LỜI MỞ ĐẦU Các phản ứng ghép đôi đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành các phân tử hữu cơ phức tạp. Đầu thế kỷ 20, những nghiên cứu đầu tiên về phản ứng ghép đôi đã được công bố và phần lớn tập trung vào xây dựng trực tiếp liên kết carbon-carbon và carbon-dị tố. Sau đó, các nhà khoa học đã mở rộng phạm vi nghiên cứu hướng đến quá trình ghép đôi và đóng vòng để tạo các hợp chất đa vòng, dị vòng. Trong đó, dị vòng nitrogen đã nhận được nhiều sự quan tâm của các nhà nghiên cứu.
Ngoài ra, đây cũng là những hợp chất quan trọng và phổ biến trong các sản phẩm tự nhiên, dược phẩm, hóa chất nông nghiệp và là các phân tử xây dựng cơ bản của sự sống bao gồm protein và DNA. Dẫn xuất quinazolinone là một trong những nhóm các hợp chất dị vòng nitrogen quan trọng, thu hút sự chú ý của cộng đồng các nhà khoa học bởi phạm vi ứng dụng rộng rãi trong công nghiệp hóa học và dược phẩm. Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện nhằm tìm ra phương pháp đơn giản và hiệu quả để xây dựng cấu trúc quinazolinone. Trong các nghiên cứu trước đây, quá trình ngưng tụ của 3 cấu tử gồm carboxylic acid, amine và 2-aminobenzoic acid đã được đề xuất và mở rộng.
Ngoài ra, sự kết hợp của quá trình oxi hóa và ngưng tụ giữa aldehyde và 2-aminobenzonitrile dưới sự hỗ trợ của acid hoặc base cũng được báo cáo. Tuy nhiên, các phương pháp này sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp, kèm theo các ligand để làm bền và chất oxy hóa phụ trợ; điều kiện phản ứng khắc nghiệt và quy trình phân lập sản phẩm phức tạp. Điều này gây cản trở cho việc ứng dụng các phương pháp trên vào ngành công nghiệp. Do đó, luận văn này nhằm giới thiệu một phương pháp mới để tổng hợp các dẫn xuất quinazolinone thông qua phản ứng ghép đôi giữa 2-aminobenzamide và benzyl alcohol dưới sự hỗ trợ của base trong điều kiện không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp.
Giới thiệu về quinazolinones Các hợp chất dị vòng chiếm khoảng 50% tất cả các hợp chất hữu cơ được nghiên cứu và phát triển trên toàn thế giới [1]. Chúng được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực như điện tử, sinh học, quang học, dược phẩm và khoa học vật liệu [2]. Những hợp chất này có thể chứa một số các nguyên tố gồm oxygen, phosphorus và selenium [3-5]. Trong đó, dị vòng nitrogen nhận được sự quan tâm của các nhà nghiên cứu trong những năm gần đây [6].
Cấu trúc của một số dẫn xuất quinazolinones có trong tự nhiên [7]. Hợp chất dị vòng nitrogen phân bố rộng rãi trong tự nhiên, sở hữu nhiều hoạt tính sinh học và dược lý [7]. Các phân tử này giàu điện tử, không chỉ có khả năng dễ dàng cho hoặc nhận một proton, mà còn có thể hình thành những tương tác yếu như lực van der Waals, liên kết hydrogen và tương tác lưỡng cực-lưỡng cực. Hơn nữa, tương tác xếp chồng π của các hợp chất chứa nitrogen cho phép chúng liên kết với nhiều enzyme và thụ thể mục tiêu có ái lực cao [8].
Do đó, chúng đóng vai trò quan trọng trong lĩnh vực hóa dược. Theo Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), 2 hơn 75% các dược chất trên thị trường có cấu trúc chính là các dị vòng chứa nitrogen [9]. Ngoài ra, chúng cũng là thành phần của nhiều phân tử quan trọng về mặt sinh học bao gồm vitamin, nucleic acid, thuốc nhuộm và hóa chất nông nghiệp [8]. Quinazolinones là một trong những hợp chất dị vòng nitrogen thu hút sự chú ý của các nhà khoa học do có nhiều hoạt tính sinh học như kháng nấm, kháng viêm, hạ huyết áp, chống ung thư, lợi tiểu, chống co giật, dị ứng, trầm cảm và an thần [10-12].
Ngoài ra, quinazolinones là phân tử xây dựng cho khoảng 200 quinazolinone alkaloids tự nhiên, được phân lập từ các nguồn tự nhiên khác nhau bao gồm thực vật, động vật và vi sinh vật [13, 14] (Hình 1. Các quinazolinones tổng hợp cũng như tự nhiên có đặc tính trị liệu đã được đưa vào thử nghiệm lâm sàng và ứng dụng điều trị nhiều loại bệnh lý khác nhau. Cấu trúc hóa học của quinazolinones Quinazolinones là một dạng oxi hóa của quinazoline và cũng là một phần của quinazoline alkaloids nên cách đánh số thứ tự trong cấu trúc quinazolinones dựa theo quinazolines. Cấu trúc hóa học của quinazolinones bao gồm vòng benzene hợp nhất với vòng 2-pyrimidinone hoặc 4-pyrimidinone, hoặc 2,4-pyrimidinedione.
Dựa vào vị trí của nhóm keto hoặc oxo mà quinazolinones được phân thành 3 nhóm chính bao gồm 2(1H) quinazolinones, 4(3H)-quinazolinones và 2,4(1H,3H)-quinazolinedione (Hình 1. Cấu trúc hóa học của quinazolinones [15]. Trong 3 cấu trúc trên, 4(3H)-quinazolinones là cấu trúc phổ biến nhất trong các hợp chất tự nhiên và là sản phẩm trung gian của nhiều con đường sinh tổng hợp [16]. Điều 3 này có thể giải thích do cấu trúc của 4(3H)-quinazolinones xuất phát từ anthranilates (anthranilic acid, isatoic anhydride, anthranilamide và anthranilonitrile), trong khi 2(1H)-quinazolinones là sản phẩm của anthranilonitrile hoặc benzamides với nitriles [17].
Hoạt tính sinh học của quinazolinones Hoạt tính chống co giật Động kinh là một loại bệnh phổ biến, xảy ra do sự rối loạn của thần kinh trung ương [18-20]. Theo nghiên cứu dịch tễ học, hiện nay có hơn 60 triệu người trên toàn thế giới đang mắc phải căn bệnh này [16]. Một số nghiên cứu chỉ ra rằng, sự hiện diện của vòng thơm hoặc nhóm aliphatic tại vị trí số 2 và một vòng thơm ở vị trí số 3 trên quinazolinones là cần thiết cho hoạt tính chống co giật. Do đó, những nghiên cứu đầu tiên về methaqualone (2-methyl-3-o-tolyl-4(3H)- quinazolinone) (A) cho hoạt tính này đã được báo cáo (Hình 1.
Nhờ vào khả năng liên kết với vị trí không cạnh tranh của thụ thể α-aminohydroxy methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) của quinazolinones mà các dẫn xuất này đã được chứng minh có hoạt tính chống co giật. Ngoài ra, các hợp chất B1 và B2 (Hình 1.3) cũng được nghiên cứu và so sánh với diazepam-một loại thuốc phổ biến điều trị bệnh động kinh có sẵn trên thị trường. Kết quả cho thấy, những hợp chất này có tiềm năng cho việc ứng dụng vào điều trị bệnh [21]. Cấu trúc của một số hợp chất có hoạt tính chống co giật [21].
4 Hoạt tính kháng khuẩn Năm 2004, Al-Omar và cộng sự đã báo cáo một loạt các dẫn xuất 3-N-substituted 2- thioquinazolin-4(3H)-one (A) có hoạt tính kháng khuẩn, chống lại các tác nhân gây bệnh của E. Ngoài ra, những nghiên cứu dược lý cho thấy 3-benzyl-2-((3-nitropyridin-2-yl)thio)quinazolin-4(3H)- one và các dẫn xuất 3-benzyl-2-((2-oxo-2-phenylethyl)thio)quinazolin-4(3H)-one có tiềm năng phát triển thành thuốc với hoạt tính kháng khuẩn trong tương lai [22]. Một số dẫn xuất 3-N-substituted 2- thioquinazolin-4(3H)-one (A) và (E)- 3-(3- carboxyphenyl)-2-(4-cyanostyryl)quinazolin-4(3H)-one (B) có hoạt tính kháng khuẩn [22, 23]. Năm 2015, Bouley và cộng sự đã tổng hợp thành công (E)-3-(3- carboxyphenyl)-2- (4-cyanostyryl)quinazolin-4(3H)-one (B) như một tác nhân ức chế quá trình sinh tổng hợp của khuẩn tụ cầu vàng Staphylococcus aureus kháng Methicillin (MRSA) nhờ khả năng tương tác hiệu quả với enzyme PBP (penicillin-binding protein) [23] (Hình 1.
Hoạt tính kháng ung thư Quinazolinones và các dẫn xuất của chúng đã thu hút được nhiều sự chú ý của các nhà khoa học về khả năng kháng ung thư.5) được phân lập lần đầu tiên từ cây thuốc thảo dược (peganum migellastrum) và đã được chứng minh có khả năng ức chế topoisomerase-I-mục tiêu chính của các thuốc kháng ung thư [8]. Cấu trúc của luotonin A (A), N-substituted 2-arylquinazolinones (B), 3- (2-chloro benzylidinamine)-2-(furan-2-yl)quinazoline-4(3H)-one (C) và 2‐[2,2‐ dimethyl‐3‐(2‐methyl‐4‐oxo‐1,2,3,4‐tetrahydro‐quinazolin‐2‐yl)‐propyl]‐3H- quinazolin‐4‐one (D) [8, 24]. Năm 2015, Mahdavi và cộng sự đã tổng hợp thành công N-substituted 2- arylquinazolinones (B, Hình 1.5) cho thấy hiệu quả khả năng kháng khối u biểu mô ống dẫn sữa và ung thư biểu mô tuyến vú ở người cao gấp hai lần so với thuốc etoposide có sẵn trên thị trường [24]. Ngoài ra, một số dẫn xuất quinazolinones khác như 3-(2-chlorobenzylidinamine)-2-(furan-2-yl)quinazoline-4(3H)-one và 2‐[2,2‐ dimethyl‐3‐(2‐methyl‐4‐oxo‐1,2,3,4‐tetrahydro‐quinazolin‐2‐yl)‐propyl]‐3H- quinazolin‐4‐one (C và D, Hình 1.5) cho hoạt tính chống ung thư buồng trứng và ung thư phổi cao [8].
Các phương pháp tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones Hình 1. Các phương pháp trước đây để tổng hợp các dẫn xuất quinazolin-4(3H)- ones [25]. Với những ứng dụng đa dạng trong nhiều lĩnh vực mà các dẫn xuất của quinazolinones mang lại, nhiều phương pháp được phát triển để tổng hợp các dẫn xuất trên. Sau đó, hàng loạt các quy trình tổng hợp quinazolin-4-ones khác nhau đã được đề xuất và chủ yếu dựa trên 5 con đường sau đây (Hình 1.
(i) Phản ứng ngưng tụ giữa 2-aminobenzamides và aldehydes hoặc acyl chloride. (ii) Phản ứng oxi hóa/đóng vòng giữa 2-aminobenzamides và benzylamines, benzyl alcohols hoặc benzyl halide. (iii) Phản ứng ghép đôi/đóng vòng giữa các dẫn xuất o-halogen benzoic acid với amidines hoặc benzylamines. (iv) Phản ứng đóng vòng/phân cắt liên kết C-C của 2-aminobenzamide và các hợp chất carbonyl.
Tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ dẫn xuất 2-aminobenzoic acids 1. Phương pháp sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp Quinazolin-4(3H)-ones có thể được tổng hợp từ nhiều con đường và tác chất tổng hợp khác nhau, như anthranilic acids (2-aminobenzoic acids), anthranilonitriles (2- aminobenzonitriles), anthranilamides (2-aminobenzamides), benzoxazines, N-aryl- nitrilium salts, 2-carbomethoxyphenyl isocyanates và isatoic. Trong đó, phương pháp tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ 2-aminobenzoic acids và các dẫn xuất của chúng được xem là cổ điển nhất [15]. Các quy trình tổng hợp từ đơn giản đến phức tạp được xây dựng dựa vào tác chất trên trong điều kiện sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp hoặc không kim loại.
Các xúc tác kim loại được sử dụng phổ biến trong tổng hợp hữu cơ nhờ hiệu quả xúc tác cao và giảm năng lượng hoạt hóa phản ứng. Chúng có khả năng tồn tại ở nhiều trạng thái oxi hóa khác nhau cũng như trao đổi giữa các trạng thái oxy hóa và tạo phức với các phối tử hữu cơ [26]. Năm 2003, Khurana và cộng sự đã tổng hợp thành công quinazolin-4(3H)-ones thông qua phản ứng khử sulfur của 2-thioxo-4(3H)-quinazolinone dưới sự hỗ trợ của nickel boride ở nhiệt độ phòng (Hình 1. Trong đó, xúc tác nickel boride được chuẩn bị in situ từ nickel chloride và sodium borohydride trong methanol khan.
Phản ứng được thực hiện thông qua hai giai đoạn. Đầu tiên, quá trình tổng hợp 2-thioxo-4(3H)- quinazolinone từ phản ứng giữa 2-aminobenzoic acids và isothiocyanates [27, 28]. Sau đó, sản phẩm này tham gia vào quá trình desulfur hóa dưới sự hỗ trợ của nickel boride để tạo thành sản phẩm quinazolin-4(3H)-ones với hiệu suất trên 80% trong 30 phút. Ngoài ra, cơ chế phản ứng được đề xuất thông qua sự hình thành liên kết CH- SH từ quá trình khử liên kết C=S, sau đó, liên kết này bị hydro hóa để tạo sản phẩm mong muốn [27].
Phản ứng tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ 2-aminobenzoic acid dưới sự hỗ trợ của nickel boride trung gian [27]. Nghiên cứu đã tổng hợp thành công quinazolin-4(3H)-ones với hiệu suất cao trong điều kiện đơn giản, dễ thực hiện.