Luận văn thạc sĩ: Nghiên cứu cấu trúc sản phẩm chuyển hóa từ 2-acetamido-3,4-chlorophenyl

Luận văn thạc sĩ phân tích nghiên cứu cấu trúc của một số sản phẩm chuyển hóa từ 2 acetamido 3 4 chlorophenyl, đánh giá thực trạng, chỉ ra hạn chế, đề xuất giải pháp khả thi cho

• Tác giả: Trương Thị Quỳnh Như
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Cấu Trúc Của Một Số Sản Phẩm Chuyển Hóa Từ 2-(Acetamido)-3-(4-Chlorophenyl)Acrylohydrazide
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2015
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: OXAZOLONE VÀ CÁC DẪN XUẤT
• 1.1. Đặc điểm cấu tạo
• 1.2. Tổng hợp oxazolone và các dẫn xuất
• 1.3. Tổng hợp hydrazide
• 1.3.1. Đặc điểm cấu tạo
• 1.3.2. Tổng hợp hydrazide
• 1.4. Một số phản ứng chuyển hóa hydrazide
• 1.5. Hoạt tính sinh học của một số hydrazide N-thế (hydrazone)
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Giới thiệu

Nghiên cứu cấu trúc sản phẩm chuyển hóa từ 2-acetamido-3,4-chlorophenyl là một lĩnh vực quan trọng trong hóa học hữu cơ. Đề tài này không chỉ giúp hiểu rõ hơn về cấu trúc hóa học mà còn mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các hợp chất có hoạt tính sinh học. Cấu trúc hóa học của các sản phẩm chuyển hóa từ 2-acetamido-3,4-chlorophenyl được nghiên cứu nhằm xác định các tính chất vật lý và hóa học của chúng. Việc tổng hợp và phân tích các sản phẩm này có thể dẫn đến những ứng dụng thực tiễn trong y học và dược phẩm.

1.1. Lý do chọn đề tài

Sự gia tăng các bệnh lý nghiêm trọng như ung thư đã thúc đẩy nhu cầu nghiên cứu và phát triển các hợp chất mới. Hydrazide N-thế là một trong những hợp chất có tiềm năng lớn trong việc điều trị bệnh. Việc nghiên cứu cấu trúc của 2-acetamido-3,4-chlorophenyl không chỉ giúp hiểu rõ hơn về tính chất của nó mà còn mở ra cơ hội cho việc phát triển các dẫn xuất mới có hoạt tính sinh học cao.

1.2. Mục đích nghiên cứu

Mục tiêu chính của nghiên cứu là tổng hợp và phân tích cấu trúc của các sản phẩm chuyển hóa từ 2-acetamido-3,4-chlorophenyl. Các phương pháp như phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và phổ khối lượng (MS) sẽ được sử dụng để xác định cấu trúc và tính chất của các hợp chất này. Điều này không chỉ giúp khẳng định tính chất hóa học mà còn cung cấp thông tin quý giá cho các nghiên cứu tiếp theo.

II. Tổng hợp và phân tích cấu trúc

Quá trình tổng hợp 2-acetamido-3,4-chlorophenyl và các dẫn xuất của nó được thực hiện thông qua các phản ứng hóa học cụ thể. Các phương pháp tổng hợp như phản ứng giữa hydrazine và các aldehyde thơm đã được áp dụng. Phân tích cấu trúc của các sản phẩm này được thực hiện bằng các kỹ thuật hiện đại nhằm xác định chính xác cấu trúc phân tử. Kết quả cho thấy rằng các sản phẩm chuyển hóa có cấu trúc ổn định và có thể được sử dụng trong các ứng dụng y học.

2.1. Phương pháp tổng hợp

Phương pháp tổng hợp 2-acetamido-3,4-chlorophenyl thường bao gồm các bước như phản ứng giữa hydrazine và các hợp chất carbonyl. Các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, thời gian và loại dung môi cũng được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất cao nhất. Việc sử dụng các chất xúc tác phù hợp cũng góp phần nâng cao hiệu quả của quá trình tổng hợp.

2.2. Phân tích cấu trúc

Sau khi tổng hợp, các sản phẩm được phân tích bằng các phương pháp như phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR). Các kết quả phân tích cho thấy sự hiện diện của các nhóm chức và cấu trúc phân tử của các sản phẩm chuyển hóa. Điều này không chỉ khẳng định tính chất hóa học mà còn mở ra hướng nghiên cứu mới cho các hợp chất có hoạt tính sinh học.

III. Hoạt tính sinh học

Nghiên cứu về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất từ 2-acetamido-3,4-chlorophenyl cho thấy nhiều hợp chất có khả năng kháng khuẩn và kháng nấm. Các thử nghiệm in vitro đã chỉ ra rằng một số dẫn xuất có hoạt tính sinh học mạnh, có thể được phát triển thành thuốc điều trị. Việc xác định hoạt tính sinh học của các sản phẩm này là rất quan trọng trong việc phát triển các liệu pháp điều trị mới.

3.1. Khả năng kháng khuẩn

Nhiều dẫn xuất từ 2-acetamido-3,4-chlorophenyl đã được thử nghiệm và cho thấy khả năng kháng lại các chủng vi khuẩn khác nhau. Các nghiên cứu cho thấy rằng một số hợp chất có thể ức chế sự phát triển của vi khuẩn, mở ra cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc kháng sinh mới. Điều này đặc biệt quan trọng trong bối cảnh kháng thuốc ngày càng gia tăng.

3.2. Khả năng kháng nấm

Ngoài khả năng kháng khuẩn, một số dẫn xuất cũng cho thấy hoạt tính kháng nấm đáng kể. Các thử nghiệm cho thấy rằng các hợp chất này có thể ức chế sự phát triển của nấm, từ đó có thể được ứng dụng trong điều trị các bệnh nhiễm nấm. Việc nghiên cứu sâu hơn về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất này sẽ giúp phát triển các liệu pháp điều trị hiệu quả hơn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1. OXAZOLONE VÀ CÁC DẪN XUẤT 1. Đặc điểm cấu tạo Oxazolone là một hợp chất dị vòng 5 cạnh chứa dị tố nitrogen và oxygen. Oxazolone còn có tên gọi khác là azlactone, được nghiên cứu và tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1893 bởi Friedrich Gustav Carl Emil Erlenmeyer [7].

Dẫn xuất 2-alkyl-4- arylideneoxazol-5-one có dạng: Nguyên tử carbon ở vị trí C2 và C4 sẽ quyết định đến hoạt tính sinh học [46]. Tổng hợp oxazolone và các dẫn xuất Có rất nhiều phương pháp để tổng hợp oxazolone. Trong công trình [21], khi cho sebasoyl phản ứng với glycine, tác giả đã thu được các hợp chất oxazolone mới. Theo tài liệu [31], bằng phản ứng Erlenmeyer tác giả đã tổng hợp được benzylidene-2-oxazol-5(4H)-one.

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 9 Luan van GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Các tác giả [39] đã tổng hợp được 2-o-tolyl-4-(3-N,N- dimethylaminophenylmethylene)-oxazol-5-one (TDPO), là một dẫn xuất mới của oxazole-5-one. Việc tối ưu hóa năng lượng cũng cho thấy cấu hình Z tại liên kết đôi giữa hợp phần aryliden với vòng oxazolone có năng lượng thấp hơn cấu hình E. Sau khi nghiên cứu cấu trúc phân tử bằng phương pháp chiếu xạ tinh thể tia X, các tác giả đã khẳng định rằng TDPO tồn tại ở cấu hình Z.

Sử dụng phương pháp Erlenmeyer, tác giả [37] đã tổng hợp (Z)-2-aryl-4- arylidene-5(4H)-oxazolone (4-6). SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 10 Luan van GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Mặc dù trong các chất (4-6) vẫn tồn tại 2 dạng cấu hình là Z và E nhưng phản ứng Erlenmeyer lại có tính chọn lọc về mặt lập thể, ưu tiên những đồng phân Z có độ bền cao về nhiệt độ cũng như là dễ tách ra trong quá trình kết tinh lại. Theo tài liệu [32] nhóm tác giả đã tổng hợp azlactone theo phương pháp Erlenmeyer: Trong nghiên cứu này, các tác giả đã xác định cấu hình E/Z của các chất (11) và (12) dựa trên phép đo nhiễu xạ đơn tinh thể tia X và thấy rằng các hợp chất này tồn tại chủ yếu ở dạng Z.

Các tác giả cũng sử dụng phương pháp DFT (density functional theory – lý thuyết hàm mật độ) để xác định độ bền của các hợp chất (11) và (12). Kết quả cho thấy ở cấu hình Z có ít tương tác không gian hơn so với cấu hình E, vì thế năng lượng thấp hơn nên bền hơn. Tổng hợp hydrazide 1. Đặc điểm cấu tạo Hydrazide thuộc vào nhóm dẫn xuất của acid carboxylic, trong đó nhóm –OH được thay bởi nhóm –NHNH2.

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 11 Luan van GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Công thức chung của hydrazide là RCONHNH2. Do có khối lượng phân tử không nhỏ đồng thời giữa các phân tử lại tạo liên kết hydrogen nên hydrazide thường tồn tại ở dạng chất rắn. Tổng hợp hydrazide Người ta thường tổng hợp hydrazide bằng phản ứng giữa methyl hay ethyl ester của acid carboxylic với hydrazine hydrate.

Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng tách (AcB2): chậm chậm Do hydrazide là một tác nhân nucleophile mạnh đồng thời sản phẩm hydrazide thường có độ tan vừa phải trong dung môi nên hiệu suất phản ứng thường khá cao. Ngoài ra, hydrazide còn được tổng hợp bằng phản ứng giữa oxazolone với hydrazine hydrate. Với phương pháp này thì tác giả [20] cũng đã tổng hợp được hydrazide như mong muốn khi tiến hành khuấy oxazol-5-one với hydrazine hydrate trong dung môi ethanol. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 12 Luan van GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Theo một tài liệu khác [51], khi cho 4-(2-(methylthio)ethyl)-2-(3- nitrophenyl)oxazol-5(4H)-one tác dụng với hydrazine hydrate 98% trong dung môi dioxan tác giả cũng thu được hydrazide của N-(3-nitrobenzoyl)-D,L-methionine. O O H2 H2 S C H C S C H C H3C C C NHNH2 H 3C C C NH2NH2 H2 H2 O HN O N C C NO2 NO2 Hydrazide của acid 2-benzoylamino-3-substituted-acrylic cũng được tổng hợp khi cho oxazolone phản ứng với hydrazine hydrate [23]. Trong công trình [1], sử dụng phương pháp như trên tác giả đã tổng hợp được 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide. Cl CH Cl CH NHNH2 O NH2NH2 C C N H3C C NH O O O H 3C Tuy nhiên, cấu trúc không gian của sản phẩm vẫn chưa được tác giả đề cập đến.

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 13 Luan van GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp 1. Một số phản ứng chuyển hóa hydrazide Hydrazide là một hợp chất trung gian quan trọng trong tổng hợp các hợp chất dị vòng, là những chất có ý nghĩa lớn trong y học. Bên cạnh đó, nhiều dẫn xuất hydrazone cũng được chú ý đến trong việc phát triển các chất kháng khuẩn mới dựa vào hoạt tính kháng khuẩn của chúng [9, 10, 12, 45].

Tác giả [3] đã chuyển hóa hydrazide thành dẫn xuất của dị vòng pyrimidine từ acethylacetone (hay pentan-2,4-dion) và thioure: O O Ar(H) N C SCH2 NHNH2 N SCH2 H H N N (Hr)ArC(O)CH3 N N H 3C CH3 H 3C CH3 (13) (14a-f ) Ar = 3-H2NC6H4 (14 a), 4-BrC6H4 (14b), 3-NO2C6H4 (14c) 4-NO2C6H4 (14 d), C6H4X (14 e) Hr = C5H4N (4-pyridyl-14f ) Trong công trình [1], tác giả đã tổng hợp được một dãy hydrazide N-thế bằng cách ngưng tụ hydrazide với các aldehyde thơm khác nhau. Cl XC6H4CHO Cl CH O C6H4X C C NHNH2 HC NHN C C C H H3C C NH H3C CHN O O O X = 4-N(CH3)2, 4-OCH3, H, 4-F, 4-NO2, 3-NO2, 2-OH Các tác giả [29] đã tổng hợp được 1,3-disubstituted pyrolidinone từ hydrazone và hợp phần naphthoquinone. Hợp chất này có khả năng kháng lại các chủng vi khuẩn E. luteum và kháng nấm C.

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 14 Luan van GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Trong công trình [43], các tác giả đã chuyển hóa hydrazide thành dẫn xuất của dị vòng 1,3,4-oxadiazole và pyrazole. Các dẫn xuất thu được đều có hoạt tính kháng lao. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 15 Luan van GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Cho hydrazide tác dụng với acetophenone với sự hỗ trợ của vi sóng [25], sau đó cho hợp chất [2-oxo-3-(4-chlorophenyl)-2H-[1,8]-naphthyridin-1-yl]- methylcarbonyl-hydrazone phản ứng với anhydride acetic có sử dụng silicagel làm chất mang cũng trong điều kiện vi sóng đã tạo thành các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4- oxadiazoline. Cl Cl O C Ar CH3 N N O MW N N O CH3 H2C NHNH2 H C H2C N C C N Ar O O SiO2 Ac2O Cl N N O H2C N O N C O CH3 H3C Ar Tác giả [35] đã tổng hợp được dẫn xuất hydrazide-hydrazone cùng với một số các hydrazide N-thế khác. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 16 Luan van GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp O NC N N KOH N (17) + Ph N C S H C DMF PhHN SK H3C (20) Kết quả nghiên cứu ở công trình trên cho thấy các chất 17-20 có khả năng kháng lại 3 loại tế bào: ung thư vú (MCF-7), ung thư phổi (NCI-H460) và ung thư (SF-268).

Trong đó, hợp chất (17) có hoạt tính chống 3 dòng tế bào ung thư mạnh nhất. Khi cho hydrazide tác dụng với các dẫn xuất acetophenone và aldehyde thơm trong điều kiện lò vi sóng, tác giả [49] cũng thu được các hydrazone có khả năng kháng khuẩn. Sử dụng lò vi sóng trong tổng hợp góp phần làm giảm đi thời gian phản ứng. Theo tài liệu [8], một số dẫn xuất của oxadiazole và thiadiazole cũng được tổng hợp từ hydrazide.

Quá trình tổng hợp như sau: SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 17 Luan van GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Cũng sử dụng hydrazide trong việc chuyển hóa, tác giả [19] đã tổng hợp được các dẫn xuất của acrylohydrazide thioglycoside có khả năng kháng dòng tế bào ung thư vú MCF-7. Sơ đồ tổng hợp như sau : SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 18 Luan van GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp 1.

Hoạt tính sinh học của một số hydrazide N-thế (hydrazone) Nhiều hydrazide N-thế (hydrazone) đã được tổng hợp và chứng minh có hoạt tính sinh học phong phú như chống co giật, kháng khuẩn, giảm đau, kháng viêm, chống đông máu, chống lao, chống ung thư… Theo tài liệu [13], các dẫn xuất hydrazone của (2-oxobenzoxazoline-3-yl) acetohydrazide (30) đã được tổng hợp và có hoạt tính chống động kinh. Dẫn xuất 4- fluoro có hoạt tính cao hơn những dẫn xuất khác. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 19 Luan van GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Kết quả nghiên cứu về hoạt tính sinh học cho thấy, acetylhydrazone (31) có hoạt tính chống co giật tốt trong khi oxamoylhydrazone (32) lại có hoạt tính kém hơn [15].

Hợp chất 4-aminobutyric acid (GABA) là nhân tố kìm hãm sự kích thích thần kinh trong não của động vật có vú. Trong công trình [36], GABA hydrazone (33) được tổng hợp và đã được chứng minh có hoạt tính chống co giật trên các động vật thử nghiệm bị chứng động kinh. Trong đó, 3-phenyl-5-sulfonamidoindole-2-carboxylic acid 3,4-methylenedioxy / 4- methyl / 4-nitrobenzylidene-hydrazide có hoạt tính chống trầm cảm với nồng độ là 100mg/kg. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 20 Luan van GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Một loạt các hợp chất có hoạt tính giảm đau là dẫn xuất của N- acylarylhydrazone được tổng hợp từ safrole tự nhiên. Gökhan-Kelekçi đã tổng hợp các hydrazone có chứa 5-methyl-2-benzoxazoline [41]. Tác dụng giảm đau của 2-[2-(5-methyl-2-benzoxazoline-3-yl)acetyl]-4-chloro- / 4-methyl benzylidene hydrazine (36a) và (36b) mạnh hơn cả morphine và aspirin. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 21 Luan van GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Theo tài liệu [26], ethyl 2-arylhydrazono-3-oxobutyrate (37) được tổng hợp để xác định hoạt tính kháng sinh của nó. Hợp chất (37a) cho thấy khả năng kháng S.aures đáng kể trong khi các hợp chất khác không có hoạt tính đối với dòng vi khuẩn này. Hợp chất (37b) được chứng minh là có hoạt tính chống Mycobacterium fortuitum cao hơn các hợp chất khác ở nồng độ 32 µg/ml. Turan-Zitouni và cộng sự đã tìm ra được các hợp chất benzylidene-5- bromoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carbohydrazide (39) và 4-methoxybenzylidene-5- SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 22 Luan van GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp bromoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carbohydrazide (40) có hoạt tính kháng khuẩn ở nồng độ 3,9 µg/ml chống lại E. Nifuroxazide (41) và các dẫn xuất được chứng minh là có hoạt tính kháng khuẩn chống lại S. aureus ATCC 25923 và ở nồng độ 0,16-63,00 μg/mL mới thể hiện hoạt tính [47]. Shchukina cùng cộng sự đã tổng hợp được INH (Isonicotinohydrazide) rồi chuyển hóa thành các dẫn xuất hydrazide-hydrazone (42) bằng phản ứng ngưng tụ INH với các loại aldehyde và ketone.

Theo như báo cáo thì các hợp chất này có hoạt tính kháng lao ở chuột đã nhiễm bệnh và cả những chủng khác như khuẩn M. Bên cạnh đó, những hợp chất này ít độc hơn INH [11, 40]. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 23 Luan van GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Küçükgüzel đã tổng hợp các dẫn xuất hydrazide-hydrazone.

Trong đó, 2′,4′- Difluoro-4-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid [(5-nitro-2-furyl)methylene]hydrazide (43) đã thể hiện hoạt tính chống lại khuẩn S. epidermis HE-5 và S. aureus HE-9 ở nồng độ tương ứng là 18.