát di căn xa từ 35% - 53% như các thử nghiệm quốc tế đã chứng minh.

---

Limitations và Future Research

Nghiên cứu thẳng thắn thừa nhận một số hạn chế nội tại:

1. Thiếu vắng kỹ thuật sinh thiết hạch lính gác (SLNB) thường quy: Do điều kiện trang thiết bị xạ hình gamma probe tại thời điểm nghiên cứu chưa được triển khai đồng bộ cho mọi ca bệnh giai đoạn sớm, việc đánh giá di căn hạch chủ yếu dựa trên vét hạch hệ thống khi có nghi ngờ lâm sàng hoặc giải phẫu bệnh sau mổ.
2. Hạn chế về dữ liệu phân tử: Nghiên cứu chưa thực hiện giải trình tự gen đồng loạt để xác định tỷ lệ đột biến $BRAF\text{ V600E}$, $NRAS$, $c\text{-}KIT$ và tình trạng biểu hiện $PD\text{-}L1$ trên toàn bộ mẫu nghiên cứu.
3. Mô thức điều trị đơn độc: Toàn bộ đối tượng nghiên cứu chỉ được can thiệp phẫu thuật đơn thuần, thiếu nhóm đối chứng được điều trị bổ trợ miễn dịch hoặc đích toàn thân để so sánh hiệu quả đa mô thức.

Hướng nghiên cứu tương lai:

1. Triển khai ứng dụng thường quy kỹ thuật SPECT/CT kết hợp đầu dò Gamma Probe trong định vị sinh thiết hạch lính gác cho UTHTD giai đoạn II tại Việt Nam.
2. Xây dựng bản đồ đột biến gen thế hệ mới (NGS) chuyên biệt cho thể nốt ruồi son đỉnh (ALM) ở người Việt.
3. Thực hiện các thử nghiệm lâm sàng pha III đa trung tâm đánh giá hiệu quả của liệu pháp miễn dịch bổ trợ ngắn hạn (Nivolumab, Pembrolizumab) sau phẫu thuật cắt rộng vét hạch.

---

Tác động và ảnh hưởng

• Ảnh hưởng học thuật: Luận án đóng vai trò là tài liệu tham khảo chuẩn mực và toàn diện nhất tại Việt Nam về sinh thái học hạch và tiên lượng UTHTD, mở ra các công trình nghiên cứu tiếp nối trong lĩnh vực ung bướu da liễu và tạo hình.
• Thực hành ngoại khoa: Chuẩn hóa quy trình phẫu thuật cắt rộng u $2\text{ cm}$ kết hợp nạo vét hạch tại Bệnh viện K và chuyển giao kỹ thuật cho các trung tâm ung bướu trên toàn quốc.
• Tác động kinh tế - xã hội: Nâng cao nhận thức cộng đồng về tự kiểm tra da, giúp phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm hơn, từ đó nâng tỷ lệ chữa khỏi sau phẫu thuật đơn thuần lên trên 90%, giảm gánh nặng chi phí y tế khổng lồ từ các phác đồ điều trị toàn thân giai đoạn muộn.

---

Đối tượng hưởng lợi

• Nghiên cứu sinh & Bác sĩ nội trú Ung thư: Nắm vững phương pháp luận nghiên cứu giải phẫu bệnh kết hợp theo dõi dọc thời gian sống thêm và phân tích sinh trắc học ung bướu.
• Phẫu thuật viên Ung bướu & Ngoại Da liễu: Ứng dụng chính xác các mốc diện cắt an toàn vi thể và chỉ định nạo vét hạch khu vực chuẩn hóa.
• Nhà hoạch định chính sách & Bảo hiểm Y tế: Có cơ sở dữ liệu dịch tễ học thực chứng để xây dựng danh mục thuốc chi trả bảo hiểm cho bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến triển.

---

Câu hỏi chuyên sâu

1. Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất của luận án là gì?

Luận án mở rộng thuyết lan tỏa từng bước của Halsted và hệ thống phân kỳ AJCC phiên bản 8 trên thể mô bệnh học đặc thù của người châu Á (thể nốt ruồi son đỉnh - ALM vùng gan bàn chân). Công trình chứng minh rằng các đặc điểm vi thể gồm độ dày Breslow, mức độ Clark, nhân vệ tinh (N1c) và xâm nhập mạch máu là chuỗi biến số sinh học quyết định vận tốc di căn hạch và tiên lượng tử vong, vượt trội hơn các yếu tố nhân khẩu học đơn thuần.

2. Phương pháp nghiên cứu có điểm đổi mới nào khi so sánh với các nghiên cứu quốc tế?

So với các nghiên cứu của Nijhuis và CS (2019) hoặc Miranda và CS (2016) vốn tập trung trên quần thể người da trắng với đa số là thể lan tràn nông (SSM) phát hiện ở giai đoạn sớm thông qua SLNB, nghiên cứu của Vũ Thanh Phương cung cấp một bộ dữ liệu toàn diện về bệnh học và kết quả phẫu thuật cắt rộng vét hạch trên quần thể giai đoạn tiến triển tại chỗ (giai đoạn II, III) với thể ALM chiếm ưu thế – một thực tiễn lâm sàng rất đặc trưng tại các nước đang phát triển.

3. Phát hiện bất ngờ nhất từ bộ dữ liệu lâm sàng là gì?

Phát hiện lâm sàng nổi bật là hiện tượng phân ly giữa kích thước u nguyên phát và mức độ di căn hạch: Nhiều trường hợp khối u ở gan bàn chân có diện tích bề mặt rất nhỏ, phẳng, không có sắc tố rõ rệt hoặc bị che khuất bởi lớp sừng dày, nhưng trên vi thể đã xâm lấn Clark IV/V và di căn thành các khối hạch bẹn - chậu kích thước khổng lồ, dẫn đến việc chẩn đoán nhầm thành u phần mềm hoặc bệnh lý hạch tiên phát trước khi tìm ra khối u nguyên phát.

4. Giao thức nghiên cứu có khả năng tái lập (Replication Protocol) không?

Nghiên cứu xây dựng giao thức hoàn toàn chuẩn hóa và có thể tái lập: Tiêu chuẩn chẩn đoán giải phẫu bệnh dựa trên nhuộm HE và 3 dấu ấn hóa mô miễn dịch ($S\text{-}100, \text{Melan-A}, \text{HMB-45}$), tiêu chuẩn đo lường Breslow/Clark, phân loại hạch theo AJCC 8th Edition và thuật toán sống thêm Kaplan-Meier kết hợp hồi quy Cox.

5. Chương trình nghiên cứu 10 năm tiếp theo được định hình ra sao?

Chương trình 10 năm tập trung vào 3 trụ cột: (1) Ứng dụng bản đồ hạch lính gác bằng SPECT/CT và Gamma Probe; (2) Phân tích giải trình tự gen thế hệ mới tìm đột biến $c\text{-}KIT/BRAF/NRAS$ trên thể ALM gan chân; (3) Triển khai thử nghiệm lâm sàng đa mô thức kết hợp phẫu thuật triệt căn với liệu pháp miễn dịch ức chế điểm kiểm soát (Anti-PD-1) bổ trợ sau mổ.

---

Kết luận

1. Chuẩn hóa đặc điểm bệnh học UTHTD tại Việt Nam: Khẳng định thể nốt ruồi son đỉnh (ALM) ở chi dưới (đặc biệt là gan bàn chân) là thể lâm sàng chiếm ưu thế tuyệt đối ở bệnh nhân giai đoạn II, III.
2. Xác lập giá trị tiên lượng của hệ thống vi thể: Độ dày Breslow, mức độ xâm lấn Clark, loét vi thể, xâm nhập mạch và nhân vệ tinh vi thể (N1c) là các yếu tố dự báo chính xác nhất nguy cơ di căn hạch khu vực.
3. Đánh giá hiệu quả sống thêm của phẫu thuật triệt căn: Phẫu thuật cắt rộng u diện an toàn $1\text{ - }2\text{ cm}$ kết hợp nạo vét hạch khu vực triệt căn là phương pháp điều trị nền tảng mang tính quyết định đến thời gian sống thêm 5 năm của người bệnh.
4. Chứng minh tính quy luật của dòng chảy bạch huyết: Cung cấp bằng chứng thực nghiệm khẳng định tỷ số di căn hạch khu vực/ngoài khu vực đạt 2,3/1, củng cố nguyên tắc can thiệp vét hạch triệt căn để ngăn chặn tế bào u lan tràn vào tuần hoàn chung.
5. Định hướng phát triển phác đồ đa mô thức: Luận án mở ra nhu cầu cấp thiết trong việc ứng dụng sinh thiết hạch lính gác (SLNB) thường quy và tiếp cận các liệu pháp miễn dịch/điều trị đích bổ trợ sau phẫu thuật nhằm cải thiện triệt để tiên lượng sống thêm cho bệnh nhân ung thư hắc tố da tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư hắc tố da (UTHTD) là bệnh lý ác tính của tế bào hắc tố, thuộc loại ung thư có độ ác tính cao, biểu hiện khối u tiến triển nhanh, màu đen, hay di căn sớm theo đường bạch huyết vào hạch khu vực và đường tĩnh mạch 1,2. Tế bào (TB) hắc tố có chức năng sản sinh sắc tố melanin, sự biến đổi khối u của các tế bào hắc tố có nguồn gốc từ mào thần kinh là nguyên nhân gây ra ung thư hắc tố da 3,4. Trên cơ thể, tế bào hắc tố phân bố chủ yếu ở lớp đáy của da khoảng 90%, số còn lại gặp ở hệ thống niêm mạc, màng não, võng mạc mắt, niêm mạc đường sinh dục, đại trực tràng, ống hậu môn 4-9. Tỷ lệ mắc ung thư hắc tố da trên toàn thế giới đang gia tăng đều đặn hàng năm, từ 4-6%, trong vài thập kỷ qua, tốc độ khá nhanh so với nhiều loại ung thư (UT) khác 10.

Năm 2020, tổ chức Y tế Thế giới ước tính khoảng 325.000 trường hợp mắc mới và có khoảng 57.000 trường hợp tử vong do ung thư hắc tố da 1,11. Ung thư hắc tố da thường gặp ở người da trắng, có xu hướng phổ biến ở các nước phát triển vùng Bắc Âu, Bắc Mỹ, Úc và New Zealand 12,13. Năm 2021, tại Mỹ, theo Hiệp hội phòng chống ung thư Mỹ (AJCC) ước tính khoảng 106.110 trường hợp mắc mới và khoảng 7.180 trường hợp tử vong do ung thư hắc tố da 1,14. Ở Việt Nam, số bệnh nhân (BN) đến khám bệnh và điều trị tại Bệnh viện K tăng lên hàng năm.

Do những hiểu biết về căn bệnh này còn hạn chế nên phần lớn (82,8%) bệnh nhân đến khám và điều trị ở giai đoạn II, III, không có bệnh nhân nào ở giai đoạn I, số ít bệnh nhân ở giai đoạn IV chỉ điều trị triệu chứng 15. Đặc điểm di căn hạch của ung thư hắc tố da khá đặc biệt so với một số loại ung thư khác. Bệnh hay di căn và di căn khá sớm theo đường bạch huyết đến hạch khu vực, di căn theo đường máu đến phổi, gan, não, dưới da. Nhiều trường hợp mặc dù khối u nguyên phát có kích thước rất nhỏ, khó phát hiện nhưng đã có di căn hạch khá lớn 2,16,17.

Đa phần bệnh nhân đến khám bệnh do luan an 2 có hạch to mà không biết mình có khối u, nốt ruồi, đặc biệt là u gan bàn chân. Một số phẫu thuật viên đã mổ cắt bỏ khối hạch to với chẩn đoán là khối u mà không phát hiện khối u nguyên phát ở gan bàn chân hoặc kín đáo ở da 15. Phẫu thuật (PT) là phương pháp điều trị chủ yếu khi bệnh ở giai đoạn tại chỗ, tại vùng. Bên cạnh đó, các yếu tố ảnh hưởng tới kết quả điều trị đã được đưa ra trong nhiều nghiên cứu về ung thư hắc tố da ở nước ngoài, một số tác giả cho rằng độ dày khối u nguyên phát là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất 18-24.

Các yếu tố khác bao gồm vị trí khối u, giai đoạn bệnh, số hạch khu vực di căn, típ mô bệnh học, xâm lấn Clark, nhân vệ tinh, loét khối u, giai đoạn phát triển, tỷ lệ nhân chia, lympho xâm nhập u và u xâm nhập bạch mạch cũng là các yếu tố tiên lượng quan trọng, ảnh hưởng tới kết quả điều trị 18,20-33. Ở Việt Nam, công trình nghiên cứu về ung thư hắc tố da rất ít. Các nghiên cứu này mới chỉ đề cập đến khía cạnh dịch tễ học, lâm sàng, mô bệnh học của ung thư hắc tố da và niêm mạc. Nghiên cứu hồi cứu của Đào Tiến Lục (2001) đã đánh giá được một số yếu tố tiên lượng lâm sàng như vị trí khối u, loét khối u, giai đoạn bệnh ung thư hắc tố của da và niệm mạc 15.

Nghiên cứu của Đào Thị Thúy Hằng (2017), đã chỉ ra được một số yếu tố mô bệnh học liên quan đến di căn hạch khu vực của ung thư hắc tố da 28, nhưng chưa đánh giá đầy đủ về bệnh học, kết quả điều trị sau phẫu thuật và một số yếu tố tiên lượng, ảnh hưởng đến kết quả sống thêm sau mổ của ung thư hắc tố da. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm thực hiện hai mục tiêu sau: 1. Nhận xét đặc điểm di căn hạch của ung thư hắc tố da giai đoạn II, III tại bệnh viện K. Đánh giá kết quả sau phẫu thuật và phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả sống thêm nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

luan an 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Cấu tạo mô học của da Biểu bì: là loại biểu mô lát tầng sừng hóa, sản sinh ra hắc tố, gồm 5 lớp tế bào gồm lớp đáy, lớp gai, lớp hạt, lớp bóng và lớp sừng. UTHTD xuất phát từ tế bào sắc tố ở lớp đáy của biểu bì da. Cấu tạo vi thể của biểu bì da 34 Trung bì: là mô liên kết xơ vững chắc, được phân 2 lớp, lớp nhú và lớp lưới.

Hạ bì: là phần sâu nhất của da được tạo thành bởi mô liên kết thưa, nối chân bì với các cơ quan bên dưới 34. Chức năng sinh lý của tế bào sinh sắc tố Tế bào sinh sắc tố (TBSST) là các tế bào có chức năng tổng hợp và phân phối sắc tố melanin. Chúng có bào tương hình đa diện, các tua bào tương dài xen kẽ vào khoảng gian bào của các tế bào tạo sừng, nhân hình đa diện, nằm ở giữa hoặc nửa dưới của tế bào. Bào tương có chứa các hạt sắc tố, đó là các melanosom, trong lòng chứa sắc tố melanin 35,36.

TBSST có hai dạng, dạng hoạt động và dạng dự trữ. Dạng hoạt động có các tua bào tương dài, trong lòng chứa nhiều melanosom ở các lứa tuổi khác nhau. Dạng dự trữ có bào tương hẹp hơn, tua bào tương ngắn hoặc không có, trong bào tương luan an 4 không có các melanosom 35,36. Các TBSST phân bố chủ yếu ở lớp biểu bì da chiếm khoảng 90%.

Ở đó, chúng đứng rải rác, đơn độc và không có các thể liên kết hoặc bán liên kết với các tế bào tạo sừng kế cận. Các TBSST phân bố cân đối giữa hai bên cơ thể, tỷ lệ phân bố so với các tế bào tạo sừng không có sự khác biệt theo giới cũng như chủng tộc, nhưng ở người trưởng thành cao hơn so với trẻ em. Tỷ lệ này cao nhất ở da đầu và da mặt từ 1/5 đến 1/4, trung bình ở da các vùng đùi, cẳng chân và cánh tay từ 1/12 đến 1/10, thấp nhất ở da thân mình từ 1/35 đến 1/29 và trung bình có 1570 TBSST/m2 da. Ở người già, các TBSST không phân chia, nhưng do các tế bào tạo sừng cũng bị thoái hóa teo dần đi, nên tỷ lệ phân bố của các TBSST vẫn không thay đổi.

Các TBSST còn có ở võng mạc mắt, màng não, hệ thống niêm mạc, cấu trúc vỏ hạch, đôi khi cả ở các tổ chức phần mềm 35. Đơn vị melanin của da là một hệ thống gồm một TBSST và các tế bào tạo sừng được nó cung cấp sắc tố melanin. Đó vừa là đơn vị hình thái học vừa là đơn vị chức năng. Melanosom là một bào quan đặc biệt của các TBSST, ở đó xuất hiện quá trình tổng hợp và tích lũy sắc tố melanin.

Sự hình thành sắc tố melanosom diễn ra theo bốn giai đoạn: giai đoạn I gồm có tyrosin và một khung lưới protein. Giai đoạn II là giai đoạn tiền melanosom, trong lòng có chứa sắc tố melanin. Giai đoạn III bắt đầu có sự lắng đọng sắc tố melanin trên lưới protein nhưng chưa đầy đủ. Giai đoạn IV có sự lắng đọng đầy đủ sắc tố melanin tạo thành một cấu trúc thuần nhất 36,37.

Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ ung thƣ hắc tố da 1. Dịch tễ học ung thư hắc tố da Tỷ lệ mắc bệnh Trên toàn thế giới, tỷ lệ mắc UTHTD tiếp tục gia tăng mỗi năm, với tốc độ nhanh nhất trong số các bệnh ung thư ở các nước phát triển. Ung thư hắc tố da có tỷ lệ mắc là 3,8/100.000 dân đối với nam giới và 3,0/100.000 dân đối với nữ giới, rủi ro tích lũy cả đời tương ứng là 0,42% đối với nam giới và luan an 5 0,33% đối với nữ giới 11. Năm 2020, trên thế giới, bệnh UTHTD ước tính có khoảng 325.000 trường hợp mắc mới, là loại ung thư được xếp thứ 15 trong số các bệnh ung thư phổ biến nhất, UTHTD đặc biệt phổ biến ở người da trắng, với tỷ lệ mắc bệnh 34,7/100.000 dân ở nam giới và 22,1/100.000 dân ở nữ giới, trong khi đó tỷ lệ mắc bệnh của nam giới da đen là 1,0/100.000 dân và nữ giới da đen là 0,9/100.

Sự khác nhau về tỷ lệ mắc bệnh giữa các quốc gia được cho là do sự thay đổi trong tiếp xúc với ánh sáng mặt trời và sự khác biệt về kiểu hình của da 38. Năm 2021, tại Mỹ, UTHTD là loại ung thư được xếp thứ 5 trong số các bệnh ung thư phổ biến nhất, ước tính có khoảng 106.000 trường hợp mắc mới 1. Biểu đồ thanh hiển thị tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của UTHTD trên thế giới ƣớc tính theo độ tuổi vào năm 2020, cho cả hai giới, mọi lứa tuổi. Dữ liệu thu đƣợc từ Globocan 2020 11.

Tỷ lệ tử vong Năm 2020, trên thế giới ước tính có khoảng 57.000 trường hợp tử vong do UTHTD, tỷ lệ tử vong 0,7/100.000 dân đối với nam giới và 0,4/100.000 dân đối với nữ giới 11. UTHTD chỉ chiếm khoảng 3% tổng số các trường hợp ung thư da, nhưng gây ra tỷ lệ tử vong hơn 65% tổng số các trường hợp luan an 6 này. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân UTHTD giai đoạn đầu, việc phát hiện sớm và điều trị phẫu thuật cắt bỏ rộng khối u sẽ cho tỷ lệ chữa khỏi trên 90% 38,39. Năm 2021, ở Mỹ, ước tính có khoảng 7.180 trường hợp tử vong do UTHTD, tỷ lệ tử vong đã giảm từ 2,8/100.

Biểu đồ hiển thị tỷ lệ tử vong ƣớc tính chuẩn hóa theo tuổi đối với UTHTD trên toàn thế giới vào năm 2020, cả 2 giới và mọi lứa tuổi. Dữ liệu thu đƣợc từ Globocan 2020 11. Trong số những người da trắng ở Mỹ, tỷ lệ tử vong do UTHTD tăng 7,5% từ năm 1986 đến năm 2013. Tuy nhiên, với khoảng 10 liệu pháp điều trị đích và miễn dịch mới kể từ năm 2011, tỷ lệ tử vong nói chung đã giảm 17,9% từ năm 2013 đến năm 2020 40.

Các yếu tố nguy cơ ung thư hắc tố da  Ánh nắng mặt trời Bức xạ tia cực tím (UV) từ ánh sáng mặt trời là yếu tố môi trường chính gây nguy cơ phát triển UTHTD 41,42.