MỞ ĐẦU Xơ gan là giai đoạn cuối của một quá trình viêm hoại tử tế bào gan xen lẫn với sự phát triển tổ chức xơ và sự tái tạo các tế bào gan để bù trừ kéo dài. Xơ gan dù là nguyên nhân nào cũng có nguy cơ cao biến chứng thành ung thư gan nguyên phát[11]. Theo nghiên cứu của Coskun [33] tỷ lệ HCC ở bệnh nhân xơ gan trong khoảng 2% – 6,6%. Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) được biết là dạng phổ biến nhất của ung thư gan nguyên phát [17], là nguyên nhân gây tử vong do ung thư cao thứ tư trên thế giới với khoảng 780,000 người mỗi năm, với tỷ lệ mắc khoảng 9,5/10,000 người/ năm.
Tại Việt Nam, theo thống kê của IARC (International Agency for Research on Cancer) năm 2008, ung thư gan đứng hàng đầu trong tất cả các bệnh ung thư thường gặp ở cả hai giới. Nguyên nhân là do tình trạng nhiễm vi rút viêm gan B trong dân số rất phổ biến (15% – 20%)[18]. Mặc dù có nhiều chiến lược phòng ngừa toàn cầu như chích ngừa viêm gan B, C nhưng hiện tại tỷ lệ mắc HCC ở những nước phát triển và đang phát triển vẫn đang tăng gây tổn hại nhiều về con người và chi phí điều trị [20]. HCC có biểu hiện lâm sàng rất đa dạng và không đặc hiệu, khó phân biệt với bệnh lý khác tại gan và ngoài gan.
Hơn nữa các triệu chứng xuất hiện khá muộn khi khối u đã tiến triển đến giai đoạn muộn. Phần lớn các trường hợp HCC được phát hiện ở giai đoạn khối u tiến triển nên các lựa chọn điều trị hạn chế [26]. Giai đoạn chẩn đoán HCC là yếu tố quyết định việc điều trị và liệu điều trị có đạt được hiệu quả tốt không. Vì vậy, việc phát hiện sớm biến chứng HCC ở bệnh nhân xơ gan là rất cần thiết để cải thiện kết quả và tiên lượng cho những bệnh nhân xơ gan khi có biến chứng HCC [20].
Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định HCC là sinh thiết và mô bệnh học, nhưng đây là một phương pháp xâm lấn với nhiều biến chứng, đặc biệt ở bệnh nhân lớn tuổi, cơ địa suy tế bào gan nặng, nhiều bệnh lý đi kèm, hơn nữa không phải lúc nào cũng sinh thiết được khối u do phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác ( như vị trí khối u, tình trạng báng bụng, rối loạn đông cầm máu…) [41]. Hiện nay có nhiều phương pháp không xâm lấn trên lâm sàng để chẩn đoán HCC. Chẩn đoán qua hình ảnh học là phương pháp hiện nay được khuyến cáo đề nghị sử dụng là bước đầu tiên trước khi. quyết định sinh thiết gan [74], [28].
Phương pháp hình ảnh học lựa chọn để chẩn đoán HCC là CT ổ bụng nhiều thì và, hoặc MRI động ổ bụng với hình ảnh điển hình của HCC là bắt cản quang mạnh ở thì động mạch và thải thuốc nhanh trong thì tĩnh mạch cửa và/hoặc thì muộn[71]. Bên cạnh đó, dấu ấn u cũng là một phương pháp chẩn đoán không xâm lấn mới, đang được nghiên cứu và áp dụng ngày càng rộng rãi với nhiều dấu ấn và chỉ số kết hợp. Tuy chưa có kết luận chính thức về vai trò của các dấu ấn này trong chẩn đoán HCC, song những kết quả ban đầu cho thấy triển vọng tương lai của phương pháp này trong sử dụng đơn độc hay kết hợp để chẩn đoán phát hiện sớm HCC đặc biệt trên bệnh nhân xơ gan, trong các dấu ấn u để chẩn đoán HCC thì AFP, AFP-L3 và PIVKA II đã được chứng minh là biểu hiện của phát triển HCC và được bao gồm trong hướng dẫn quốc tế cụ thể [31]. Chỉ số GALAD được xác định là sự kết hợp tuyến tính của nồng độ của ba dấu ấn sinh học này kết hợp với độ tuổi và giới tính, đã được đề xuất cho phân biệt bệnh nhân có sự phát triển HCC tiềm ẩn [23].
Tại Việt Nam chúng tôi ghi nhận có một vài đề tài nghiên cứu riêng lẻ về các dấu ấn AFP, AFP-L3, và PIVKA II trong phát hiện sớm HCC, nhưng chưa có đề tài nào nghiên cứu về chỉ số GALAD trong việc phát hiện sớm HCC ở bệnh nhân xơ gan. Vì những lý do trên chúng tôi quyết định thực hiện đề tài này với mục đích góp phần vào việc khảo sát hiệu quả của chỉ số GALAD trong chẩn đoán phát hiện biến chứng HCC trên bệnh nhân xơ gan, cũng hi vọng gợi ra những vấn đề cần nghiên cứu sâu với quy mô rộng lớn trong tương lai. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Khảo sát đặc điểm chỉ số GALAD ở bệnh nhân xơ gan và bệnh nhân xơ gan có HCC.
Xác định điểm cắt lý tưởng, AUROC, độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên đoán âm của chỉ số GALAD trong chẩn đoán HCC trên bệnh nhân xơ gan. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) 1. Dịch tễ học HCC HCC là loại ung thư phổ biến nhất trong các loại u tân sinh ác tính nguyên phát ở gan (chiếm 80% trong tổng số các loại ung thư gan), tiếp theo đến các loại ung thư khác hiếm gặp hơn như carcinoma đường mật trong gan, u nguyên bào gan và u sợi mạch máu gan ác tính [53],[84]. HCC về mặt đại thể có thể là một ổ (unifocal), nhiều ổ (multifocal) hoặc ở dạng thâm nhiễm lan toả (diffusely infiltrative).
Tế bào HCC có thể biệt hóa từ tốt đến kém, đây là loại ung thư có khuynh hướng xâm lấn mạch máu mạnh, đặc biệt là tĩnh mạch cửa di căn đến các vị trí ngoài gan [74]. Trên thế giới, HCC là ung thư phổ biến đứng hàng thứ 6. Trong từng giới tính, HCC xếp hàng thứ 5 trong số các ung thư thường gặp ở nam (chiếm 7,9% trong tổng số các loại ung thư) và xếp hàng thứ 7 ở nữ (chiếm 6,5% trong tổng số các loại ung thư). Do tỷ lệ tử vong cao, tiên lượng bệnh nhân kém nên đặc điểm về mặt dịch tễ của HCC khá tương đồng với tỷ suất mới mắc.
HCC là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ 2 trong các nguyên nhân tử vong liên quan ung thư trên thế giới. Châu Âu và khu vực Châu Á – Thái Bình Dương là những vùng có nguy cơ cao nhất trên thế giới (với tỷ suất mới mắc theo tuổi lần lượt là 31,9 và 22,2) [40]. Trong đó các nước đang phát triển chiếm 85% số các trường hợp HCC. Ở khu vực Châu Á – Thái Bình Dương, HCC là nguyên nhân tử vong do ung thư đứng hàng thứ 3, trong đó Việt Nam là một trong những quốc gia có tỷ suất mới mắc cao nhất [84].
Theo Bộ Y Tế (2012), HCC nằm trong 3 loại ung thư phổ biến nhất tại Việt Nam [2]. Sự phân bố tuổi tác của bệnh nhân mắc HCC trên thế giới thay đổi theo giới tính, vùng lãnh thổ và nguyên nhân nhưng ở khu vực Châu Á – Thái Bình Dương, HCC thường gặp ở nam giới (cao gấp 4 lần nữ giới), những người trên 40 tuổi, những người có viêm gan mạn do vi rút viêm gan B hoặc C [84]. Tỷ lệ u gan ở nam trên 100,000 dân số trên thế giới [61] 1. Bệnh nguyên và yếu tố nguy cơ của HCC Việc xác định các yếu tố nguy cơ dẫn đến HCC giúp cho việc tầm soát và hướng dẫn chẩn đoán sớm bệnh lý này một cách hiệu quả.
Khác với nhiều loại bệnh lý khác, yếu tố nguy cơ hàng đầu là: xơ gan, nhiễm vi rút viêm gan B mạn, nhiễm vi rút viêm gan C mạn, NASH/NAFLD, Aflatoxin B1 hoặc độc tố nấm khác [21]. Ngoài ra còn có các yếu tố nguy cơ khác xác định được như các bệnh viêm gan mạn khác (thiếu hụt α1-antitrypsin, hemochromatosis, bệnh lý màng tắc nghẽn ở tĩnh mạch chủ dưới, bệnh dự trữ glycogen type 1 và type 2, tyrosiemia di truyền type 1, bệnh Wilson), bệnh lý di truyền không liên quan đến bệnh gan (hội chứng thất điều - dãn mạch, bất thường tăng citrulin trong máu). Một số yếu tố nguy cơ khác chưa được xác định rõ như hút thuốc, đái tháo đường type 2, dùng thuốc tránh thai dạng steroid đường uống. Nam giới được xác định là yếu tố nguy cơ độc lập của HCC, nguyên nhân có thể do tiếp xúc với nhiều yếu tố khác như dễ mắc viêm gan do vi rút hơn, sử dụng rượu bia thuốc lá nhiều hơn, có BMI cao hơn…[38] .2 Chẩn đoán HCC Tiêu chuẩn vàng để xác định bản chất các khối u nói chung và HCC nói riêng là mô bệnh học.
Tuy nhiên hiện nay trong thực hành lâm sàng, các phương pháp không xâm lấn được ưu tiên sử dụng đầu tiên để chẩn đoán các bệnh nghi ngờ có HCC, trong đó chẩn đoán hình ảnh học qua CT cản quang 4 thì và/hoặc MRI động có cản từ là phổ biến nhất [72]. Biểu hiện lâm sàng Trong giai đoạn sớm HCC ít khi có triệu chứng lâm sàng. Các triệu chứng của HCC được chia làm các nhóm: triệu chứng mất bù của gan, triệu chứng liên quan đến khối u (do lớn, chèn ép…) và triệu chứng ngoài gan do hội chứng cận ung, di căn xa. Tuy nhiên các triệu chứng này thường gặp ở giai đoạn trễ và không đặc hiệu với đau hạ sườn phải, sụt cân, chán ăn, sốt, nôn ói, gan to (có thể sờ thấy khối u), báng bụng, vàng da, lách to, bệnh não gan….
Trong đó các triệu chứng thường gặp nhất là đau bụng (40%), tăng men gan phát hiện tình cờ (24%), sụt cân (20%), đặc biệt có đến 24% bệnh nhân không có triệu chứng. Tần suất xuất hiện các triệu chứng ở HCC ghi nhận tại bệnh viện Bình Dân (TP.HCM) được thực hiện trong nghiên cứu của Võ Văn Cường (1998) thể hiện qua bảng 1. Bên cạnh đó trong HCC còn gặp các triệu chứng cận ung do các chất từ khối u tiết ra trong giai đoạn u tiến triển như rối loạn lipid máu, hạ đường huyết, tăng calci máu. Sự xuất hiện các triệu chứng cận ung này là một dấu hiệu tiên lượng xấu cho bệnh nhân.1 Tần suất các triệu chứng trong HCC [6] Biểu hiện lâm sàng Tần suất (%) Triệu chứng cơ năng Đau hạ sườn phải 79,4 Sụt cân 70 Chán ăn 57,5 Sốt 29 Khối u bệnh nhân thấy 3,2 Ói máu 2,4 Triệu chứng thực thể Gan to 72 Vàng da 30,7 Phù chi 15 Báng bụng 10,2 Hạch 9,4 Lách to 8 Tuần hoàn bàng hệ 3 Các vị trí di căn xa thường gặp nhất theo thứ tự là phổi, xương, tuyến thượng thận, hạch bạch huyết và phúc mạc tạng lân cận[29].
Chẩn đoán xác định HCC 1. Quy trình chẩn đoán HCC .