ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng Brugada là một tình trạng rối loạn di truyền liên quan đến dẫn truyền điện tim, làm tăng mạnh nguy cơ rối loạn nhịp thất và đột tử [1]. Tần suất của bệnh đƣợc xác định dựa trên điện tâm đồ Brugada típ 1 là 0-0,1% ở Hoa kỳ và Châu Âu, và 0,1-1,4% ở v ng Đông Nam Á [2],[3]. 90% ngƣời mắc bệnh là nam giới và tuổi khởi phát trung bình là 40 tuổi [4], ảnh hƣởng đến trụ cột gia đình, để lại nhiều hệ lụy cho thế hệ sau. Nguyên nhân của hội chứng Brugada đã đƣợc xác định là do đột biến gây mất hoặc giảm chức năng của ít nhất một trong 23 gen liên quan, chịu trách nhiệm mã hóa cho các kênh ion dẫn truyền điện thế ở màng tế bào cơ tim [5].
Trong các đột biến đã đƣợc báo cáo, các đột biến trên gen SCN5A, mã hóa cho kênh natri, chiếm tần suất cao nhất, khoảng 20-25% [4],[6]. Các đột biến này đa dạng và phân bố rải rác trên khắp chiều dài của gen. Mỗi loại đột biến gây biến đổi một v ng cấu trúc kênh natri đặc hiệu, và tạo ra các kiểu hình đa dạng của hội chứng Brugada [5],[6]. Việc xác định đƣợc vị trí đột biến, ảnh hƣởng của đột biến đến cấu trúc protein Na v1.5 và thay đổi hoạt động điện của màng tế bào cơ tim chính là "điểm nút" để tối ƣu hoá, cá thể hoá điều trị cho ngƣời bệnh.
Cho đến nay, hơn 900 loại đột biến trên gen SCN5A đã đƣợc công bố, tuy nhiên, không phải cơ chế hoạt động của tất cả các đột biến đều đƣợc làm rõ. Theo các khuyến cáo từ các hiệp hội tim mạch thế giới và các đồng thuận chuyên gia [7], đột biến trên gen SCN5A là nhóm đột biến duy nhất đƣợc khuyến cáo làm xét nghiệm tìm đột biến. Nếu đƣợc xác định tình trạng đột biến, ngƣời bệnh và ngƣời mang đột biến có thể áp dụng các liệu pháp điều trị dự phòng ph hợp. Trên toàn thế giới, số lƣợng các nghiên cứu lâm sàng và di truyền về hội chứng Brugada tăng lên trong những năm gần đây.
D vậy, vai trò của xét nghiệm tình trạng các gen có liên quan nói chung và gen SCN5A nói riêng, document, khoa luan16 of 98. tai lieu, luan van17 of 98. 2 trong việc chẩn đoán, định hƣớng điều trị và tƣ vấn di truyền cho hội chứng vẫn chỉ dừng ở mức độ là các đồng thuận chuyên gia. Việc xác định tính chất gây bệnh của các đột biến này chỉ mới dừng lại ở mức độ dự đoán in silico trên đơn lẻ từng gen và protein tƣơng ứng, chƣa đƣợc xem xét nhƣ một yếu tố nguy cơ trong các nghiên cứu theo dõi dọc.
Bên cạnh đó, việc khảo sát đồng thời 23 gen có liên quan cũng chƣa đƣợc tiến hành. Điều này gây khó khăn cho việc đánh giá mối liên quan giữa các đặc điểm bệnh sử, tiền sử, triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng (kiểu hình) với các biến đổi ở cấp độ di truyền (kiểu gen) của ngƣời bệnh, vì đây là một bệnh lý do tác động đa gen. Khó khăn này gây trở ngại cho việc có đƣợc các bằng chứng khoa học làm cơ sở cho các khuyến cáo có độ mạnh cao hơn. Việt Nam là một quốc gia Đông Nam Á, là khu vực có tần suất hội chứng Brugada thuộc nhóm cao trên thế giới [2],[3].
Số lƣợng nghiên cứu về bệnh lý này còn hạn chế với số lƣợng rất ít và hầu nhƣ chƣa có nghiên cứu nào xác định dạng rối loạn di truyền ở bệnh nhân Brugada. Liệu tỉ lệ đột biến gen SCN5A ở bệnh nhân hội chứng Brugada ở nƣớc ta là bao nhiêu và có sự khác biệt gì về một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng giữa nhóm có và không có đột biến hay không? Các dữ liệu này, nếu có đƣợc, sẽ là tiền đề cho các nghiên cứu tiếp theo về mối liên quan kiểu hình kiểu gen, tiếp cận chẩn đoán và phân tầng nguy cơ của hội chứng Brugada trong tƣơng lai. Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen SCN5A ở bệnh nhân hội chứng Brugada” đƣợc thực hiện với các mục tiêu sau: 1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân có hội chứng Brugada.
Xác định đột biến gen SCN5A và mối liên quan giữa đột biến gen với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng. document, khoa luan17 of 98. tai lieu, luan van18 of 98. 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1.
TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG BRUGADA Hội chứng Brugada (Brugada syndrome, BrS), lần đầu tiên đƣợc mô tả năm 1992, hiện nay đƣợc biết nhƣ là một nguyên nhân đột tử do tim đặc biệt phổ biến ở Nam Âu và Đông Nam Á. Bệnh đặc trƣng bởi tình trạng rối loạn tái cực biểu hiện trên điện tâm đồ là dạng bloc nhánh phải và ST chênh ≥2 mm ở các chuyển đạo trƣớc tim phải, kèm theo gia tăng nguy cơ ngất và đột tử [1]. Cơ chế của bệnh liên quan đến các biến đổi di truyền đa gen, gây ảnh hƣởng chủ yếu đến cấu trúc và chức năng của hệ thống dẫn truyền điện tim. Sơ lƣợc về điện thế hoạt động màng tế bào cơ tim Sự co của tế bào cơ tim đƣợc kiểm soát chặt chẽ bởi sự lan tỏa của điện thế hoạt động màng từ nút xoang cho đến các tâm thất.
Thành thất gồm ba lớp tế bào: lớp trong hay còn gọi là nội tâm mạc (endocardium), lớp giữa (M- cell), và lớp ngoài hay còn gọi là thƣợng/ngoại tâm mạc (epicardium). Điện thế hoạt động màng là hoạt động thay đổi điện tích ở hai bên màng của một tế bào cơ tim xảy ra trong một khoảng thời gian xác định, từ ngay trƣớc khi bắt đầu thời kỳ tâm thu (khử cực) cho đến kết thúc thời kỳ tâm trƣơng (tái cực). Điện thế màng của tế bào cơ tim là kết quả hoạt động phối hợp của các kênh ion natri, kali và calci, đƣợc xác định bằng cách gắn vi điện cực vào trong tế bào cơ tim và đƣợc chia làm năm pha (hình 1. - Pha nghỉ: cân bằng ion ra vào, thể hiện là đƣờng đẳng điện trên điện tâm đồ.
- Pha 0: khử cực nhanh do hoạt hóa kênh natri, làm natri di chuyển vào trong tế bào, gây tăng điện thế đột ngột tạo ra phức hợp sóng QRS (đi từ nội tâm mạc đến ngoại tâm mạc). document, khoa luan18 of 98. tai lieu, luan van19 of 98. 4 - Pha 1: tái cực nhanh do đóng đột ngột kênh natri và kích hoạt thoáng qua kênh kali làm cho kali đi từ trong ra ngoài tế bào, tạo hõm nhọn điện thế, tƣơng ứng với điểm J trên điện tâm đồ.
- Pha 2: pha bình nguyên đƣợc duy trì bởi sự cân bằng giữa dòng calci - natri đi vào trong tế bào và dòng kali đi ra, tƣơng ứng với đoạn ST trên điện tâm đồ. - Pha 3: tái cực nhanh do sự đóng kênh calci và natri. Natri đƣợc loại ra ngoài tế bào bằng bơm natri-kali. Calci đƣợc đƣa ra ngoài qua cơ chế trao đổi natri-calci.
Màng tăng tính thấm trở lại với kali. Dòng kali đi ra tăng lên trong khi dòng natri-calci giảm, tạo độ dốc xuống của điện thế, tƣơng ứng với sóng T trên điện tâm đồ. - Pha 4: là khoảng thời gian giữa hai hoạt động điện thế liên tiếp, kênh kali mở, kênh natri-calci đóng, dần trở về đẳng điện. Điện thế màng tế bào cơ tim, tƣơng ứng trên điện tâm đồ document, khoa luan19 of 98.
tai lieu, luan van20 of 98. 5 Nhƣ vậy, hiện tƣợng khử cực thất (pha 0), chịu trách nhiệm bởi dòng natri đi vào, đi từ nội tâm mạc đến ngoại tâm mạc, tạo ra phức bộ QRS. Hiện tƣợng tái cực thất (pha 1 đến pha 3), chịu trách nhiệm bởi dòng natri-calci đi vào và dòng kali đi ra, có chiều ngƣợc lại, đi từ ngoại tâm mạc đến nội tâm mạc, tạo ra đoạn ST và sóng T. Bất thƣờng chức năng của một hoặc nhiều kênh ion sẽ ảnh hƣởng đến điện thế hoạt động màng.
Tùy theo kênh ion nào bị ảnh hƣởng mà điện thế hoạt động màng sẽ có sự biến đổi đặc hiệu và hình dạng đoạn ST và T trên điện tâm đồ cũng sẽ thay đổi tƣơng ứng. Đây là sinh bệnh học chung cho các bất thƣờng tái cực ở cơ tim nhƣ điện tâm đồ, hội chứng QT dài, hội chứng QT ngắn… 1. Chẩn đoán và phân loại hội chứng Brugada Theo hƣớng dẫn từ Hội tim mạch Châu Âu năm 2015 [7] và tài liệu đồng thuận chuyên gia về hội chứng sóng J (J-wave syndrome) mới nhất [8], hội chứng Brugada đƣợc định nghĩa và chẩn đoán nhƣ sau: (1) Ngƣời bệnh có hình ảnh điện tâm đồ Brugada típ 1 tự phát; Hoặc (2) Ngƣời bệnh thỏa mãn đồng thời ba tiêu chí sau: (i) Điện tâm đồ Brugada típ 2 hoặc típ 3 cố định; (ii) Có ít nhất 01 tiêu chí trong Hệ thống điểm Thƣợng Hải; (iii) Có hình ảnh điện tâm đồ hội chứng Brugada típ 1 xuất hiện sau khi sốt, hoặc sau khi d ng thuốc chẹn kênh natri. Và (3) các nguyên nhân khác tạo nên điện tâm đồ dạng Brugda cần đƣợc loại trừ.
Đặc điểm điện tâm đồ Brugada Trên điện tâm đồ 12 chuyển đạo, hình ảnh điện tâm đồ Brugda đƣợc phân thành ba típ, t y theo sự thay đổi hình dạng chênh lên của đoạn ST ở các chuyển đoạn V1-V3 (Bảng 1. document, khoa luan20 of 98. tai lieu, luan van21 of 98. Phân loại hội chứng Brugada bằng đặc điểm điện tâm đồ [4] Đặc điểm Típ 1 Típ 2 Típ 3 Biên độ điểm J ≥ 2 mm ≥ 2 mm ≥ 2 mm Sóng T Âm Dƣơng hoặc hai pha Dƣơng Hình dạng ST-T Cong vòm Yên ngựa Yên ngựa Phần cuối đoạn ST Đi xuống dần dần Chênh ≥ 1 mm Chênh < 1 mm Hình 1.
Biểu hiện trên điện tâm đồ của ba típ hội chứng Brugada [4] Để tìm kiếm các dấu hiệu điện tâm đồ của hội chứng Brugada, cần xem xét các đặc điểm nhƣ: hình dạng sóng T, đoạn ST-T, biên độ điểm J ở các chuyển đạo ngực phải V1 đến V3. Trong đó, quan trọng nhất là điện tâm đồ Brugada típ 1, đặc trƣng bởi sự chênh lên hình vòm của đoạn ST ở ít nhất một trong các chuyển đạo ngực phải V1, V2 (vị trí khoang liên sƣờn 2, 3 hoặc 4), kèm theo bloc nhánh phải, sóng T âm và khoảng PR kéo dài. Ngoài ra, trong những trƣờng hợp hội chứng Brugada kết hợp với các bất thƣờng khác nhƣ hội chứng QT ngắn, QT dài. có thể kèm theo phức hợp QRS có dạng bloc nhánh phải, khoảng QT kéo dài ở các chuyển đạo tim phải.
document, khoa luan21 of 98. tai lieu, luan van22 of 98.