Luận văn thạc sĩ: Tổng hợp dẫn xuất 2-phenylquinazolin-4(3H)-one trong điều kiện không sử dụng xúc tác kim loại

• Tác giả: Nguyễn Thị Bích Vy
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Đăng Khoa
• Trường học: Đại học Bách Khoa - ĐHQG-HCM
• Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa học
• Đề tài: Tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylquinazolin-4(3H)-one không cần xúc tác kim loại
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: TP. Hồ Chí Minh

• LỜI CẢM ƠN
• TÓM TẮT LUẬN VĂN
• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
• DANH MỤC HÌNH
• DANH MỤC BẢNG
• LỜI MỞ ĐẦU
• 0.1. Giới thiệu về quinazolinones
• 0.2. Cấu trúc hóa học của quinazolinones
• 0.3. Hoạt tính sinh học của quinazolinones
• 0.4. Các phương pháp tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones
• 0.5. Tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ dẫn xuất 2-aminobenzoic acids
• 0.6. Tổng hợp các dẫn xuất quinazolin-4(3H)-ones từ 2-aminobenzonitriles
• 0.7. Tổng hợp các dẫn xuất quinazolin-4(3H)-ones từ 2-aminobenzamide
• 0.8. Cơ sở lựa chọn đề tài
• 0.9. Nội dung nghiên cứu
• 0.10. Phương pháp nghiên cứu
• 0.11. Hóa chất và thiết bị phân tích
• 0.12. Thiết bị phân tích
• 0.13. Quy trình thực hiện phản ứng
• 0.14. Tổng hợp 2-phenylquinazolin-4(3H)-one
• 0.15. Tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylquinazolin-4(3H)-ones
• 0.16. Thiết lập đường chuẩn để tính hiệu suất sản phẩm
• 0.17. Tổng hợp 2 mmol scale
• 1. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 1.1. Khảo sát các điều kiện ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng
• 1.1.1. Ảnh hưởng của các loại base
• 1.1.2. Ảnh hưởng của hàm lượng base
• 1.1.3. Ảnh hưởng của nhiệt độ
• 1.1.4. Ảnh hưởng của thể tích benzyl alcohol
• 1.1.5. Ảnh hưởng của môi trường phản ứng
• 1.1.6. Ảnh hưởng của dung môi
• 1.1.7. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng
• 1.1.8. Ảnh hưởng của các nhóm thế
• 1.1.9. Tổng hợp 2 mmol scale
• 1.2. Khảo sát và đề xuất cơ chế phản ứng
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• Phụ lục – Phổ NMR các dẫn xuất của 2-phenylquinazolin-4(3H)-one
• LÝ LỊCH TRÍCH NGANG

I. Tổng quan về nghiên cứu dẫn xuất 2 phenylquinazolin 4 3H one

Nghiên cứu về dẫn xuất 2-phenylquinazolin-4(3H)-one đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học do tính ứng dụng cao trong lĩnh vực dược phẩm và hóa học. Các hợp chất này không chỉ có hoạt tính sinh học mạnh mẽ mà còn có khả năng tương tác với nhiều enzyme và thụ thể trong cơ thể. Việc tổng hợp các dẫn xuất này trong điều kiện không cần xúc tác kim loại là một bước tiến quan trọng, giúp giảm thiểu chi phí và tác động môi trường.

1.1. Đặc điểm cấu trúc của 2 phenylquinazolin 4 3H one

Cấu trúc của 2-phenylquinazolin-4(3H)-one bao gồm một vòng quinazolinone và một nhóm phenyl, tạo nên tính chất hóa học đặc biệt. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng cấu trúc này có thể dễ dàng biến đổi để tạo ra nhiều dẫn xuất khác nhau với hoạt tính sinh học đa dạng.

1.2. Tính chất hóa học của dẫn xuất 2 phenylquinazolin 4 3H one

Các dẫn xuất của 2-phenylquinazolin-4(3H)-one thể hiện nhiều tính chất hóa học độc đáo, bao gồm khả năng hòa tan trong các dung môi hữu cơ và tính ổn định cao. Những tính chất này làm cho chúng trở thành ứng cử viên lý tưởng cho các nghiên cứu tiếp theo trong lĩnh vực hóa học hữu cơ.

II. Thách thức trong tổng hợp dẫn xuất 2 phenylquinazolin 4 3H one

Mặc dù có nhiều phương pháp tổng hợp dẫn xuất 2-phenylquinazolin-4(3H)-one, nhưng việc sử dụng xúc tác kim loại thường gây ra nhiều vấn đề như chi phí cao và tác động tiêu cực đến môi trường. Do đó, việc phát triển các phương pháp tổng hợp không cần xúc tác kim loại là một thách thức lớn.

2.1. Vấn đề về hiệu suất phản ứng

Một trong những thách thức lớn nhất trong tổng hợp dẫn xuất 2-phenylquinazolin-4(3H)-one là đạt được hiệu suất phản ứng cao mà không cần sử dụng xúc tác kim loại. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng có thể cải thiện đáng kể hiệu suất.

2.2. Khó khăn trong việc kiểm soát điều kiện phản ứng

Việc kiểm soát các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, thời gian và loại base sử dụng là rất quan trọng. Những yếu tố này có thể ảnh hưởng lớn đến sự hình thành sản phẩm và cần được nghiên cứu kỹ lưỡng để đạt được kết quả tốt nhất.

III. Phương pháp tổng hợp dẫn xuất 2 phenylquinazolin 4 3H one không cần xúc tác kim loại

Phương pháp tổng hợp dẫn xuất 2-phenylquinazolin-4(3H)-one không cần xúc tác kim loại đã được phát triển thông qua phản ứng ghép đôi oxi hóa giữa 2-aminobenzamide và benzyl alcohol. Phương pháp này không chỉ đơn giản mà còn hiệu quả, giúp giảm thiểu tác động đến môi trường.

3.1. Quy trình tổng hợp chi tiết

Quy trình tổng hợp bao gồm việc sử dụng base như sodium tert-butoxide trong môi trường oxygen. Phản ứng diễn ra ở nhiệt độ 120°C trong 24 giờ, cho hiệu suất sản phẩm lên đến 84%.

3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng

Nghiên cứu đã khảo sát các yếu tố như loại base, nhiệt độ và thời gian phản ứng để tối ưu hóa hiệu suất. Kết quả cho thấy rằng việc lựa chọn đúng loại base và điều chỉnh nhiệt độ có thể cải thiện đáng kể hiệu suất tổng hợp.

IV. Ứng dụng thực tiễn của dẫn xuất 2 phenylquinazolin 4 3H one

Các dẫn xuất của 2-phenylquinazolin-4(3H)-one có nhiều ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm, đặc biệt là trong việc phát triển các loại thuốc mới. Chúng đã được chứng minh có hoạt tính sinh học mạnh mẽ, bao gồm khả năng kháng vi khuẩn và chống ung thư.

4.1. Hoạt tính sinh học của dẫn xuất 2 phenylquinazolin 4 3H one

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất này có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư và có tác dụng kháng vi khuẩn. Điều này mở ra cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc mới có hiệu quả cao.

4.2. Tiềm năng trong nghiên cứu dược phẩm

Với những ưu điểm nổi bật, dẫn xuất 2-phenylquinazolin-4(3H)-one có tiềm năng lớn trong nghiên cứu và phát triển dược phẩm. Chúng có thể được sử dụng làm nền tảng cho việc phát triển các hợp chất mới với hoạt tính sinh học cao.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu về dẫn xuất 2-phenylquinazolin-4(3H)-one không cần xúc tác kim loại đã mở ra nhiều hướng đi mới trong lĩnh vực tổng hợp hóa học. Phương pháp này không chỉ hiệu quả mà còn thân thiện với môi trường, hứa hẹn sẽ mang lại nhiều ứng dụng thực tiễn trong tương lai.

5.1. Tóm tắt kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng việc tổng hợp dẫn xuất 2-phenylquinazolin-4(3H)-one có thể thực hiện thành công mà không cần sử dụng xúc tác kim loại, với hiệu suất cao và quy trình đơn giản.

5.2. Hướng nghiên cứu tiếp theo

Các nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc khám phá thêm nhiều dẫn xuất mới và đánh giá hoạt tính sinh học của chúng. Điều này sẽ giúp mở rộng ứng dụng của dẫn xuất 2-phenylquinazolin-4(3H)-one trong lĩnh vực dược phẩm.

Tổng quan nghiên cứu

Quinazolinones là nhóm hợp chất dị vòng nitrogen có vai trò quan trọng trong nhiều lĩnh vực như dược phẩm, hóa học và vật liệu. Theo ước tính, hơn 75% dược chất trên thị trường chứa cấu trúc dị vòng nitrogen, trong đó quinazolinones nổi bật với nhiều hoạt tính sinh học như kháng nấm, kháng viêm, chống ung thư và chống co giật. Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp quinazolinones truyền thống thường sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp, dung môi độc hại và điều kiện phản ứng khắc nghiệt, gây khó khăn trong ứng dụng công nghiệp.

Luận văn thạc sĩ này tập trung phát triển phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylquinazolin-4(3H)-one từ 2-aminobenzamide và benzyl alcohol trong điều kiện không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp và dung môi, nhằm hướng tới quy trình xanh, thân thiện môi trường. Mục tiêu nghiên cứu là khảo sát các điều kiện phản ứng để tối ưu hiệu suất, đồng thời đề xuất cơ chế phản ứng phù hợp. Nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Bách Khoa – Đại học Quốc gia TP. HCM trong năm 2023.

Phương pháp này có ý nghĩa lớn trong việc giảm thiểu chi phí, loại bỏ các tác nhân độc hại và đơn giản hóa quy trình tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học chứa khung quinazolin-4(3H)-one. Hiệu suất tổng hợp đạt đến 84% với sản phẩm chính và từ 29% đến 69% với các dẫn xuất khác, mở ra tiềm năng ứng dụng trong công nghiệp dược phẩm và hóa học xanh.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

• Phản ứng ghép đôi oxi hóa (oxidative coupling): Quá trình chuyển hóa benzyl alcohol thành benzaldehyde dưới tác động của base và oxy, tiếp theo là phản ứng ngưng tụ và dehydro hóa để tạo thành quinazolinone.
• Cơ chế dehydro hóa alcohol thành aldehyde: Vai trò của base trong việc kích hoạt oxy hóa benzyl alcohol mà không cần xúc tác kim loại chuyển tiếp.
• Khái niệm phản ứng xanh (green chemistry): Loại bỏ dung môi độc hại, xúc tác kim loại và sử dụng chất oxi hóa thân thiện môi trường như oxygen.
• Phân tích cấu trúc sản phẩm: Sử dụng các kỹ thuật sắc ký khí kết hợp khối phổ (GC-MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR) để xác định cấu trúc các dẫn xuất quinazolinone.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thu thập từ các phản ứng tổng hợp thực nghiệm tại phòng thí nghiệm trọng điểm Nghiên cứu Cấu trúc Vật liệu, Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG-HCM. Cỡ mẫu phản ứng được thực hiện ở quy mô 2 mmol, với các biến số như loại base, nhiệt độ, thời gian, thể tích benzyl alcohol và môi trường phản ứng được khảo sát chi tiết.

Phương pháp phân tích bao gồm:

• Đo hiệu suất sản phẩm bằng sắc ký khí (GC) và phân tích khối phổ (MS).
• Xác định cấu trúc sản phẩm bằng phổ NMR (1H và 13C).
• Thí nghiệm kiểm soát để khảo sát vai trò của base và oxygen trong phản ứng.
• Thời gian nghiên cứu kéo dài từ tháng 2 đến tháng 12 năm 2023, với các giai đoạn khảo sát điều kiện phản ứng, tổng hợp dẫn xuất và đề xuất cơ chế.

Phương pháp chọn mẫu dựa trên việc thay đổi nhóm thế trên 2-aminobenzamide và benzyl alcohol nhằm đánh giá ảnh hưởng đến hiệu suất và khả năng ứng dụng của quy trình.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tổng hợp 2-phenylquinazolin-4(3H)-one đạt hiệu suất cao 84% khi sử dụng sodium tert-butoxide (t-BuONa) làm base trong môi trường oxygen, ở 120°C trong 24 giờ, không sử dụng dung môi hay xúc tác kim loại chuyển tiếp.
2. Hiệu suất các dẫn xuất khác dao động từ 29% đến 69%, phụ thuộc vào nhóm thế trên 2-aminobenzamide và benzyl alcohol, cho thấy tính đa dạng và khả năng mở rộng của phương pháp.
3. Ảnh hưởng của các yếu tố phản ứng:
   • Loại base: t-BuONa cho hiệu suất tốt nhất so với các base khác.
   • Nhiệt độ: Tăng nhiệt độ đến 120°C cải thiện hiệu suất, nhưng vượt quá có thể làm giảm do phân hủy sản phẩm.
   • Thời gian phản ứng: 24 giờ là thời gian tối ưu để đạt hiệu suất cao.
   • Môi trường phản ứng: Sự hiện diện của oxygen là cần thiết, phản ứng trong khí trơ (argon) chỉ đạt 12% hiệu suất.
4. Cơ chế phản ứng đề xuất: Base xúc tác quá trình oxi hóa benzyl alcohol thành benzaldehyde, sau đó benzaldehyde ngưng tụ với 2-aminobenzamide tạo sản phẩm trung gian, cuối cùng dehydro hóa để tạo thành 2-phenylquinazolin-4(3H)-one. Các thí nghiệm kiểm soát đã chứng minh vai trò quan trọng của t-BuONa và oxygen trong từng bước phản ứng.

Thảo luận kết quả

Hiệu suất 84% đạt được cho sản phẩm chính là kết quả nổi bật so với các phương pháp truyền thống sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp, vốn thường đòi hỏi điều kiện phức tạp và dung môi độc hại. Việc loại bỏ hoàn toàn xúc tác kim loại không chỉ giảm chi phí mà còn hạn chế ô nhiễm kim loại trong sản phẩm, phù hợp với xu hướng hóa học xanh.

So sánh với các nghiên cứu trước đây sử dụng xúc tác VO(acac)2, Pd hoặc Ru, phương pháp này đơn giản hơn, không cần dung môi và có thể áp dụng cho nhiều dẫn xuất khác nhau với hiệu suất chấp nhận được. Việc sử dụng oxygen làm chất oxi hóa thân thiện môi trường cũng là điểm cộng lớn.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ cột thể hiện hiệu suất sản phẩm theo từng loại base, nhiệt độ và thời gian, giúp minh họa rõ ràng ảnh hưởng của các yếu tố đến hiệu quả phản ứng. Bảng tổng hợp hiệu suất các dẫn xuất với nhóm thế khác nhau cũng góp phần làm rõ phạm vi ứng dụng của phương pháp.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Áp dụng quy trình tổng hợp không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp trong sản xuất các hợp chất quinazolinone để giảm chi phí và ô nhiễm kim loại, hướng tới sản xuất xanh và bền vững. Thời gian thực hiện: 1-2 năm, chủ thể: các phòng thí nghiệm và doanh nghiệp dược phẩm.
2. Mở rộng nghiên cứu các dẫn xuất quinazolinone với đa dạng nhóm thế trên 2-aminobenzamide và benzyl alcohol nhằm tối ưu hóa hoạt tính sinh học và hiệu suất tổng hợp. Thời gian: 2-3 năm, chủ thể: các viện nghiên cứu hóa dược.
3. Phát triển quy trình tổng hợp quy mô lớn (scale-up) dựa trên điều kiện không dung môi và không xúc tác kim loại, đảm bảo tính ổn định và hiệu quả trong công nghiệp. Thời gian: 3-5 năm, chủ thể: doanh nghiệp sản xuất hóa chất.
4. Khảo sát sâu hơn cơ chế phản ứng bằng các kỹ thuật phân tích hiện đại để hiểu rõ hơn vai trò của base và oxygen, từ đó cải tiến quy trình tổng hợp. Thời gian: 1-2 năm, chủ thể: các nhóm nghiên cứu hóa học hữu cơ.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ và hóa dược: Nghiên cứu phương pháp tổng hợp các hợp chất dị vòng, đặc biệt là quinazolinones, để phát triển thuốc mới và vật liệu chức năng.
2. Doanh nghiệp dược phẩm và hóa chất: Áp dụng quy trình tổng hợp xanh, không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp, giảm chi phí và ô nhiễm trong sản xuất.
3. Giảng viên và sinh viên ngành Kỹ thuật Hóa học: Tham khảo quy trình tổng hợp, phương pháp phân tích và cơ chế phản ứng trong nghiên cứu và giảng dạy.
4. Cơ quan quản lý môi trường và phát triển bền vững: Đánh giá các phương pháp tổng hợp thân thiện môi trường, thúc đẩy ứng dụng hóa học xanh trong công nghiệp.

Câu hỏi thường gặp

1. Phương pháp tổng hợp này có ưu điểm gì so với phương pháp sử dụng xúc tác kim loại?
   Phương pháp không dùng xúc tác kim loại chuyển tiếp giúp giảm chi phí, tránh ô nhiễm kim loại trong sản phẩm, sử dụng oxygen làm chất oxi hóa thân thiện môi trường và không cần dung môi độc hại, phù hợp với xu hướng hóa học xanh.

2. Hiệu suất tổng hợp 2-phenylquinazolin-4(3H)-one đạt được là bao nhiêu?
   Hiệu suất đạt khoảng 84% trong điều kiện tối ưu với sodium tert-butoxide làm base, nhiệt độ 120°C, thời gian 24 giờ và môi trường oxygen.

3. Phản ứng có thể áp dụng cho các dẫn xuất khác không?
   Có, các dẫn xuất với nhóm thế khác nhau trên 2-aminobenzamide và benzyl alcohol được tổng hợp với hiệu suất từ 29% đến 69%, cho thấy tính đa dạng và khả năng mở rộng của phương pháp.

4. Vai trò của oxygen trong phản ứng là gì?
   Oxygen đóng vai trò chất oxi hóa, giúp chuyển hóa benzyl alcohol thành benzaldehyde, bước quan trọng để tiến hành ngưng tụ và tạo thành sản phẩm quinazolinone.

5. Phương pháp này có thể áp dụng quy mô công nghiệp không?
   Với ưu điểm không sử dụng dung môi và xúc tác kim loại, quy trình có tiềm năng mở rộng quy mô công nghiệp, tuy nhiên cần nghiên cứu thêm về tối ưu điều kiện và thiết bị để đảm bảo tính ổn định và hiệu quả.

Kết luận

• Phương pháp tổng hợp 2-phenylquinazolin-4(3H)-one không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp và dung môi đã được phát triển thành công với hiệu suất 84%.
• Các dẫn xuất quinazolinone đa dạng được tổng hợp với hiệu suất từ 29% đến 69%, chứng minh tính linh hoạt của quy trình.
• Base sodium tert-butoxide và oxygen đóng vai trò then chốt trong quá trình oxi hóa và ngưng tụ tạo sản phẩm.
• Phương pháp thân thiện môi trường, đơn giản và có tiềm năng ứng dụng trong công nghiệp dược phẩm và hóa học xanh.
• Các bước tiếp theo bao gồm mở rộng nghiên cứu dẫn xuất, tối ưu quy trình quy mô lớn và khảo sát cơ chế phản ứng sâu hơn để nâng cao hiệu quả và ứng dụng thực tiễn.

Luận văn này là tài liệu tham khảo quý giá cho các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp trong lĩnh vực tổng hợp hợp chất dị vòng, góp phần thúc đẩy phát triển hóa học xanh và bền vững.